CC BY
32
метформин: новые перспективы в химиопрофилактике и терапии рака
A.B. Шестаков1, Т.В. Саприна1, и.А. Ануфрак1, О.Э. Гончикова1, А.л. чернышева2
ФГБОУВО «Сибирский государственный медицинский универститет» Минздрава России; Россия, 634050 Томск, Московский тракт, 2; 2ФГБНУ«Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», НИИ онкологии; Россия, 634028 Томск, ул. Савиных, 12/1
Контакты: Татьяна Владимировна Саприна [email protected]
Согласно современным данным метформин (МФ) является уникальным лекарственным средством, в котором сочетаются сахароснижающий и антипролиферативный эффекты. В последние десятилетия появляется все больше новых исследований на тему механизмов действия МФ и его эффективности у онкологических больных. Многие исследователи говорят о МФ как о потенциальном препарате для химиопрофилактики и адъювантной терапии разных типов рака. В данном обзоре рассмотрены актуальные исследования данного препарата в контексте его возможных антинеопластических эффектов.
Ключевые слова: метформин, метилирование, AMPK, сахарный диабет
DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-3-12-19
METFORMIN: NEw PERSPECTIVES IN CHEMOPREVENTION AND THERAPY OF CANCER
A. V. Shestakov1, T. V. Saprina1, I.A. Anufrak1, O.E. Gonchikova1, A.L. Chernysheva2
1Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia; 2 Moskovskiy Trakt, Tomsk, 634050, Russia; Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Medical Sciences, Oncology Research Institute;
12/1 Savinykh St., Tomsk, 634028, Russia
According to modern data, metformin is a unique drug, which can act not only as sugar-reducing medicine, but also as an antiproliferative element. More and more new researches about metformin effects in oncologic patients appear during last decades. A lot of researchers suppose that metformin is a new promising medicine for chemopreventive and neoadjuvant cancer therapy. This literature review covers current researches of metformin in context of it»s possible antiproliferative effects.
Key words: metformin, methylation, AMPK, diabetes mellitus
Введение
Сахароснижающий бигуанид метформин (МФ) является наиболее часто назначаемым лекарственным средством при сахарном диабете 2-го типа (СД2). Современные представления о данном препарате расширяются его влиянием на процессы метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), снижением риска канцерогенеза, улучшением прогноза у пациентов с разными формами рака [1]. Многие исследования показывают, что МФ обладает потенциалом использования в качестве нового препарата для химиопрофилактики и адъювантной терапии рака, особенно у пациентов с СД2 [1—3].
Механизмы действия МФ разнонаправленны и не до конца изучены. Однако ведущей концепцией является его воздействие на активность аденозинмо-нофосфаткиназы (АМРК) с последующим изменением выраженности каскада реакций мишени рапа-мицина млекопитающих (mTOR) [4]. Кроме того, в последние годы было обнаружено влияние МФ на
реализацию эпигенетического контроля наследственной информации, в частности на процессы метилирования ДНК [3, 4]. Это открывает новые перспективы в изучении молекулы МФ в качестве препарата противоопухолевой терапии.
Молекулярные механизмы действия метформина на канцерогенез
Выделяют 2 основных молекулярных механизма действия МФ на опухолевые клетки: прямой и опосредованный.
Опосредованный механизм действия МФ осуществляется в первую очередь за счет формирования нормогликемии и повышения чувствительности тканей к инсулину. Данные эффекты препарата снижают риск возникновения СД2 и ассоциированного с ним ожирения, которые, в свою очередь, являются факторами риска развития разных вариантов неопла-зий [4]. В комплексном обзоре 27 тематических ме-таанализов было показано наличие достоверной
Обзоры литературы 13
взаимосвязи СД2 с разными формами рака, в большей степени с раком молочной железы (РМЖ), раком эндометрия (РЭ), внутрипеченочной холангио-карциномой и колоректальным раком [5]. Кроме того, в эксперименте in vitro было показано, что пониженное количество поступающей в клетку глюкозы при определенных условиях вызывает эффект пониженного количества в ней ростовых факторов, снижая тем самым процессы пролиферации [3]. До сих пор нет ответа на вопрос, осуществляется ли подобный механизм непрямого воздействия на опухолевые клетки у людей без диабета, так как данный эффект продемонстрирован in vitro и только у пациентов с СД2.
Реализация опосредованного пути также может происходить за счет снижения МФ уровней инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF) в крови. Раковые клетки обладают повышенной экспрессией рецепторов IGF, в связи с чем ранее выдвигалась гипотеза о возможном антипролиферативном эффекте их блокаторов. Этот механизм не был подтвержден клиническими испытаниями из-за предполагаемых перекрестных взаимодействий с рецепторами IGF
Метформин
КТ
и инсулина [6]. В экспериментах in vivo и in vitro МФ снижал опухолевый рост при раке предстательной железы за счет отрицательного воздействия на реализацию IGF-опосредованной сигнальной системы [7]. Влияние на IGF-1 также прослеживается и у группы тиазолидиндионов. Данный эффект, вероятно, не связан с влиянием на PPARy. Действие тиазолидиндионов обусловлено снижением экспрессии IGF-1 и отрицательным влиянием на гиперинсулинемию, а также ингибированием IGF-1-опосредованных сигналов [8].
