CC BY
262
СОКОЛОВА Л.К.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
МЕТФОРМИН: ВОПРОСЫ И ОТВЕТЫ
Практикующему эндокринологу
/То РгасИсюд Епс1осппо1од1818/
В настоящее время метформин рассматривается как один из основных препаратов при лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа [1]. Почему?
Во-первых, потому, что метформин обладает достаточной сахароснижающей способностью, сопоставимой с эффективностью основных групп са-хароснижающих препаратов. А также потому, что комбинация метформина с другими пероральными сахароснижающими препаратами и/или инсулином значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа [2].
Во-вторых, необходимо помнить об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метфор-мина (Глюкофаж) достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных СД 2-го типа, что было показано в UKPDS — основополагающем исследовании для СД 2-го типа [3].
В-третьих, представления об уникальных сердечно-сосудистых свойствах метформина особенно привлекательны на фоне данных о безопасности его применения. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогли-кемий при его использовании, а с другой — в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат-ацидоз, встречается исключительно редко при применении метформина.
Однако в клинической практике врач каждый раз сталкивается с индивидуальным, конкретным больным. Поэтому, планируя тактику лечения, необходимо каждый раз оценивать приемлемость использования общих рекомендаций при выборе терапии для конкретного пациента. Таким образом, врач сталкивается с необходимостью ответить на несколько простых вопросов, главный из которых — подходит ли этот препарат для этого пациента, окажет ли он (препарат) желаемое действие у этого, конкретного, больного?
Вопросы, которые врач задает себе, назначая лечение больному СД 2-го типа, мы и постараемся сейчас обсудить.
Что лежит в основе сахароснижающего действия метформина?
Действие метформина на углеводный обмен представлено несколькими механизмами, напрямую
не влияющими на выделение инсулина бета-клетками [4, 5]. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не саха-роснижающее. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью (преимущественно за счет подавления глюконеогенеза и, в меньшей степени, глико-генолиза). Поскольку печеночный синтез глюкозы у больных с СД 2-го типа усилен примерно в 2—3 раза по сравнению со здоровыми людьми, метформин является единственным пероральным сахароснижа-ющим средством, способствующим нормализации уровня гликемии натощак.
Кроме этого, метформин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. В инсулинчувствительных тканях (печень, мышцы, жировая ткань) препарат улучшает транспорт глюкозы путем повышения активности тирозинкиназы в инсулиновых рецепторах, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 в плазматической мембране и GLUT-4 во внутриклеточных мембранах.
Препарат обладает слабым анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта. Снижение аппетита приводит к уменьшению поступления глюкозы с пищей, постепенному снижению веса и в конечном итоге — к уменьшению ин-сулинорезистентности. Также метформин замедляет скорость всасывания углеводов в кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гликемии. Считается, что это связано с уменьшением моторики тонкой кишки и скорости опорожнения желудка.
Есть ли дополнительные патогенетические преимущества использования метформина в качестве одного из основных препаратов в лечении СД2-го типа?
Влияние метформина на развитие осложнений СД и смертность можно объяснить его патогенетическим действием, и прежде всего снижением лежащей в основе развития СД инсулинорези-стентности, т.е. причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ и сосудистых осложнений заболевания. В отношении данного препарата имеются неоспоримые лабораторные и клинические результаты по доказанной сердечно-сосудистой протекции. Так, проводимые еще с 60-х гг. ХХ
века работы, направленные на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявили, что введение метформина лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД. Также отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении препарата мышам с инсулинорезистентно-стью или нарушением толерантности к углеводам. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает расслабление сосудов, потенцируя эффекты веществ, действующих через N0. Выявлено, что, влияя на инсулинорезистентность и снижая уровни атерогенных липидов, метформин ослабляет включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток [6]. Метформин улучшает фибринолиз за счет уменьшения объема висцерального жира и инсулино-резистентности, снижая активность и выработку ингибитора активатора плазминогена 1. Выявлено также, что метформин тормозит активность фактора свертывания XIII, уменьшая формирование тромбов [7].
Какими клиническими преимуществами обладает метформин?
Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2-го типа инсулинорези-стентность являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Все это приводит к снижению продолжительности жизни и периода трудоспособности у лиц с сахарным диабетом. Большинство больных с СД 2-го типа погибают от сердечно-сосудистой патологии. Вместе с тем накоплено достаточно данных, показывающих необходимость влияния и на артериальную гипертензию, и на липиды крови при СД или начальных нарушениях углеводного обмена. Это связано с тем, что СД 2-го типа, являясь компонентом метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов, влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS метформин существенно лучше влиял на снижение смертности или частоту сосудистых осложнений в сравнении с инсулином или производными сульфо-нилмочевины при сходных значениях НЬА1с [2, 3]. Кардиопротективное действие метформина сегодня можно объяснить массой дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и т.п. [7—10]. Эти данные позволяют рекомендовать метформин как для лечения гипергликемии, так и
для улучшения прогноза у больных СД в отношении сосудистых осложнений.
Как начинать лечение метформином?
Стартовая доза препарата должна быть 500— 850 мг во время или после еды (лучше в вечернее время) с постепенным увеличением на 500—850 мг еженедельно. Среднеэффективной дозой в США считается 2000—2500 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Первой контрольной точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак. Вместе с тем метформин оказывает хорошее влияние в течение всех суток, так как, помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину на протяжении всех суток.
Немаловажной является возможность сочетания метформина с другими пероральными сахаросни-жающими средствами или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия метформином снижает НЬА1с на 1 — 1,5 %, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфонилмочевины у пациентов, субком-пенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня НЬА1с на 1,5—2,5 % от исходного).
Каковы основные побочные эффекты применения метформина? Как их уменьшить?
Метформин в целом хорошо переносится, не обладая серьезными побочными эффектами. Основной проблемой переносимости метформина являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдаются у 20—30 % пациентов. Несмотря на то что эти побочные эффекты обычно проходят в течение 2 недель лечения или при снижении дозы метформина, у некоторых больных они могут быть серьезным барьером для успешной терапии. Частота возникающих побочных эффектов имеет дозозависимый характер и чаще встречается в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки.
Вторым моментом, несколько ограничивающим применение метформина, является необходимость его использования несколько раз в день. Лекарственная форма метформина, которую было бы возможно принимать однократно в сутки, была бы более удобной и для врачей, и для пациентов, особенно на фоне того, что препараты, которые принимаются раз в день, становятся общепринятой нормой. Специально для решения этих задач был разработан Глюкофаж XR.
Таблетка Глюкофажа XR состоит из уникальной двухслойной гелевой системы GelShield®. Поверхностный сплошной слой не содержит метформин и
окружает внутренние частицы, состоящие из другого полимера, содержащие метформина гидрохлорид в дозе 500 мг в каждой таблетке. Улучшение терапевтического профиля Глюкофажа XR, возможно, связано с использованием в таблетках диффузионной системы GelShield®. Для Глюкофажа XR характерно постепенное высвобождение действующего вещества из таблетки, что предотвращает пиковые колебания концентрации метформина в плазме крови, свойственные препаратам метформина быстрого высвобождения. Считается, что предотвращение колебаний концентрации метформина в плазме крови является причиной улучшения переносимости препарата и уменьшения диспептических проявлений.
Кроме того, такие свойства Глюкофажа, как отсутствие набора веса и благоприятное влияние на липидный обмен, в равной степени присущи и Глюкофажу XR. Глюкофаж XR обладает такой же антигипергликемической активностью, как обычная форма метформина, а пролонгированная форма высвобождения позволяет улучшить профиль его переносимости, что делает терапию Глюкофажем XR более удобной как для врачей, так и для пациентов.
Безопасность применения метформина. Как часто встречается лактат-ацидоз при приеме препарата?
Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином, что составляет менее 3 случев на 100 тыс. больных. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.
Каковы противопоказания к назначению метфор-мина?
