CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 4
МЕТОДИЧЕСКАЯ СТАТЬЯ. ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА
Метод флуоресценции с индоцианином зеленым в хирургии новообразований печени
З.Э. Балиев, Г.Г. Ахаладзе
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Россия, 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Для цитирования: Балиев З.Э., Ахаладзе Г.Г. Метод флуоресценции с индоцианином зеленым в хирургии новообразований печени. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023; 2023(4): 1-8. EDN: БОЙКОМ
Адрес для корреспонденции: Заур Эмирович Балиев, dr.zaur.baliev@mail.ru
Статья поступила в редакцию 12.09.2023; одобрена после рецензирования 10.10.2023; принята к публикации 19.11.2023.
Резюме
Резекция печени является основным методом лечения злокачественных новообразований печени. Распознание опухоли и выделение критически важных анатомических структур является ключом к безопасной и эффективной операции. В качестве метода интраоперационного контроля, позволяющего наиболее точно определить анатомические границы диссекции с соблюдением онкологических принципов, может выступать метод флуоресценции с использованием индоцианина зеленого. Данная статья ставит целью обобщить имеющиеся на данный момент данные литературы для определения значимости и эффективности указанного метода в хирургии злокачественных новообразований печени.
Ключевые слова: флуоресценция, индоцианин зеленый, интраоперационное ультразвуковое исследование, демаркация
Application of indocyanine green fluorescence method in surgery of liver tumors
Baliev Z.E., Akhaladze G.G.
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Baliev Z.E., Akhaladze G.G. Application of indocyanine green fluorescence method in surgery of liver tumors. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(4):1-8. (In Russ.). EDN: SGHKGM
Address for correspondence: Zaur E. Baliev, dr.zaur.baliev@mail.ru
The article was submitted on September 12, 2023; approved after reviewing on October 10, 2023; accepted for publication on November 19, 2023.
Summary
Liver resection is the mainstay of treatment for malignant liver neoplasms. Recognition of the tumor and isolation of critical anatomical structures is the key to safe and effective surgery. The fluorescence method using indocyanine green may serve as an intraoperative control method to best define the anatomical margins of dissection while adhering to oncologic principles. This article aims
to summarize the currently available literature data to determine the significance and effectiveness of this method in the surgery of malignant liver neoplasms.
Key words: fluorescence, indocyanine green, intraoperative ultrasound, demarcation
Введение
Резекция печени играет ведущую роль в хирургическом лечении злокачественных новообразований первичного и вторичного характера. Одним из важных компонентов лечения в подобных ситуация является соблюдение принципа абластичности. Анатомическая резекция является методом выбора при хирургическом лечение пациентов с первичными опухолями печени [1]. Что же касается метастазов колоректального рака, явных данных за наличие преимуществ у анатомических резекций печени, по сравнению с атипичными резекциями, нет [2]. Однако анатомическая резекция печени может быть более эффективным методом лечения в некоторых случаях, например, при экспрессии определенных генов при метастазах колоректального рака в печени [3]. В то же время, наличие метастатического поражения печени говорит о системном характере онкологического процесса, что, в свою очередь, лимитирует максимально возможный объем резекции печени с учетом концепции «паренхимосберегающих операций» [4]. Имеющуюся тенденцию использования паренхимосберегающих операций необходимо сочетать с необходимостью соблюдения принципа абластичности для достижения оптимальных отдаленных результатов.
Ввиду имеющейся тенденции к более широкому распространению и внедрению в практику лапароскопических технологий, хирург сталкивается с рядом сложностей, таких как: отсутствие возможности четкого мануального контроля границ опухолевого образования, дезориентация в пространстве при лапароскопической резекции ввиду особенностей визуализации критически важных анатомических структур, необходимость соблюдения анатомических границ диссекции при одновременном соблюдении принципа абластичности.
Среди инструментов, позволяющих хирургу преодолеть данные трудности, наиболее эффективным является интраоперационное эндоскопическое ультразвуковое исследование [5]. Однако данный метод также является неидеальным ввиду сложности выполнения, зависимости точности интерпретации от опыта оператора и больших временных затрат.
На данный момент одним из наиболее стремительно развивающихся направлений в данной области, позволяющим решить проблемы интраоперационной навигации, является использование индоцианина зеленого (indocyanine green, ICG) как в качестве метода, позволяющего соблюсти межсегментарные границы при анатомических резекциях, так в и качестве метода контроля края резекции при атипичных резекциях для достижения оптимальных отдаленных результатов.
