CC BY
52
Биомедицина . № 4, 2016, С. 54-64
Метаболиты цианобактерий: компьютерный прогноз биологической активности неосакситоксина, гониатоксина II и аэругинозида 126A
Я.В. Русских1, E.H. Чернова1, Е.И. Афонина1, З.А. Жаковская1, Е.В. Федорова2, В.А. Островский1,3
1 - ФГБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский центр экологической безопасности РАН», Санкт-Петербург
2 - ООО «ВВС Лаб», Санкт-Петербург
3 — Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Санкт-Петербург
Контактная информация: РусскихЯнаВладимировна, [email protected]; Федорова Елена Викторовна, [email protected]
С помощью методов компьютерного моделирования выявлены новые и подтверждены ранее известные виды биологической активности для ряда наиболее распространенных цианобактериальных метаболитов (микроцистинов, анабаенопептинов, сакситоксинов). В рамках дизайна, основанного на структуре мишени (structure-based drug design), изучены докинг-взаимодействия (3D-QSAR) c участием молекул цианометаболитов. На основе результатов проведенного исследования были отобраны наиболее перспективные кандидаты для дальнейшего изучения - неосакситоксин (neosaxitoxin), гониатоксин II (gonyautoxin GTX2) и аэругинозид 126А (aeruginoside 126А), для которых отмечено проявление свойств цитостатиков, противоопухолевых антибиотиков и антикоагулянтов.
Ключевые слова: цианометаболиты, сакситоксины, аэругинозид 126А, методы компьютерного моделирования, PASS, QSAR, биологическая активность.
Введение
В последние десятилетия доминирующее положение в составе фитопланктона во многих пресноводных и морских экосистемах занимают цианобактерии (фотосинтезирующие прокариоты) [18]. Большинство метаболитов цианобактерий проявляют различные виды биологической активности. В настоящее время широко проводятся исследования метаболитов цианобактерий как потенциальных лекарственных средств, обладающих эффективностью и селективностью действия и проявляющих противоопухолевую, противовирусную, противомикробную, противомалярий-
ную, антигрибковую активность; предложено их использование в качестве антифидантов, гербицидов и иммуноде-прессантов [4, 18]. Так, сакситоксины -соединения, принадлежащие группе нейротоксичных цианобактериальных метаболитов, рассматриваются как эффективные анастезирующие и обезболивающие средства [8, 17]. В ходе клинических испытаний было показано, что неосакситоксин обеспечивает более выраженный анестизирующий эффект по сравнению с применяемыми в настоящий момент аналогами новокаина (Ви-р1уасате) [17], а гониатоксин II может использоваться для лечения патологий,
вызванных мышечными спазмами [8]. В то же время не следует пренебрегать вероятностью проявления этими соединениями более широкого спектра биологической активности.
Благодаря новым возможностям выделения таких соединений из объектов окружающей среды [9], развитию методов компьютерного моделирования [11], а также успехам тонкого органического синтеза [6, 10, 14], целесообразность исследования цианометаболитов как перспективных объектов медицинской химии возрастает.
В связи с этим, целью работы являлось компьютерное прогнозирование спектра биологической активности наиболее распространенных в водоемах России цианометаболитов - микро-цистинов, анабаенопептинов, сакситок-синов и аэругинозидов.
В рамках настоящего исследования использовали два альтернативных подхода: PASS (prediction of activity spectra for substances) прогнозирование и 3D-QSAR моделирование. Качественный прогноз и определение спектра биологической активности осуществляли с использованием программного комплекса PASS с целью отбора наиболее перспективных кандидатов. Для выбранных соединений проводили последующий количественный анализ с помощью 3D-QSAR моделирования [1].
Материалы и методы
Для проведения исследования была предложена следующая схема эксперимента. На первом этапе было проведено компьютерное моделирование для оценки биологической активности наиболее часто детектируемых нами цианомета-
болитов. Далее для соединений, показавших наиболее интересные результаты, были изучены возможности их получения путем химического синтеза и/или выделения из объектов окружающей среды с использованием хромато-графических методов.
Компьютерное моделирование
PASS Refined 2014 - компьютерная программа, позволяющая выполнять прогноз спектров биологической активности химических соединений на основе анализа взаимосвязей «структура - активность» в обучающей выборке. Химическая структура соединений в PASS представлена в виде набора дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (multilevel neighborhoods of atom - MNA), для анализа взаимосвязей «структура-активность» использован модифицированный метод Байесовской статистики [5], биологическая активность описана на качественном уровне (наличие/отсутствие). Современная версия программы PASS - PASS Refined 2014 прогнозирует 7158 видов биологической активности, включая 480 терапевтических эффектов и 3818 механизмов действия со средней точностью около 95% (скользящий контроль с исключением по одному). Результаты прогноза PASS для каждой анализируемой молекулы содержат списки мишеней с оценками вероятности наличия взаимодействия - Pa и вероятности отсутствия взаимодействия - Pi, которые могут принимать значения в диапазоне от нуля до единицы.