Наиболее серьезным противопоказанием к применению метформина является риск развития лак-тат-ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными противопоказаниями к назначению метформина являются следующие показатели:
— недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при клиренсе кре-атинина < 60 мл/мин. Учитывая то, что в 80—90 % случаев лактат-ацидоз развивается при почечной недостаточности, — это одно из самых важных противопоказаний;
— хроническое нарушение функции легких. Мет-формин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего
дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы;
— острый инфаркт миокарда. Метформин противопоказан в первые 21—28 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда. В дальнейшем при отсутствии развития сердечной недостаточности возможно назначение метформина либо продолжение терапии, если метформин был назначен и применялся ранее;
— сердечная недостаточность. Фракция выброса левого желудочка менее 40 % является противопоказанием к лечению метформином;
— хроническое нарушение функции печени. Повышение более чем в 3 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, декомпенсированный цирроз печени;
— алкоголизм;
— острые инфекции, травмы, операции под общей анестезией;
— введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Поэтому прием метфор-мина приостанавливается за 48 часов и может быть возобновлен через 2 дня после проведения рентге-ноконтрастного исследования, если функция почек/ клиренс креатинина остаются нормальными.
Есть ли дополнительные (не антигипергликемиче-ские) эффекты метформина?
Наряду с сахароснижающим действием мет-формин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен. Метформин обладает способностью снижать на 10—30 % окисление свободных жирных кислот (СЖК). Снижая концентрацию СЖК, он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина, уменьшая липотоксичность. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10—20 %) и, как следствие, снижением печеночного синтеза, повышением клиренса липопротеинов очень низкой плотности. Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации антиатерогенных ли-попротеинов высокой плотности. Известно также, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогресси-рования атеросклероза [4].
Метформин вне лечения СД 2-го типа
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5—10 % женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Согласно данным исследований, при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандро-стеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо. В настоящее время метформин не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и в США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.
Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Есть данные о достоверном снижении за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также нормализации уровней АЛТ и АСТ на фоне применения метформи-на в сравнении с плацебо.
Применение метформина у детей и подростков
Говоря о распространении СД 2-го типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2—0,4 % подростков в возрасте 12—19 лет, страдающих СД 2-го типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2-го типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т.п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение как препарат, основным механизмом действия которого является сни-
жение инсулинорезистентности. В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2-го типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.
Суммируя, хотелось бы подчеркнуть следующие особенности метформина, позволившие ему занять лидирующее место в лечении СД 2-го типа:
— хорошее снижение гликемии (—1,5 % HbA1c);
— хорошая переносимость;
— отсутствие гипогликемий при монотерапии;
— несмотря на влияние на всасывание витамина В12, длительная терапия метформином практически не приводит к анемиям;
— нейтральность в отношении прибавки массы тела или мягкое ее снижение;
— данные UKPDS в отношении снижения сердечно-сосудистых нарушений при СД 2-го типа;
— высокая безопасность в плане риска развития лактат-ацидоза.
Список литературы
1. Nathan D. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. — 2008. — 31. — 1-11.
2. UK Prospective Diabetes study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in T2 DM (UKPDS 33) //Lancet. — 1998. — 352. — 837-53.
3. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-65.
4. Cusi K, De Fronz,o R.A. Metformin: a review of its metabolic effect// Diabetes Rev. — 1998. — 6. — 89-131.
5. Bailey C., Campbell W. Metformin — The Gold Standart//A Scientific Handbook, 2007.
6. Mamputu J.C, Wiernsperger N.F., Reiner G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence//Diabetes Metab. — 2003. — 29. — 6S71-6S76.
7. Kiesewetter H. et al. Rheological effect of metformin on the blood of patients with dietetically controlled T2 DM// Clin. Hemorheol. — 1987. — 7. — 781-91.
8. Wiernsperger N.F., Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication // Diabetes Metab. — 2003. — 29. — 6S77-6S87.
9. Hanssson G.K. Inflammation and immune response to atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. — 1999. — 1. — 150-5.
10. Jansson P.A. et al. The effect of metformin on adipose tissue metabolism and periferal blood flow in subjects with NIDDM//Diabetes care. — 1996. — 19. — 160-4.
Получено 16.11.11 D