Прямой механизм действия на опухолевые клетки осуществляется главным образом через влияние МФ на AMPK [4]. Доказано, что во многих типах опухолевых клеток имеется высокая степень активности mTOR [9]. Активированная AMPK фосфорилирует молекулы TSC2 и Raptor, что в конечном счете приводит к снижению активности С1-фрагмента молекулы mTOR (mTORCl). Так, происходит снижение проми-тотической активности, а также активация апоптоза опухолевых клеток (см. рисунок) [3, 10].
Одним из AMPK-зависимых антипролифератив-ных механизмов МФ является ингибирование синтеза
Инс
И
ИР
ИФР
л
Метформин
LKB1
I ^
PI3K И
-¡ mTOR
1
ACC
I I VEGF и PAI-1
FAS
<7
Д
i
Глюконеогенез Липогенез Ангиогенез i_,_i u,_____
О
Синтез протеинов
Снижение уровня инсулина
Снижение клеточного роста и пролиферации
Схема действия метформина на аденозинмонофосфаткиназу (адаптировано из [3]). После проникновения в клетку через катионный транспортер (КТ) метформин вызывает снижение количества аденозинмонофосфаткиназы через ингибирование митохондриального дыхательного комплекса 1, что приводит к активации аденозинмонофосфаткиназы. Активированная аденозинмонофосфаткиназа вызывает снижение экспрессии генов, принимающих участие в глюконеогенезе, липогенезе, синтезе протеинов и ангиогенезе. АСС — ацетил-КоА-карбоксилаза; F-1,6-B — фруктозо-1,6-бисфосфатаза; FAS — синтетаза жирных кислот; Инс — инсулин; ИР — инсулиновыйрецептор; ИФР — инсулиноподобный фактор роста; ИФРрец — рецептор ИФР; LKB1 — серин-треонин печеночная киназа В1; mTOR — мишень рапамицина млекопитающих; PAI-1 — ингибитор-1 активатора плазминогена; PI3K — фосфоинозитид-3-киназа; TORC2 — кофактор транскрипции CREB-связанного белка 2; TSC1 — комплекс туберозного склероза 1; TSC2 — комплекс туберозного склероза 2; VEGF — сосудисто-эндотелиальный фактор роста.
жирных кислот. Синтетаза жирных кислот (FAS) является ключевым ферментом биосинтеза последних, при этом во многих типах опухолей обнаружено повышение активности FAS, в большей степени при РМЖ и колоректальном раке. [11]. Метформин in vitro показал снижение экспрессии FAS с последующим снижением роста рака предстательной железы [3].
В процессе развития многих неоплазий важную роль играет хроническое воспаление, в частности через путь ядерного фактора kB (NF-kB). Установлено, что активация NF-kB приводит к увеличению степени пролиферации и инвазии раковых клеток [12]. МФ уменьшает экспрессию NF-kB опосредованно через AMPK-зависимое снижение активности фактора некроза опухоли альфа, а также фосфорилирования МАР-киназ (p38, JNK и Erk) и протеинкиназы B [3].
Важно отметить, что при ожирении у пациентов наблюдается повышение уровней следующих про-воспалительных цитокинов, ассоциированных с канцерогенезом: лептина, адипонектина, интерлейки-нов 1-ß и 6, ингибитора активации плазминогена 1 и фактора некроза опухоли альфа [13, 14]. При активации AMPK происходит снижение выделения провос-палительных цитокинов из макрофагов и адипоцитов, что означает возможное влияние МФ на выраженность хронического воспаления в микроокружении опухолевых клеток [15].
Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) предполагает приобретение эпителиальноклеточны-ми формами рака высокой инвазивности и высокого риска метастазирования, характерных для мезен-химальных клеток. Метформин способен влиять на данный процесс через AMPK-опосредованный механизм при РМЖ, яичников, простаты [16—18].
В эксперименте на мышах было показано, что терапия МФ и ингибиторами трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF-ß1) в значительной степени снижают степень ЭМП и метастазирования при РМЖ. Обращает на себя внимание, что монотерапия как МФ, так и ингибиторами TGF-ß1 показала значительно меньшую эффективность в рамках снижения уровня ЭМП, нежели совместное применение данных средств [19].
