CC BY
25
УДК 616.61-002:612.015.31:616-07].001.895
Н.В. Воронина, А.С. Шаров, Т.Б. Агиевич
МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ, ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ С 1-2-Й СТАДИЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК, ДО И ПОСЛЕ МЕНОПАУЗЫ
Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел. 8-(4212)-76-13-96, e-mail: [email protected], г. Хабаровск
Резюме
В исследование были включены 96 женщин с оксалатной нефропатией со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) выше 60 мл/мин./1,73 м2, из них в возрасте от 18-40 лет (до менопаузы) - 49 чел., в возрасте от 41 до 50 лет (с давностью менопаузы 4,5±2,6 лет) - 47 чел. и давностью заболевания от 15 до 20 лет. Контрольную группу составили 24 здоровые женщины, сопоставимые по полу, возрасту, давности менопаузы, уровню СКФ и индексу массы тела. До менопаузы у больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается гипокальциемия при нормальной почечной экскреции кальция, повышение активности маркеров метаболизма костной ткани при снижении уровня (25(ОЩЭ3, что нехарактерно для ранних стадий ХБП. Выявлено увеличение в крови С-телопептида коллагена 1-го типа, остеокальцина при незначительно повышенном уровне паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы. В постменопаузальный период у больных отмечаются лабораторные признаки начальных проявлений ренальной остеодистрофии, выявляется дефицит 25(ОЩЭ3. Сделан вывод, что у пациентов с оксалатной нефропатией изменения метаболизма костной ткани начинаются уже на 1-й и 2-й стадиях ХБП до менопаузальный период, прогрессирующие в постменопаузе.
Ключевые слова: женщины до и после менопаузы, оксалатная нефропатия, костный метаболизм, витамин D, клубочковая фильтрация.
N.V. Voronina, A.S. Sharov, T.B. Agievich
BONE TISSUE AND PHOSPHATE-CALCIUM METABOLISM IN WOMAN BEFORE AND AFTER MENOPASE SUFFERING FROM OXALATE NEPHROPATHY ASSOSIATED WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE OF 1ST-2ND STAGE
Far Eastern State Medical University, Khabarovsk Summary
The research included 96 woman suffering from oxalate nephropathy with glomerular filtration rate (GFR) over 60 ml/min/1,73 m2. The first group consisted of 49 woman aged 18-40 years (before menopause); second group consisted of 47 woman aged 41-50 years (duration of menopause 4,5±2,6 years) suffering from oxalate nephropathy for 15-20 years. Control group consisted of 24 healthy age-matched women, with comparable duration of menopause, GFR and body-weight index. The first group of patients suffering from oxalate nephropathy associated with chronic kidney disease of 1st-2nd stage showed hypocalcaemia while the kidney calcium excretion rate was normal; apart of that laboratory tests detected elevated levels of bone tissue metabolism markers while the levels of (25(ОЩЭ3 were decreased. These data contradics the early stages of chronic kidney disease clinical picture. We also reviled evaluation of collagen 1 C-telopeptide and osteocalcin blood levels along with a slight elevation of parathyroid hormone and total alkaline phosphatase blood levels. The second group of patients showed laboratory signs of early stages of renal osteodystrophy and deficiency of 25(GK)D3We came to a conclusion that patients aged 18-40 years suffering from oxalate nephropathy associated with 1st and 2nd stage chronic kidney disease show changes in bone tissue metabolism, this process progresses after menopause.
Key words: woman before and after menopause, oxalate nephropathy, bone metabolism, vitamin D, glomerular filtration.
Проведенные нами исследования больных оксалатной нефропатией в возрасте от 18 до 40 лет (в т. ч. женщин в репродуктивном периоде) показали, что уже на 1-й стадии ХБП отмечается тенденция к гипо-кальциемии, гипофосфатемии, повышение почечного клиренса фосфора и повышение содержания парат-гормона (ПТГ), остеопения (по данным остеоденсито-метрии) [3], что не типично для ренальной остеодистрофии, которая обычно начинается с 3-й стадии ХБП [4, 5]. Установлено повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии при нормальном уровне суточной экскреции кальция (увеличение С-телопептида коллагена 1 типа ф-Cross Laps) и остеокальцина. При этом уровень 25 гидрок-
сивитамина D [25(ОН)Э3] был незначительно снижен, но статистически не отличался от показателей группы здоровых лиц.