В данном исследовании прогноз и анализ возможных терапевтических эффектов и связанных с ними механизмов действия осуществлялся для ряда цианометаболитов с использованием
PASS 2014 Refined с порогом вероятности проявления предсказанной активности Pa>0,3. Результаты прогноза с использованием программы PASS представлены в табл. 1 в виде списков предсказанных активностей, убывающих по вероятности их проявления. Данные, полученные с помощью PASS, могут быть использованы для выбора видов биологической активности, на которые следует протестировать анализируемое соединение в первую очередь, а также отбора претендентов на проявление данного вида биологической активности.
SYBYL: QSAR-моделирование («quantitative structure - activity relationship», или «количественное соотношение структура-активность») широко используется при поиске новых перспективных фармакологически активных веществ, поскольку наряду с наличием целевой специфической активности необходимо обеспечить минимум побочных и токсических эффектов и приемлемые фармакокинетические характеристики потенциального препарата [1]. В работе использовался 3D-QSAR-ме-тод CoMFA (сравнительный анализ молекулярных полей) и методы молекулярного докинга и симуляции молекулярной динамики. Начальная оптимизация структуры проводилась с использованием молекулярной механики (пакет Sybyl-X), пространственное выравнивание лигандов выполнялось с использованием модуля Sybyl/GALAHAD [20]. В результате отбирались лучшие выравнивания, для каждого из них строились модели предсказания аффинности методом частичных наименьших квадратов на
основании полей CoMFA. Моделирование комплексов белок-лиганд осуществляли посредством докинга [19].
AutoDock Vina. На данный момент одними из самых используемых в научном сообществе программ докинга являются AutoDock и AutoDock Vina. Среди них Autodock Vina лучше сортирует тестовую выборку. Кроме того, она работает существенно быстрее, чем Autodock, и дает в среднем более воспроизводимые результаты. С учетом вышесказанного, докинг структур в данном исследовании произведён с помощью программы AutoDock Vina, которая разрешает изменения в кон-формации лиганда в процессе докинга, таким образом подбирая наиболее выгодную структуру. В процедуре докинга структуру молекулы белка принимали жесткой, в то время как молекулы лигандов были подвижными. Для поиска наиболее оптимальных положений лигандов в активном центре использовали Ламарковский генетический алгоритм [13] с параметрами по умолчанию, за исключением угла вращения вокруг ординарных связей и вращательного движения молекул, которые были равны 30о. Оценку качества позиционирования характеризовали величиной RMSD, представляющей собой среднеквадратичное отклонение положения лиганда после докинга от его нативного положения в белке. При этом результат докинга кластеризовали на основе величины RMSD=2,0 А. Оценка эффективности связывания лигандов с белком проводилась по полуэмпирической оценочной функции AutoDock Vina при наложении силового поля AMBER [2].
Аналитическое определение
Экстракция цианометаболитов из биомассы
Процедура пробоподготовки для масс-спектрометрического анализа ци-анобактериальных метаболитов включала в себя разрушение клеточной стенки бактерий при помощи лиофильной сушки или соникации с последующей ультразвуковой экстракцией водно-органическими смесями. Для извлечения микроцистинов и аэругинозидов использовали метанол водный 75% [7]. Для экстракции сакситоксин-подобных вариантов применяли комплексную смесь в соотношении 40:60 (А:В), состоящую из 4 тМ формиата аммония (рН=3,5) (фаза А) и смеси ацетонитрила с 4 тМ формиатом аммония в соотношении 95:5 (фаза В) [9].
Хромато-масс-спектрометрический анализ
Определение присутствующих в фитоплактоне водоемов цианометаболитов проводили с использованием хромато-масс-спектрометра высокого разрешения LTQ Orbitrap («Thermo Finnigan») с линейной и орбитальной ловушками в режиме электрораспылительной ионизации с регистрацией спектров положительных ионов. Идентификацию соединений проводили по рассчитанным с помощью программы NIST IsoForm ver. 1.02 (NIST formula and isotopic pattern generator, «NIST», США) точным массам ионов [М+Н]+ и [М+2Н]2+ (при условии их совпадения в пределах 5 ррт). Хроматографическое разделение экстракта биомассы для определения микроцистинов, анабаено-пептинов и аэругинозидов выполняли на обращенно-фазовой колонке типа Thermo Hypersil Gold (100*3 мм, 3 мкм)
в градиентном режиме. Хроматографическое разделение производных сакси-токсинов (неосакситоксина и гониатоксина) осуществляли согласно работе [9] с использованием гидрофильной колонки TSK-gel Amide-80 (2,0x250 мм, 5 мкм) («Tosoh Bioscience», Япония) в изократическом режиме элюирования комплексной смесью в соотношении 40:60 (A:B), состоящей из 4 mM формиата аммония (рН=3,5) (фаза А) и ацетонитрила с формиатом аммония в соотношении 95:5 (фаза B).