Одним из вариантов оценки степени ЭМП является измерение уровней эпителиальных и мезенхи-мальных биомаркеров, а также их соотношения. На фоне применения МФ установлено достоверное снижение уровня мезенхимальных биомаркеров (N-cad-herin, Vimentin и TWIST) с одновременным повышением уровня эпителиальных биомаркеров (E-cadherin), что свидетельствует об обратном развитии ЭМП. Подобные результаты были получены в недавнем эксперименте на мышах при анализе эффективности терапии рака предстательной железы ингибитором андрогенных рецепторов энзалутамидом с использо-
ванием МФ в качестве дополнительной терапии. Известно, что препарат энзалутамид, используемый при лечении пациентов с раком предстательной железы, с одной стороны, достоверно снижает степень прогрессии опухоли, а с другой — повышает степень ЭМП раковых клеток и таким образом значительно увеличивает риск метастазирования. В данном эксперименте показано, что применение МФ ассоциировано с названным изменением соотношения биомаркеров ЭМП (снижением уровня мезенхималь-ных и повышением уровня эпителиальных биомаркеров); кроме того, энзалутамид-индуцированное метастазирование также было значительно ниже на фоне применения МФ. Данные воздействия объясняются ингибированием МФ оси TGF-P1/STAT3 [20]. Также МФ ингибирует ось циклооксигеназа-2/про-стагландин Е2, что снижает активность сигнального белка STAT3 и тем самым уменьшает степень ЭМП при раке предстательной железы [21].
Помимо прочего важным механизмом действия МФ на опухолевые клетки, в частности при РМЖ и РЭ, является его способность оказывать влияние на эстрогеновые рецепторы. Еще в 2013 г. было отмечено, что у пациенток с РЭ, которые принимали МФ в связи с СД2, была значительно снижена степень экспрессии эстрогеновых рецепторов [22]. Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов: альфа (ЭРа) и бета (ЭРр). С активацией ЭРа связаны процессы активации клеточной пролиферации, в то время как ЭРр выполняет важную роль антагониста ЭРа и ингиби-рует эстрадиолзависимую пролиферацию клеток [23]. Недавно было обнаружено, что во многих типах опухолей МФ способен оказывать активирующее влияние на ЭРр и блокировать ЭРа [24]. Кроме того, в эксперименте было также установлено, что применение МФ (особенно в сочетании с протопанак-садиолом, биологически активным веществом, выделенным из растений рода женьшень) способно ингибировать экспрессию также и ЭРа в некоторых типах клеток (Ishikawa, RL95-2) [25].
Все описанные выше механизмы могут оказывать разный вклад в суммарный эффект возможного влияния МФ на канцерогенез, при этом не до конца изучено, какой из механизмов является ведущим в тех или иных условиях.
Метформин и метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты
Механизмы эпигенетического контроля экспрессии ДНК не связаны с изменением непосредственно нуклеотидной последовательности и представляют собой перспективную основу для разработки противоопухолевых препаратов. К одному из подобных механизмов относится метилирование ДНК — перенос метильной группы с S-аденилметионина (SAM)
на С5-позицию цитозина в нуклеотидной паре цито-зин-гуанин (CpG) посредством ферментов группы ДНК-метилтрансфераз (DNMT) с образованием 5-ме-тилцитозина (5mC) и S-аденозилгомоцистеина (SAH) [26, 27]. CpG-участки распространены по всему геному, при этом появление тотального гипометили-рования ДНК характерно как для нормальных клеток в процессе старения организма, так и для опухолевых клеток [28]. Основная часть ДНК-метилирования сконцентрирована в CpG-островках — участках со значительно повышенной частотой встречаемости CpG динуклеотидов, которые находятся в промоторах не менее половины белок-кодирующих генов организма млекопитающего. Таким образом, происходит регуляция экспрессии многих генов [29]. На современном этапе показана связь развития неопластических процессов с тотальным гипометилиро-ванием генома (повышающего экспрессию онкогенов и геномную нестабильность) в сочетании с локальным ген-специфическим гиперметилированием промотор-ных областей (снижающих репарацию ДНК и другие онкосупрессивные функции) [30].
В современных исследованиях отмечается влияние МФ на уровень глобального метилирования ДНК. При исследовании колоний опухолевых клеток под воздействием МФ было обнаружено увеличение концентрации SAM при уменьшении SAH, что свидетельствует об ингибировании активности DNMT. В то же время количество метилированных фрагментов ДНК 5mC было повышено, а значит, процесс глобального метилирования ДНК был простимулирован. Это объясняется опосредованным воздействием МФ на метилирование ДНК через AMPK-зависимую активацию SAH-гидролазы [31].
Эндогенные ретротранспозоны группы LINE занимают около 16,9 % генома человека, поэтому уровень их метилирования делает значительный вклад в уровень глобального метилирования ДНК [29, 30]. Систематический обзор метаанализов показал, что состояние гипометилирования ДНК по LINE-фраг-ментам ассоциировано с увеличением риска возникновения и степени злокачественности ряда опухолей [32]. На фоне приема МФ было отмечено увеличение степени метилирования LINE-фрагментов опухолевых клеток при РМЖ [31].