Прогрессирующее течение оксалатной нефропа-тии, установленное в результате клинико-морфологи-ческих исследований [6] определяет необходимость углубленного изучения особенностей метаболизма костной ткани у женщин, больных оксалатной нефро-патией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек, до и после менопаузы на ранних стадиях ХБП (1-2-й ст.) с целью оптимизации ведения больных.
Целью исследования явилось выявление особенностей метаболизма костной ткани, фосфорно-каль-циевого обмена у больных женщин с оксалатной
нефропатией со 1-2-й стадией ХБП до менопаузы и в постменопаузальный период.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 96 женщин с окса-латной нефропатией, из них в возрасте от 18 - 40 лет (до менопаузы) - 49 чел., в возрасте от 41 до 50 лет (с давностью менопаузы 4,5±2,6 лет) - 47 чел. и давностью заболевания от 15 до 20 лет.
Контрольную группу составили 24 здоровые женщины, сопоставимые по полу, возрасту, давности менопаузы.
В диагностике оксалатной нефропатии были использованы лабораторные критерии, разработанные для взрослых больных Н.В. Ворониной [1, 2]. К ним относились: рецидивирующая умеренная гиперокса-лурия с оксалатно-кальциевой кристаллурией, микрогематурия и/или альбуминурия, увеличение экскреции гидроперекисей липидов в моче, тубулярные дисфункции, характеризующиеся снижением клиренса мочевой кислоты, повышением экскреции с мочой ß-2 микроглобулина, снижением осмолярности мочи, а также снижением функционального почечного резерва при проведении нагрузочных проб. У 49 больных нефробиопсия выявила признаки хронического тубу-лоинтерстициального нефрита.
Из обследования были исключены пациенты с мочекаменной болезнью; другими интерстициальными и обструктивными нефропатиями; хроническим пиелонефритом; гломерулонефритом; заболеваниями кишечника; пациенты, принимающие нефротоксичные лекарственные препараты, витамин Д и кальциевые витаминные комплексы.
Методом электрохемилюминесцентного иммунологического анализа на аппарате «Elecsys-2010» наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокаль-цина, отражающего активность формирования костной ткани; терминального С-пептида, коллагена 1 типа (CrossLaps), отражающего процессы резорбции костной ткани. Определяли уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), 25-гидроксивитамина D [25(OH)D3]. Уровень его оценивали по критериям, предложенных Институтом медицины США, 2011 [8].
По стандартным методикам исследовали в сыворотке крови общий кальций, фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, креатинина с определением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI [6].
Стратификацию тяжести (стадий) хронической болезни почек (ХБП) у больных проводили по общепринятому критерию - уровню СКФ. К 1 стадии ХБП относили уровень СКФ выше 90 (высокая или нормальная), ко 2-й стадии ХБП - уровень СКФ 60-89 (незначительно сниженная) [6].
Полученные лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistika 7.0. Значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента - Фишера, с помощью критерия определяли наличие или отсутствие связи. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Статистическая обработка данных лабораторных исследований представлена в таблице. Из таблицы следует, что в постменопаузальный период у больных женщин с оксалатной нефропатией отмечено статистически значимое снижение СКФ до 2-й стадии, как по сравнению с группой больных до менопаузы, так и с группой здоровых женщин в постменопаузе. До менопаузы при незначительно повышенном уровне па-ратгормона до 60,01±0,80 нг/мл у больных выявляется гипокальциемия до 2,07±0,02 ммоль/л, что нехарактерно для ранних стадий ХБП. В группе больных в постменопаузе уровень ПТГ был повышен до 80,6±0,43 нг/ мл по сравнению как с группой больных до менопаузы (р<0,001), так и контрольной группе лиц. В постменопаузе отмечена тенденция к усилению гипокальциемии до 1,82±0,02 ммоль/л, коррелирующая с гиперкальци-урией (г=0,43). Уровни фосфора до и после менопаузы достоверно не отличались как в группах больных, так и контрольной группе.