Методы практического применения индоцианина зеленого
Индоцианин зеленый (ИЦЗ) представляет собой флуоресцентный препарат, который при внутривенном введении связывается с белками и экскретируется гепатоцитами в неизменном виде в желчь. Однако при опухолевых и воспалительных процессах функциональная активность гепатоцитов значительно снижена, либо отсутствует вовсе, что приводит к накоплению препарата в измененных гепатоцитах.
Существует два основных метода использования данного препарата:
1. Метод позитивного окрашивания (positive staining): под ультразвуковым контролем производится пункция сегментарной вены с последующим введением в нее контрастного препарата, что, с помощью флюоресценции, позволяет визуализировать границы необходимого сегмента.
2. Метод негативного окрашивания (negative staining): введение препарата осуществляется внутривенно. Происходит окрашивание всей паренхимы печени. Из нормально функционирующих гепатоцитов экскреция препарата происходит в среднем через
2-3 часа от момента введения. В измененной печеночной ткани контрастный препарат задерживается до 2 недель.
Для различных видов опухолей печени характеры различные типы флуоресценции. Все варианты можно условно разделить на три группы:
1. Тотальная флуоресценция - гомогенное свечение всего опухолевого узла (высокодифференцированный гепатоцеллюлярный рак)
2. Парциальная флуоресценция - неоднородность опухолевого узла, сочетание наличия очагов свечения с очагами, в которых свечение отсутствует (умеренно-дифференцированный гепатоцеллюлярный рак)
3. Флуоресценция по типу «кольца» - наличие по краю опухолевого узла флуоресцентного ободка (низкодифференцированный гепатоцеллюлярный рак, метастазы колоректального рака)
Применение метода при анатомических резекциях печени
Анатомическая резекция печени представляет собой технически сложную операцию, требующую от хирурга большого опыта, умения правильно ориентироваться относительно критически важных анатомических структур и соблюдения границ диссекции печеночной паренхимы. Проблемой является то, что межсегментарные границы не всегда представлены ровными плоскостями, а могут иметь неправильную форму [6]. Кроме того, в некоторых случаях, когда в печени имеются значительные изменения вследствие цирроза или химиотерапии, линия демаркации может быть нечетко видна после перевязки питающей сосудисто-секреторной ножки. Правильная ориентация по отношению к межсегментарным границам является ключевым фактором, позволяющим избежать значительных осложнений в послеоперационном периоде.
Необходимость правильной ориентации при анатомической резекции печени обусловлена рядом причин. Межсегментарные границы, как правило, представляют собой «водораздел» между участками печени, кровоснабжающимися от соответствующих ветвей воротной вены и артерии. Диссекция вдоль межсегментарных границ позволяет значительно снизить объем интраоперационной кровопотери [7]. Диссекция вдоль анатомических границ также помогает избежать послеоперационного желчеистечения, так как крупные желчные протоки идут в составе портальных триад вместе с ветвями воротной вены и артерии. Кроме того, тщательное соблюдение межсегментарных границ во время диссекции позволяет значительно снизить объем печеночной ткани, который подвергнется ишемии после резекции, в связи с тем, что кровоток сохраняется по краю резекции, что, в свою очередь, играет важную роль в предотвращении послеоперационных осложнений [8]. Наконец, немаловажным является то, что диссекция вдоль анатомических границ сегментов позволяет более точно прогнозировать объем остаточной паренхимы в предоперационном периоде, что помогает избежать послеоперационной острой печеночной недостаточности [9].
Существенную помощь в решении данных вопросов оказывает метод флуоресценции с ИЦЗ, позволяющий четко определить границы диссекции при введении препарата. Данный метод хорошо зарекомендовал себя в ряде исследований, использовавших ИЦЗ как метод выделения границ диссекции паренхимы печени. В исследовании от 2015 года на 24 пациентах, которым была выполнена анатомическая резекция печени с использованием ИЦЗ флуоресценции, авторы показали, что метод является надежным в плане определения анатомических границ и позволяет провести четкие демаркационные линии, вдоль которых можно безопасно проводить диссекцию с соблюдением онкологических принципов [10].