Определенную роль в стимулировании развития неопластических процессов занимает гиперметилирование промоторных участков онкогенов. Установлено, что повышенная экспрессия РНК Н19 ингиби-рует активность микро-РНК let-7, что, в свою очередь, ассоциировано с увеличением риска метастазирова-ния и неблагоприятным прогнозом практически всех видов рака [33]. Метформин влияет на сайт-специфичное гиперметилирование определенных генов, в частности гена синтеза Н19, что опосредованно
снижает степень экспрессии последнего и, следовательно, повышает активность М-7, уменьшая опухолевую прогрессию. Подобный механизм был описан при РМЖ, РЭ, раке яичников [33, 34].
Изучение влияния МФ на процессы метилирования ДНК уже выявило ряд механизмов и закономерностей, но данная область знаний до сих пор остается малоизученной и открытой для научного поиска.
Метформин в клинических исследованиях
В последнее десятилетие было проведено большое количество клинических исследований по влиянию МФ на риск развития разных форм рака. Мета-анализ 18 обзорных исследований (561 836 пациента) показал снижение заболеваемости всеми видами онкологических заболеваний на 27 % среди пациентов, получающих МФ [2]. Многие эпидемиологические исследования обнаружили положительное влияние МФ на профилактику и лечение рака [1, 3].
Известно, что РМЖ, РЭ, рак поджелудочной железы и колоректальный рак ассоциированы с СД2 и ожирением. Установлено, что пациенты с СД2, получавшие МФ, имели меньший риск развития рака различных локализаций, нежели пациенты без лечения МФ [36].
В ходе ретроспективного исследования было выявлено, что женщины с неэндометриоидным типом РЭ, страдающие СД2 и принимавшие МФ, имели лучшую общую выживаемость, чем пациентки сопоставимой группы без лечения МФ [37]. Кроме того, проведены работы, доказывающие, что на фоне применения МФ у пациенток с РЭ обнаруживается ин-гибирование клеточной пролиферации [38].
Проведенный в 2017 г. метаанализ продемонстрировал, что вспомогательная терапия МФ может стимулировать обратное развитие атипичной гиперплазии эндометрия в клетки с нормальной гистологической характеристикой, тем самым предотвращая развитие РЭ. В этом же исследовании было показано снижение клеточной пролиферации и улучшение общей выживаемости у женщин с РЭ на фоне применения МФ [39].
Метаанализ 10 обзорных исследований показал наличие связи между применением МФ и увеличением общей выживаемости, а также снижение уровня прогрессии у пациентов с РЭ. В том же исследовании было показано отсутствие подобных эффектов у других сахароснижающих препаратов [35].
Установлено, что МФ улучшает прогноз у пациенток с HER2-позитивным типом РМЖ [40]. Крупное исследование выявило, что у пациенток, принимавших МФ до появления РМЖ и продолжавших в дальнейшем прием препарата, были снижены риски проявления рака второй молочной железы
на 28 %, рецидива РМЖ — на 31 %, смертности от РМЖ - на 49 % [41]. Также в метаанализе 2015 г. исследователи обнаружили значительно более низкий уровень как общей, так и онкоспецифической смертности среди пациенток с РМЖ, получавших дополнительную терапию МФ [42].
Современные молекулярно-биологические технологии позволяют использовать параметр метилирования ДНК в качестве диагностического признака для разных видов неоплазий. В частности, разработана компьютерная программа на базе метода амплификации интерметилированных сайтов AIMS in silico, с помощью которой установлены ассоциации между рядом метилированных генов и фактом наличия РМЖ, РЭ, рака шейки матки, а также многих других онкологических заболеваний [43].
Генетическая предрасположенность к эффектам метформина
Большой интерес представляет поиск маркеров потенциальной чувствительности пациентов к разного рода эффектам бигуанида, а также последующая разработка методик и алгоритмов по оценке предполагаемого ответа.
В работе Ю.А. Сорокиной отмечены эффекты МФ в зависимости от полиморфизмов некоторых генов, среди которых гены эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS), 8-оксогуанин-ДНК-гликозила-зы (OGG1), белка p53. Выяснено, что за 3 мес терапии МФ СС- и СТ-аллели NOS дают больший метаболический эффект, значимую положительную динамику активности антиоксидантных ферментов, показателей перекисного окисления липидов; в то же время ТТ-аллель оказывает лучшее влияние на течение системного воспаления, показатели окислительной модификации белков (маркеры ранней деструкции белка). СС-полиморфизм OGG1 в ответ на терапию МФ показывает лучшие данные в отношении липид-ного спектра, перекисного окисления липидов по сравнению с CG-аллелью, которая связана с увеличением С-пептида; обе аллели показывают положительное влияние на антиоксидантную активность. СС-полиморфизм гена p53 ассоциирован с более выраженным гипогликемическим действием МФ, более сильное увеличение антиоксидантной активности, CG-аллель связана с уменьшением показателей окислительной модификации белков [44].