Таблица
Показатели метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у женщин с оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП до и после менопаузы
Показатели Группы обследованных женщин (M±m) Критерий достоверности (р)
больные с оксалатной нефропатией (n=96) здоровые женщины (41-50 лет) в пост-менопау-зальный период (n=24)
до менопаузы (18-40 лет) К=49) постме-нопау-зальный период (41-50 лет) (n=47)
СКФ (С^-ЕР1) (мл/мин.) 108,17±0,74 81,34±0,51 126,32±0,69 nt-n2 р<0,001, n2-n3 р<0,001
С-терминаль-ный пептид коллагена I типа в сыворотке крови (нг/мл) 0,75±0,07 0,98±0,08 0,63±0,05 n1-n2 р<0,001, П2-Пз р<0,001
Остеокальцин (нг/мл) 29,5±0,49 39,7±0,23 26,50±0,31 n1-n2 р<0,001, П2-Пз р<0,001
Паратгормон (нг/мл) 60,01±0,80 89,23±0,41 42,3±0,50 nt-n2 р<0,001, n,-^ р<0,001
25(ОН) D3 (нг/мл) 38,49±0,21 19,18±0,42 39,10±0,35 nrn2 р<0,001, п2-Пз р<0,001
Кальций в сыворотке крови (ммоль/л) 2,07±0,02 1,82±0,02 2,42±0,04 nt-n2 р<0,001, п2-Пз р<0,001
Экскреция кальция с мочой (ммоль/сут) 3,32±0,18 5,01±0,14 3,15±0,22 nt-n2 р<0,001, гц-гц р<0,001
Фосфор в сыворотке крови (ммоль/л) 1,16 ±0,02 1,17±0,05 1,14±0,03 nt-n2 р>0,05, n2-n3 р>0,05
Общая щелочная фосфатаза в сыворотке крови (ед./л) 161,15±2,39 230,11±4,38 134,0±4,73 nt-n2 р<0,001, n2-n3 р<0,001
Примечание. п1-п2 - сравнение показателей группы больных до менопаузы с группой больных в постменопаузальный период; п2-п - сравнение показателей группы больных в постменопаузальный период с группой здоровых женщин в постменопаузальный период.
Для развития почечной остеодистрофии характерна закономерность: в ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция, повышается уровень ПТГ, ак-
тивирующего остеокласты, усиливаются процессы резорбции, что приводит к поступлению кальция в кровь [4, 5, 9].
В нашем исследовании компенсаторное повышение уровня ПТГ в ответ на умеренную гипокальцие-мию при 2-й стадии ХБП не приводило к повышению общего кальция в сыворотке крови, что может быть обусловлено нарушением кишечной абсорбции кальция и связывания его с оксалатами в кишечнике.
При анализе показателей костного метаболизма у больных в постменопаузе установлено, что уровни С-терминального пептида коллагена 1-го типа, осте-окальцина, общей щелочной фосфатазы значительно выше по сравнению как с группой до менопаузы, так и группой здоровых женщин в постменопаузе. Повышенный уровень ПТГ оказывает ингибирую-щее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и может снижать его уровень в костной ткани и крови. Однако в проведенном исследовании у больных отмечен достоверно повышенный уровень остеокальцина в крови, маркера костеобразования, что указывает на повышенную метаболическую активность остеобластов костной ткани. Повышение уровня остеокальцина коррелирует с повышением активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая отражает процессы образования кости.
Уровень 25 гидроксивитамина D [25(ОН^3] был значительно снижен у больных в постменопаузе по сравнению с группой больных до менопаузы и контрольной группой и соответствовал дефициту [8].
Незначительное снижение концентрации 25(ОН^3 у больных оксалатной нефропатией до менопаузы на ранних стадиях ХБП указывает на резистентность к витамину D. Несмотря на наличие адекватной функционирующей почечной массы у больных с умеренным снижением функции почек (стадия 2), продукция 25(ОН^3 не увеличивается пропорционально потребностям в витамине D органов-мишеней. Полагают, что число рецепторов витамина D уменьшается параллельно прогрессирующему снижению функции почек, что приводит к резистентности ответа на витамин D [5, 9].