Вопрос о выборе метода контрастирования является одним из наиболее актуальных при использовании ИЦЗ. Оба вида контрастирования представляются применимыми в определенных клинических ситуациях. В исследовании 2021 года на выборке из 52 пациентов, перенесших робот-ассистированную резекцию печени с контрастированием ИЦЗ, было проанализировано, в частности, использование обоих методов контрастирования. По данным исследования, контрастирование позитивным методом позволило достичь адекватной линии
3
демаркации только в 6 из 12 случаев [11]. Сами авторы объясняют эти результаты техническими сложностями, связанными с трудностями визуализации и доступа к сегментарным ветвям во время диссекции. Впоследствии остальные 40 операций были выполнены исключительно негативным методом, что позволило добиться адекватной демаркационной линии. Значительная разница в объеме резекции при использовании ИЦЗ по сравнению с классической линией демаркации четко определяется (рис. 1).
Рис. 1. Разница в объеме резекции при использовании ИЦЗ по сравнению с классической линией демаркации. 1. Линия демаркации при использовании метода флуоресценции с индоцианином зеленым. 2. Ишемическая линия демаркации.
Применимость метода при атипичных резекциях печени
Важной проблемой при атипичных резекциях печени остается проблема ишемии остаточной паренхимы печени. Ввиду наличия некоторых особенностей метастазов колоректального рака, связанных с генетическими аспектами (например, наличие KRAS мутации), было предположено, что иссечение метастазов в более широких границах является более приемлемым решением в плане отдаленных результатов [12]. Так как при атипичных резекциях границы диссекции расположены за пределами кровоснабжения Глиссоновой ножки, особенно при широком иссечении в пределах здоровых тканей, участок ткани печени, оставленный без кровоснабжения, подвергается ишемическому фиброзу. Было доказано, что отдаленные результаты у пациентов с выраженной ишемией остаточной паренхимы печени значительно хуже, чем у пациентов с сохраненным нормальным кровоснабжением печеночной паренхимы: частота рецидивов у них значительно выше, а 5-летняя выживаемость ниже [13].
Использование ИЦЗ имеет определенные преимущества в ситуации с метастатическим поражением печени на фоне первичного опухолевого процесса в другой области. Наиболее частым источником метастатического поражения печени является колоректальный рак. В мировой практике актуальной тактикой хирургического лечения метастатического поражения печени при колоректальном раке являются паренхимосберегающие операции [14]. Выбор метода интраоперационного контроля, который позволяет одновременно сохранить максимально возможный объем паренхимы печени и одновременно достичь отрицательного края резекции, остается, в данной ситуации, значимой проблемой. Takeshi A. и Masahiko M. [15] в своей статье от 2018 года провели сравнение метода лапароскопической резекции опухолей печени в сочетании с флуоресценцией и без нее. Было показано, что использование метода флуоресценции имеет ряд преимуществ (табл. 1), среди которых следует выделить тот факт, что во всех случаях с использованием метода флуоресценции удалось достичь отрицательного края резекции, в том время как в контрольной группе было 4 случая R1
резекций. Помимо этого, в группе ИЦЗ определялось меньшее количество интра- и послеоперационные осложнений.
Табл. 1. Сравнение результатов лапароскопических резекций печени с использованием ИЦЗ и без него [16]
Характеристики Резекция с ИЦЗ (п = 25) Резекция без ИЦЗ (п = 72)
Общий объем кровопотери 88(5-450) 95 (0-520)
Общее время операции 197(10-315) 205 (55-465)
Положительный край 0 4
резекции (Д1)
В исследовании от 2019 года [ 16] изучалась возможность использования ИЦЗ в робот-ассистированных операциях на печени. Несмотря на схожее интраоперационное время, результаты у пациентов, у которых использовался ИЦЗ, были на порядок лучше по нескольким основным критериям, среди которых: послеоперационное желчеистечение, положительный край резекции печени, послеоперационная ревизия брюшной полости (табл. 2). В данной статье, как и в предыдущей, большое значение придается возможности более точного и аккуратного удаления опухолевого субстрата за счет четкой визуализации его границ. Однако одним из минусов метода остается высокая вероятность ложноположительных результатов.
Табл. 2. Сравнение результатов робот-ассистированных резекций печени с использованием ИЦЗ и без него [17]
Характеристики Резекция с ИЦЗ (п=25) Резекция без ИЦЗ (п=25)
Послеоперационное 0 2
желчеистечение
Положительный край 0 4
резекции (Д1)
Послеоперационная ревизия 0 3
Особый интерес представляет тот факт, что в данном исследовании в 6 случаях были выявлены опухолевые узлы, которые не были диагностированы по данным компьютерной томографии (КТ) и интраоперационного ультразвукового исследования. Это, в свою очередь, определяет возможность использования метода флуоресценции как самостоятельного метода диагностики новообразований печени.