Л.М. Берштейн установил, что носительницы генотипа CC транспортера органических катионов 1 (OCT1_R61C, rs12208357) в 87,5 % отвечают на терапию МФ в рамках его антипролиферативного эффекта, который оценивался по следующим суррогатным параметрам: уменьшение толщины эндометрия (сигнал М-эхо) при РЭ, снижение маммографической плотности молочных желез при их изначальном
уплотнении. В этой же работе отмечено, что гормонально-метаболическая эффективность приема МФ составляла 61,8 % наблюдений группы в целом, в то время как антинеопластический эффект данного бигуанида составлял 33,3 %. Наличие метаболического ответа на прием МФ у носительниц определенных полиморфных вариантов генов не всегда сочеталось с антинеопластическим действием препарата [45]. Обобщая вышесказанное, можно предположить, что метаболически позитивные полиморфизмы генов ответа на МФ могут не быть связанными с его анти-неопластическим действием.
Важным направлением изучения действия би-гуанида является поиск генетически обусловленных механизмов предрасположенности пациентов к его нежелательным эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта. Установлено, что полиморфизмы органического транспортера катионов 1 (ОСТ1), а именно наличие А-аллели и/или 8Ьр вставки в гене ОСТ1, а также его аллели R61C и M420del, связаны с более высоким риском возникновения кишечных эффектов МФ [46, 47]. Также было обнаружено, что более высокая частота возникновения нежелательных эффектов ассоциирована со снижением экспрессии S-аллели в гене транспортера обратного захвата серотонина [48].
Уже найдены первые генные детерминанты эффективности МФ, а также риска возникновения его нежелательных эффектов. Но данное направление все еще остается малоизученным, а также возникает логичный вопрос о взаимосвязи разных эффектов бигуанида, например, может ли быть, что у пациентов с кишечными проявлениями наиболее выражен антипролиферативный эффект?
Возможные направления изучения антипролиферативных эффектов метформина
Метформин привлекает все большее внимание исследователей своими противоопухолевыми эффектами, сочетая в себе дешевизну и небольшое количество побочных эффектов. Однако существует ряд проблем и вопросов относительно данного препарата, требующих дальнейшего изучения.
Во-первых, большинство исследований представляют собой ретроспективный анализ информации о поводившемся лечении разных типов рака у пациентов с СД2. Требуется более тщательное изучение влияния МФ на риски и прогноз у пациентов без СД2 для подтверждения или опровержения эффективности препарата у данной группы пациентов, а также уточнения эффективной дозы МФ.
Во-вторых, неоднозначен вопрос об уровне плазменной концентрации МФ и ее эффективности. Концентрация МФ в плазме при назначении максимально допустимой терапевтической дозы составляет
около 11 мкмоль/л, при этом большинство лабораторных результатов, свидетельствующих об эффективности МФ получены in vitro в условиях его концентрации, почти в 50 раз превышающей плазменную (5—10 ммоль/л). Кроме того, в эксперименте также используются высокоуглеводистые среды (17,5 или 24 ммоль/л), притом что нормальная гликемия человека составляет менее 7 ммоль/л [49].
В-третьих, на современном этапе до конца не изучены механизмы действия МФ в организме человека. При этом важно определить основной путь антинео-пластического действия МФ для дальнейшего поиска клинических маркеров эффективности препарата.
В-четвертых, МФ рассматривается как препарат адъювантной терапии, однако проведено недостаточное количество исследований его взаимодействия с химиопрепаратами для терапии рака, а также сочетания МФ и лучевой терапии.
В-пятых, существует ряд гормонально-метаболических и генетических маркеров предполагаемого ответа на терапию МФ, которые требуют дополни-
тельного изучения (в особенности генетические) в качестве потенциального метода отбора пациентов для адъювантной химиотерапии МФ.
Заключение
Метформин уже давно применяется у пациентов с СД2 в качестве сахароснижающего лекарственного средства, однако в последние годы стали очевидны широчайшие перспективы для его использования в качестве препарата адъювантной терапии и химио-профилактики рака. Оказывая влияние главным образом на активность АМРК-зависимого каскада, а также на степень глобального и локального метилирования ДНК, МФ способен снижать степень агрессивности опухолей разных видов, уменьшать риск метастазирования, улучшать прогноз пациентов с онкологическими заболеваниями.
Несмотря на большое количество данных об эффективности действия МФ на опухолевые процессы, остается большое количество нерешенных вопросов, которые требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sui X., Xu Y., Wang X. et al. Metformin: A Novel but Controversial Drug
in Cancer Prevention and Treatment. Mol Pharm 2015;12(11):3783-91. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut. 5b00577. PMID: 26430787.