Результаты и их обсуждение
При помощи хромато-масс-спек-трометрического анализа были определены наиболее встречаемые и распространенные в северо-западной и центральной части России метаболиты цианобактерий. Далее, с помощью программного комплекса PASS был определен спектр биологической активности 16-ти наиболее распространенных цианометаболитов - микроцистинов, анабаенопептинов, сакситоксинов и аэ-ругинозидов.
Для микроцистинов и анабаенопептинов (циклические пептиды) выявлена ранее известная биологическая активность - ингибирование протеин-фосфатазы и карбоксипептидазы соответственно. Кроме того, для анабаенопептинов отмечено проявление следующих видов активности: ингибитор протонного насоса (general pump inhibitor), церебральный антиишемиче-ский агент и антибиотик гликопептидо-го типа, о которых ранее не сообщалось.
Соединения из группы сакситоксинов (производные триалкилтетраги-дропурина) показали разнообразную биологическую активность (противо-
опухолевый антибиотик, антибактериальный агент, ингибитор синтеза ДНК, антибиотик, радиопротектор). Для аэру-гинозида 126А (гликопептид) отмечено
проявление следующих видов биологической активности: антитромботик, антагонист антикоагулянта тромбоцитов, тромболитик (табл. 1, 2).
Таблица 1
Прогнозируемые терапевтические эффекты и связанные с ними механизмы действия для гониатоксина II, неосакситоксина и аэругинозида 126А
Гониатоксин II
Ра Pi Эффект Ра Pi Механизмы действия
0,541 0,013 антибактериальный 0,757 0,017 противоопухолевый
0,520 0,064 противоопухолевый 0,300 0,049 ингибитор синтеза
0,300 0,049 ингибитор синтеза ДНК 0,290 0,056 ингибитор реакции Майяра
Неосакситоксин
Ра Pi Эффект Ра Pi Механизмы действия
0,909 0,005 противоопухолевый 0,438 0,022 ингибитор синтеза ДНК
0,438 0,022 ингибитор синтеза ДНК 0,189 0,021 противоопухолевый антибиотик
0,399 0,028 антибактериальный 0,219 0,130 ингибитор транскрипции и трансляции
0,308 0,076 радиопротектор 0,113 0,052 агонист меланокортина МС4
Аэругинозид 126А
Ра Pi Эффект Ра Pi Механизмы действия
0,633 0,012 антитромботик 0,379 0,014 антикоагулянт
0,379 0,014 антикоагулянт 0,362 0,071 интерлейкин-2 агонист
Таблица 2
Значения оценочной функции для исследуемых соединений, полученные методом
молекулярного докинга
Соединения Значения оценочной функции для мишеней, ккал/моль
Эпидермальный фактор роста (EGFR) Фактор Стюарта-Прауэра
Неосакситоксин(neoSXT) -10,5 *
Гониатоксин II (GTX2) -7,6 *
Иматиниб -10,2 *
Аэругинозид 126А * -6,5
Ривароксабан * -8,5
Примечание: *-не рассматривали в качестве мишени для данного соединения.
Рис. 1. Структурные формулы: 1 - неосакситоксин; 2 - гониатоксин II; 3 - аэругинозид 126А.
Объектами для дальнейшего исследования методом 3D-QSAR были выбраны три наиболее интересных и перспективных представителя цианометаболитов: неосакситоксин (neosaxitoxin), гониатоксин II (gonyautoxin GTX2) и аэругинозид 126А (aeruginoside 126А) (рис. 1).
При отборе наиболее перспективных веществ руководствовались следующими критериями:
1. Высокая вероятность проявления биологической активности (соединения 1 и 2).
2. Специфический механизм действия (соединение 3).
3. Критерий новизны - количество уникальных дескрипторов (соединения 1 и 2).
Необходимо также отметить, что если целью исследователя является выбор соединений с достаточно высоким уровнем новизны (new chemical entity, NCE), рекомендуется использовать вещества, для которых величина прогнозируемой вероятности Pa для требу-
емого вида активности ниже 0,5 (при сохранении условия Ра>Р^ [5].
Перечень прогнозируемых терапевтических эффектов и вызывающие их механизмы действия для трех выбранных соединений представлены в табл. 1.