Использование ИЦЗ флуоресценции в качестве метода интраоперационной диагностики
В 2009 году ^ Ishizawa с соавторами провели одно из первых исследований, оценивающих эффективность ИЦЗ флуоресценции как самостоятельного метода диагностики: 37 пациентам с диагнозами «гепатоцеллюлярная карцинома» и «метастатическое поражение печени» было выполнена резекция печени с использованием флуоресценции с ИЦЗ. Была выявлена эффективность использования данного метода в качестве метода интраоперационной диагностики. Однако было также установлено, что использование флуоресценции значительно лимитируется особенностями опухолевого поражения печени. Все 16 выявленных при предоперационном обследовании метастазов печени были также идентифицированы интраоперационно при помощи ИЦЗ, при этом в случаях с установленным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы процент выявления опухолей методом флуоресценции был значительно ниже (51%, 21 из 41). Сами исследователи связывают это с тем, что в 20 случаях опухолей, которые не были обнаружены, размер опухолевого образования (2 мм и менее) и глубина расположения образования (более 5 мм в толще паренхимы печени) играли решающую роль при интраоперационной визуализации. Было предположено, что эффективность данного метода во многом зависит от глубины расположения опухолевого образования, что связано с низкой пенетрирующей способностью оптики, используемой при операциях данного типа [17].
В заключение следует отметить, что применение метода флуоресценции с ИЦЗ является одним из наиболее перспективных методов в лапароскопической хирургии печени, так как он характеризуется потенциально меньшим количеством интра- и послеоперационных осложнений, более точным выделением границ удаляемых сегментов и лучшими отдаленными результатами. Однако, как и любой другой метод, он обладает рядом недостатков, лимитирующих его применение и эффективность в качестве метода интраоперационного контроля. В частности, стоит отметить, что глубина расположения опухолевого узла, его размеры и общее состояние печеночной паренхимы в определенной степени лимитируют возможности данного метода. В связи с этим на данном этапе развития лапароскопической хирургии печени наиболее приемлемым представляется использование комбинации различных методов пери- и интраоперационной диагностики (МСКТ, МРТ и интраоперационного УЗИ), что позволяет наиболее точно определить границы опухоли и выявить анатомические ориентиры сегментов печени, что позволяет достичь оптимальных краткосрочных и отдаленных результатов.
Вклад авторов. З.Э. Балиев: подготовка литературной справки, написание текста рукописи; Г.Г. Ахаладзе: обсуждение и редактирование текста. Оба автора прочитали и согласились с версией рукописи, представленной для публикации.
Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Kosuge T, Makuuchi M, Takayama T, Yamamoto J, Shimada K, Yamasaki S. Long-term results after resection of hepatocellular carcinoma: experience of 480 cases. Hepatogastroenterology. 1993 Aug;40(4):328-332.
2. Petrovski S., Karakolevska-Ilova M, Simeonovska-Joveva E, Serafimov A, Adzi-Andov L, Dimitrova V. (2018). Influence of the type and amount of liver resection on the survival of the patients with colorectal metastases. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2018;6(6):1046-1051. doi: 10.3889/oamjms.2018.116.
3. Brudvik KW, Mise Y, Chung MH, Chun YS, Kopetz SE, Passot G, et al. RAS Mutation Predicts Positive Resection Margins and Narrower Resection Margins in Patients Undergoing Resection of Colorectal Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2016 Aug;23(8):2635-2643. doi: 10.1245/s10434-016-5187-2.
4. Alvarez FA, Sanchez Claria R, Oggero S, de Santibanes E. Parenchymal-sparing liver surgery in patients with colorectal carcinoma liver metastases. World J Gastrointest Surg. 2016 Jun 27;8(6):407-423. doi: 10.4240/wjgs.v8.i6.407.
5. Ferrero A, Lo Tesoriere R, Russolillo N, Vigano L, Forchino F, Capussotti L. Ultrasound-guided laparoscopic liver resections. Surg Endosc. 2015 Apr;29(4):1002-1005. doi: 10.1007/s00464-014-3762-9.
6. Shindoh J, Mise Y, Satou S, Sugawara Y, Kokudo N. The intersegmental plane of the liver is not always flat--tricks for anatomical liver resection. Ann Surg. 2010 May;251(5):917-922. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181d773ae.