2. He H., Ke R., Lin H. et al. Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy. Cancer J. 2015;21(2):70-4. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000103. PMID: 25815846.
3. Morales D.R., Morris A.D. Metformin in Cancer Treatment and Prevention. Ann Rev Med. 2015;66(1):17-29. DOI: 10.1146/annurev-med-062613-093128. PMID: 25386929.
4. Coperchini F., Leporati P., Rotondi M., Chiovato L. Expanding the therapeutic spectrum of metformin: From diabetes to cancer. J Endocrinol Invest 2015;38(10):1047-55.
DOI: 10.1007/s40618-015-0370-z. PMID: 26233338.
5. Tsilidis K.K., Kasimis J.C., Lopez D.S. et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses
of observational studies. BMJ 2015;350(January):g7607. DOI: 10.1136/bmj.g7607. PMID: 25555821.
6. Singh P., Alex J.M., Bast F. Insulin receptor (IR) and insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R) signaling systems: Novel treatment strategies for
cancer. Med Oncol 2014;31(1):805. DOI: 10.1007/s12032-013-0805-3. PMID: 24338270.
7. Kato H., Sekine Y., Furuya Y. et al. Metformin inhibits the proliferation
of human prostate cancer PC-3 cells via the downregulation of insulin-like growth factor 1 receptor. Biochem Bio-phys Res Commun 2015;461(1):115-21. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.178. PMID: 25862373.
8. Mughal A., Kumar D., Vikram A. Effects of Thiazolidinediones on metabolism and cancer: Relative influence of PPARy and IGF-1 signaling. Eur J Pharmacol 2015;768:217-25. DOI: 10.1016/ j.ejphar.2015.10.057. PMID: 26542126.
9. Li W., Saud S.M., Young M.R. et al. Targeting AMPK for cancer prevention and treatment. Oncotarget. 2015;6(10):7365-78.
DOI: 10.18632/oncotarget.3629. PMID: 25812084.
10. Rizos C.V., Elisaf M.S. Metformin and cancer. Eur J Pharmacol. 2013;705(1-3): 96-108. DOI: 10.1016/j.ejphar. 2013.02.038. PMID: 23499688.
11. Angeles T.S., Hudkins R.L. Recent advances in targeting the fatty acid biosynthetic pathway using fatty acid synthase inhibitors. Expert Opin Drug Discov. 2016;11(12):1187-99.
DOI: 10.1080/17460441.2016.1245286. PMID: 27701891.
12. Gambhir S., Vyas D., Hollis M. et al. Nuclear factor kappa B role
in inflammation associated gastrointestinal malignancies. World J Gastroenterol 2015;21(11):3174-83. DOI: 10.3748/wjg.v21.i11.3174. PMID: 25805923.
13. Bijland S., Mancini S.J., Salt I.P. Role of AMP-activated protein kinase
in adipose tissue metabolism and inflammation. Clin Sci 2013;124(8):491-507. DOI: 10.1042/CS20120536. PMID: 23298225.
14. Vansaun M.N. Molecular pathways: adiponectin and leptin signaling
in cancer. Clin Cancer Res 2013;19(8):1926-32. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0930. PMID: 23355630.
15. Hirsch H.A., Iliopoulos D., Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(3):972-7.
DOI: 10.1073/pnas.1221055110. PMID: 23277563.
16. Qu C., Zhang W., Zheng G. et al. Metformin reverses multidrug resistance and epithelial-mesenchymal transition (EMT) via activating AMP-activated protein kinase (AMPK) in human breast cancer cells. Mol Cell Biochem.
1B Обзоры литературы
2014;386(1-2):63-71. DOI: 10.1007/ s11010-013-1845-x. PMID: 24096736.
17. Zhang R., Zhang P., Wang H. et al. Inhibitory effects of metformin at low concentration on epithelial — mesenchymal transition of CD44+CD117+ ovarian cancer stem cells. Stem Cell Res Ther 2015;6(1):262. DOI: 10.1186/ s13287-015-0249-0. PMID: 26718286.
18. Zhang J., Shen C., Wang L. et al. Metformin inhibits epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer cells: Involvement of the tumor suppressor miR30a and its target gene SOX4. Biochem Biophys Res Commun. 2014;452(3):746-52. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.154. PMID: 25201727.
19. Leonel C., Borin T.F., de Carvalho Ferreira L. et al. Inhibition of Epithelial-Mesenchymal Transition and Metastasis by Combined TGFbeta Knockdown and Metformin Treatment in a Canine Mammary Cancer Xenograft Model.
J Mammary Gland Biol Neoplasia 2017;22(1):27-41. DOI: 10.1007/s10911-016-9370-7. PMID: 28078601.