Выводы
1. До менопаузы у больных женщин оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП ускорен костный метаболизм, что подтверждается как повышением активности маркеров костной резорбции, так и маркеров костеобразования. Гипокальциемия выявляется у больных при нормальной экскреции кальция с мочой, незначительно повышенном уровне ПТГ и снижении концентрации 25 гидроксивитамина D в крови, что указывает на резистентность к витамину D.
2. В постменопаузальном периоде на 2-й стадии ХБП усиливаются процессы минерально-костных нарушений. Увеличиваются значения лабораторных маркеров ремоделирования костной ткани, нарастает гипокальциемия, появляется гиперкальциурия, указывающие на начальные проявления почечной осте-одистрофии. Наблюдается дефицит 25-гидроксивита-мина D.
Литература
1. Воронина Н.В. Оксалатно-кальциевая нефро-патия у взрослых // Терапевтический архив. - 2007. -№ 6. - С. 82-85.
2. Воронина Н.В. Оксалатная нефропатия // Нефрология: Национальное руководство / Под ред. Н.А. Мухина. - М., 2009. - С. 311-334.
3. Воронина Н.В., Агиевич Т.Б. Минеральная плотность кости, показатели костного и фосфорно-кальци-евого обмена у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях хронической болезни почек // Клиническая нефрология. - 2014. - № 1. - С. 33-35.
4. Ермоленко В.М. Ренальная остеодистрофия: начальные события // Клиническая нефрология. - 2015. -№ 2-3. - С. 4-10.
5. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Российское диализное общество. - 2010.
6. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. - СПб.: Левша, 2013. - 51 с.
7. Оксалатная нефропатия: клинико-морфологи-ческие исследования: монография / Воронина Н.В., Грибовская Н.В., Евсеев А.Н. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2014. - 136 с.
8. Institute of Medicine of the National Academies, Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington D.C. The national Academies Press, March 2011, http: www.iom.edu\-\media.
9. Levin A., Bakris G.L., Molitch M., et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kid Int. -2007. - № 71. - Р. 31-38.
Literature
1. Voronina N.V. Oxalate-calcium nephropathy in adults // Therapeutic archive journal. - 2007. - № 6. -P. 82-85.
2. Voronina N.V Oxalate nephropathy // Nephrology: national guidance / ed. by N.A. Mukhin. - M., 2009. -P. 311-334.
3. Voronina N.V., Agievich T.B. Mineral density of the bone, parameters of bone and phosphor-calcium metabolism in patients with oxalate nephropathy on early
stages of chronic kidney disease // Journal of clinical nephrology. - 2014. - № 1. - P. 33-35.
4. Ermolenko VM. Renal osteodystrophy: initial development // Journal of clinical nephrology. - 2015. -№ 2-3. - P. 4-10.
5. National recommendations on mineral and bone disturbances in patients with chronic kidney disease // Russian dialysis society. - 2010.
6. National recommendations: chronic kidney disease: main principles of screening, diagnosis, prophylaxis and treatment approach. - SPb.: Levsha, 2013. - 51 p.
7. Voronina N.V, et al. Oxalate nephropathy: clinical-morphologic research: monography. - Khabarovsk: FES-MU publishing house, 2014. - 136 p.
8. Institute of Medicine of the National Academies, Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D.
Washington D.C. The national Academies Press, March 2011. - http: www.iom.edu\-\media.
9. Levin A., Bakris G.L., Molitch M., et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kid Int. -2007. - № 71. - P. 31-38.
Координаты для связи с авторами: Воронина Наталья Владимировна - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии с курсами функциональной и лучевой диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ДВГМУ, тел. +7-924-403-00-32, e-mail: [email protected]; Шаров Александр Сергеевич - аспирант кафедры терапии с курсами функциональной и лучевой диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ДВГМУ, тел. 8-(4212)-76-13-96, e-mail: [email protected]; Агиевич Татьяна Борисовна - канд. мед. наук, доцент кафедры терапии с курсами функциональной и лучевой диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ДВГМУ, тел. +7-924-412-05-07, e-mail: [email protected].
□□□