7. Shindoh J, Makuuchi M, Matsuyama Y, Mise Y, Arita J, Sakamoto Y, et al. Complete removal of the tumor-bearing portal territory decreases local tumor recurrence and improves disease-specific survival of patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2016 Mar;64(3):594-600. doi: 10.1016/j .jhep.2015.10.015.
8. Maema A, Imamura H, Takayama T, Sano K, Hui AM, Sugawara Y, Makuuchi M. Impaired volume regeneration of split livers with partial venous disruption: a latent problem in partial liver
transplantation. Transplantation. 2002 Mar 15;73(5):765-769. doi: 10.1097/00007890200203150-00019.
9. Takamoto T, Hashimoto T, Ogata S, Inoue K, Maruyama Y, Miyazaki A, Makuuchi M. Planning of anatomical liver segmentectomy and subsegmentectomy with 3-dimensional simulation software. Am J Surg. 2013 Oct;206(4):530-538. doi: 10.1016/j.amjsurg.2013.01.041.
10. Inoue Y, Arita J, Sakamoto T, Ono Y, Takahashi M, Takahashi Y, et al. Anatomical Liver Resections Guided by 3-Dimensional Parenchymal Staining Using Fusion Indocyanine Green Fluorescence Imaging. Ann Surg. 2015 Jul;262(1):105-111. doi: 10.1097/SLA.0000000000000775.
11. Chiow AKH, Rho SY, Wee IJY, Lee LS, Choi GH. Robotic ICG guided anatomical liver resection in a multi-centre cohort: an evolution from "positive staining" into "negative staining" method. HPB (Oxford). 2021 Mar;23(3):475-482. doi: 10.1016/j.hpb.2020.08.005.
12. Margonis GA, Buettner S, Andreatos N, Sasaki K, Ijzermans JNM, van Vugt JLA, et al. Anatomical Resections Improve Disease-free Survival in Patients With KRAS-mutated Colorectal Liver Metastases. Ann Surg. 2017 Oct;266(4):641-649. doi: 10.1097/SLA.0000000000002367.
13. Cho JY, Han HS, Choi Y, Yoon YS, Kim S, Choi JK, et al. Association of Remnant Liver Ischemia With Early Recurrence and Poor Survival After Liver Resection in Patients With Hepatocellular Carcinoma. JAMA Surg. 2017 Apr 1;152(4):386-392. doi: 10.1001/jamasurg.2016.5040.
14. Deng G, Li H, Jia GQ, Fang D, Tang YY, Xie J, et al. Parenchymal-sparing versus extended hepatectomy for colorectal liver metastases: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2019 Oct;8(14):6165-6175. doi: 10.1002/cam4.2515.
15. Aoki T, Murakami M, Koizumi T, Matsuda K, Fujimori A, Kusano T, et al. Determination of the surgical margin in laparoscopic liver resections using infrared indocyanine green fluorescence. Langenbecks Arch Surg. 2018 Aug;403(5):671-680. doi: 10.1007/s00423-018-1685-y.
16. Marino MV, Di Saverio S, Podda M, Gomez Ruiz M, Gomez Fleitas M. The Application of Indocyanine Green Fluorescence Imaging During Robotic Liver Resection: A Case-Matched Study. World J Surg. 2019 Oct;43(10):2595-2606. doi: 10.1007/s00268-019-05055-2.
17. Ishizawa T, Fukushima N, Shibahara J, Masuda K, Tamura S, Aoki T, et al. Real-time identification of liver cancers by using indocyanine green fluorescent imaging. Cancer. 2009 Jun 1;115(11):2491-504. doi: 10.1002/cncr.24291.
Информация об авторах
Заур Эмирович Балиев - клинический ординатор отделения хирургических методов лечения и противоопухолевой лекарственной терапии абдоминальной онкологии с койками абдоминальной хирургии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, zaur.baliev.dr@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0824-5980 Гурам Германович Ахаладзе - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории хирургических технологий в онкологии научно-исследовательского отдела хирургии, урологии, гинекологии и инвазивных технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, gur371ax@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5011-4853
Information about the authors
Zaur E. Baliev - Clinical Resident, Department of Surgical Methods of Treatment and Antitumor Drug Therapy of Abdominal Oncology with Abdominal Surgery Beds, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, zaur.baliev.dr@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0824-5980 Guram G. Akhaladze - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Surgical Technologies in Oncology, Research Department of Surgery, Urology, Gynecology and
Invasive Technologies in Oncology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, gur371ax@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5011-4853