20. Liu Q., Tong D., Liu G. et al. Metformin reverses prostate cancer resistance
to enzalutamide by targeting TGF-ß1/ STAT3 axis-regulated EMT. Cell Death Dis 2017;8(8):e3007. DOI: 10.1038/cddis.2017.417. PMID: 28837141.
21. Tong D., Liu Q., Liu G. et al. Metformin inhibits castration-induced EMT
in prostate cancer by repressing COX2/ PGE2/STAT3 axis. Cancer Lett 2017;389:23-32. DOI: 10.1016/j.canlet. 2016.12.031. PMID: 28043910.
22. Markowska A., Pawalowska M., Filas V. et al. Does Metformin affect ER, PR, IGF-1R, ß-catenin and PAX-2 expression in women with diabetes mellitus and endometrial cancer? Diabetol Metab Syndr 2013;5(1):1—11. DOI: 10.1186/1758-5996-5-76. PMID: 24308813.
23. Helguero L.A., Faulds M.H., Gustafsson J.Â., Haldosén L.A. Estrogen receptors alfa (ERa) and beta (ERß) differentially regulate proliferation and apoptosis of the normal murine mammary epithelial cell line HC11. Oncogene 2005;24(44):6605—16.
DOI: 10.1038/sj.onc.1208807. PMID: 16007178.
24. Zhang J., Xu H., Zhou X. et al. Role of metformin in inhibiting estrogen-induced proliferation and regulating ERalpha and ERbeta expression
in human endometrial cancer cells. Oncol Lett 2017;14(4):4949—56. DOI: 10.3892/ol.2017.6877. PMID: 29085506.
25. Gu C.J., Cheng J., Zhang B. et al. Protopanaxadiol and metformin synergistically inhibit estrogen-mediated proliferation and anti-autophagy effects in endometrial cancer cells. Am J Transl Res 2017;9(9):4071-82. PMID: 28979682.
26. Ванюшин Б.Ф. Эпигенетика сегодня и завтра. Вавиловский журнал генетики и селекции 2013;17(4/2):805-32. [Vanyushin B.F. Epigenetics today and tomorrow. Vavilovskiy zhurnal genetiki I selektsii = Vavilov journal of genetics and breeding 2013;17(4/2):805-32 (In Russ.)].
27. Moore L.D., Le T., Fan G. DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology 2013;38(1):23-38. DOI: 10.1038/ npp.2012.112. PMID: 22781841.
28. Шуматова Т.А., Приходченко Н.Г., Оденбах Л.А., Ефремова И.В. Роль метилирования ДНК и состояния фо-латного обмена в развитии патологических процессов в организме человека. Тихоокеанский медицинский журнал 2013;4:39-43. [Shumatova T.A., Prikhodchenko N.G., Odenbakh L.A., Efremova I.V. Role of DNA methylation and folate metabolism in the development of pathological processes
in the human body. Tihookeanskiy medicinskiy zhurnal = Pacific Medical Journal 2013;4:39-43 (In Russ.)].
29. Кабанов И.Н., Тищенко Л.И. Изменение метилирования ДНК повторяющихся последовательностей и одно-копийных генов при онкологических и некоторых других заболеваниях человека. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2014;3(3):62-83. [Kabanov I.N., Tishchenko L.I. Changing the DNA methylation of repetitive sequences and single-copy genes in cancer and other human diseases. Vestnik Sankt-Peter-burgskogo universiteta = Bulletin
of Saint Petersburg University. Medicine. 2014;3(3):62-83(In Russ)].
30. Joyce B.T., Gao T., Zheng Y. et al. Prospective changes in global DNA methylation and cancer incidence and mortality. Br J Cancer 2016;115(4):465-72. DOI: 10.1038/bjc.2016.205.
31. Cuyas E., Fernández-Arroyo S., Verdura S. et al. Metformin regulates global DNA methylation via mitochondrial one-carbon metabolism. Oncogene 2017:1-8. DOI: 10.1038/onc. 2017.367. PMID: 29059169.
32. Barchitta M., Quattrocchi A., Maugeri A. et al. LINE-1 hypomethylation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;9(10): e109478. DOI: 10.1371/journal.pone. 0109478. PMID: 25275447.
33. Zhong T., Men Y., Lu L. et al. Metformin alters DNA methylation genome-wide via the H19/SAHH axis. Oncogene 2017;36(17):2345—54. DOI: 10.1038/onc.2016.391. PMID: 27775072.
34. Yan L., Zhou J., Gao Y. et al. Regulation of tumor cell migration and invasion by the H19/let-7 axis is antagonized by metformin-induced DNA methylation. Oncogene 2015;34(23):3076—84.
DOI: 10.1038/onc.2014.236. PMID: 25088204.
35. Guo J., Xu K., An M.,
Zhao Y. Metformin and endometrial cancer survival: a quantitative synthesis of observational studies. Oncotarget 2017;8(39):66169—77. DOI: 10.18632/oncotarget.19830. PMID: 29029501.
36. Muszynska-Oglaza A., Zarzycka-Lindner G., Olejniczak H. et al. Use of metformin is associated with lower incidence of cancer in patients with type 2 diabetes. Endokrynol Pol. 2017. DOI: 10.5603/EP.a2017.0054. PMID: 29022647.
37. Nevadunsky N.S., Van Arsdale A., Strickler H.D. et al. Metformin use and endometrial cancer survival. Gynecol Oncol. 2014;132(1):236—40.
DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.10.026.
38. Provinciali N., Lazzeroni M., Cazzaniga M. et al. Metformin: risk-benefit profile with a focus on cancer. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(10):1573—85.
DOI: 10.1517/14740338.2015.1084289. PMID: 26359221.
39. Meireles C.G., Pereira S.A., Valadares L.P. et al. Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;147(1):167—80.
DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.07.120. PMID: 28760367.
40. Kim H.J., Kwon H., Lee J.W. et al. Metformin increases survival in hormone receptor-positive, HER2-positive breast cancer patients with diabetes. Breast Cancer Res. 2015;17(1):64.
DOI: 10.1186/s13058-015-0574-3. PMID: 25935404.
41. Chen L., Chubak J., Boudreau D.M. et al. Diabetes Treatments and Risks of Adverse Breast Cancer Outcomes among Early-Stage Breast Cancer Patients: A SEER-Medicare Analysis. Cancer Res. 2017;77(21):6033—41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0687. PMID: 28935814.
42. Xu H., Chen K., Jia X. et al. Metformin Use Is Associated With Better Survival of Breast Cancer Patients With Diabetes: A Meta-Analysis. Oncologist. 2015;20(11):1236—44.
DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0096. PMID: 26446233.
efficacy in type 2 diabetes mellitus: PhD dissertation (Biology), Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine. Tomsk, 2016 (In Russ.)].
DOI: 10.1111/dme.13040. PMID: 26605869.
43. Залетаев Д.В., Стрельников В.В., Немцова М.В. и др. Структурно-функциональный анализ опухолевых геномов и разработка тест-систем для ранней диагностики, прогноза течения и оптимизации терапии злокачественных новообразований. Вестник РАМН 2013;(9):7-14. PMID: 24624866. [Zaletaev D.V., Strel'nikov V.V., Nemtsova M.V. et al. Structural and functional analysis of tumor genomes and the development of test systems for early diagnosis, prognosis and cancer therapy optimization. Vestnik RAMN = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013;(9):7-14. (In Russ.)].
45. Берштейн Л.М., Васильев Д.А.,
Иевлева А. Г. и др. Гормонально-метаболические и генетические маркеры чувствительности к метформину при диабете и раке: предсказание и реальность. Сахарный диабет 2014;1:21-8. DOI: 10.14341/ DM2014121-28. [Bershteyn L.M., Vasilyev D.A., Ievleva A.G. et al. Hormonal, metabolic and genetic predictors of metformin efficacy in patients with diabetes mellitus and cancer. Saharniy diabet = Diabetes mellitus 2014;1:21-8 (In Russ)].
47. Tarasova L., Kalnina I., Geldnere K. et al. Association of genetic variation in the organic cation transporters OCT1, OCT2 and multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein genes with the gastrointestinal side effects and lower BMI in metformin-treated type 2 diabetes patients. Pharmacogenet Genomics 2012;22(9):659-66. DOI: 10.1097/FPC. 0b013e3283561666. PMID: 22735389.
48. Dujic T., Zhou K., Tavendale R. et al. Effect of serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism on gastrointestinal intolerance to metformin: A GoDARTS study. Diabetes Care. 2016;39(11): 1896-901. DOI: 10.2337/dc16-0706. PMID: 27493135.
44. Сорокина Ю.А. Фармакогенетиче-ские аспекты эффективности мет-формина при сахарном диабете 2 типа: дис. ... канд. биол. наук. Томск, 2016. 25 с. [Sorokina Yu.A. Phar macogenetic aspects of Metformin
46. Dujic T., Causevic A., Bego T. et al. Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016;33(4):511-4.
49. Jara J.A., Löpez-Munoz R. Metformin and cancer: Between the bioenergetic disturbances and the antifolate activity. Pharmacol Res. 2015;101:102-8. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.06.014. PMID: 26277279.
ORCID авторов / ORCID of authors
А.В. Шестаков / A.V. Shestakov: https://orcid.org/0000-0001-9648-8255 Т.В. Саприна / T.V. Saprina: https://orcid.org/0000-0001-9011-8720 И.А. Ануфрак / I.A. Anufrak: https://orcid.org/0000-0002-8481-6562 А.Л. Чернышова / A.L. Chernysheva: https://orcid.org/0000-0002-8194-2811
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