Таким образом, с помощью программного обеспечения PASS Refined 2014 для гониатоксина II и неосакситоксина прогнозируется наличие противоопухолевой активности с вероятностью более 75% и 90% соответственно (табл. 1). Для аэругинозида 126А прогнозируется наличие выраженной антикоагулятной активности с соответствующими механизмами действия (табл. 1). Поскольку в PASS биологическая активность определяется лишь качественным образом (наличие/отсутствие), что, конечно, является достаточно грубым описанием действительной ситуации, нами был осуществлен последующий количественный анализ с помощью 3D-QSAR моделирования.
В качестве тест-системы для in silico 3D-QSAR моделирования противоопухолевой активности в работе [16] рекомендуется система Гливек/EGFR, а для моделирования антикоагуляционной активности - система Риворксабан/ Ха-фактор.
Рецептор EGFR, крупный трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, является продуктом одного из онкогенов семейства erb - c-erbB1 и относится к числу рецепторных тирозинкиназ (РТК), важных регуляторов клеточной пролиферации и злокачественной трансформации. Их принципиальной особенностью является трансмембранная локализация и необходимость взаимодействия с соответствующим полипептидным лигандом для реализации киназной активности. Благодаря исследованиям последних лет, струк-
тура EGFR описана весьма детально, она состоит из трех основных доменов: внеклеточного М-концевого гли-колизированного лиганд-связывающе-го участка, составляющего около 50% всей молекулы (621 из 1173-х аминокислотных остатков) и обеспечивающего специфичность восприятия сигнала; собственно трансмембранного а-спирального участка, состоящего всего из 23-х гидрофобных аминокислот; и внутриклеточного тирозинки-назного домена (542 аминокислоты), наиболее консервативного участка (рис. 2А).
Ха-фактор является ключевой точкой «усиления» в коагуляционном каскаде: одна молекула Ха-фактора вызывает образование около 1000 молекул тромбина, поэтому ингибирова-ние Ха-фактора обеспечивает самый мощный контроль образования фи-
А Б
Рис. 2. Структура эпидермального фактора роста (EGFR) (protein data bank (PDB) id: 2GS6) (A). In silico тест-система Риворксабан / Ха-фактор (Б).
брина. Ривароксабан угнетает синтез тромбина, не влияя на уже циркулирующий тромбин, который регулирует первичный гемостаз. Ривароксабан не влияет на агрегацию тромбоцитов, поэтому не оказывает прямого влияния на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Таким образом, Ха-фактор - прекрасная мишень для воздействия антикоагулянта, благодаря чему возможно блокировать синтез тромбина. На рис. 2Б представлена т яШсо тест-система Риворксабан / Ха-фактор.
На основании докинг-анализа показано, что неосакситоксин и гониаток-син II по энергии связывания с рецептором эпидермального фактора роста (ЕОРЯ) тирозинкиназы сопоставимы с референтным препаратом Иматиниб (Моуагйз, Гливек), широко используемым в настоящий момент для лечения больных с диссеминированными га-строинтестинальными стромальными опухолями и со всеми стадиями хронического миелолейкоза. Специфичный механизм действия для аэругинозида 126А был подтвержден независимым методом докинг-анализа в тест системе Ривароксабан / Ха-фактор (табл. 2).
В связи с открывающимися перспективами применения данных соединений в клинической практике, было интересно оценить возможности их получения. Изучаемые циа-нометаболиты могут быть получены двумя способами: тонким органическим синтезом и экстракцией биомассы из природных водоемов. Так, например, для сакситоксинов описаны три основных способа химического синтеза, каждый из которых включает в себя 15-19 стадий [6, 10, 14]. Теоретический стратегический маршрут
синтеза неосакситоксина, определенный нами с помощью программы ЯЕАХУБ [15], может быть проведен в 12 стадий. В природе биологический синтез проходит по нерибосомально-му пути, причем содержание метаболитов в клетках составляет около 80% от общего количества, синтезируемого клеткой, поэтому выделение цианометаболитов из биомассы цианобактерий с использованием аналитической препаративной хроматографии или твердофазной экстракции также является одним из способов их получения [3].
На настоящий момент, по нашему мнению, способ выделения целевых соединений с помощью экстракции является более рациональным по сравнению с многостадийным органическим синтезом. В данном исследовании были применены разработанные к настоящему времени аналитические процедуры для выделения различных видов цианометаболитов из клеток цианобактерий с помощью метода ультразвуковой экстракции водно-органическими растворителями [7, 9]. Для детектирования применяли метод жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии высокого разрешения, обеспечивающий разделение компонентов экстракта на хроматографи-ческой колонке, и чувствительное и селективное определение целевых соединений с использованием масс-спектрометрического анализатора. Данные проведенного нами масс-спек-трометрического анализа аэругинозида 126А из биомассы цианобактерий представлены на рис. 3. Идентификацию соединений проводили по точной массе (рис. 3А, Б).
61
ВюшеШсте • № 4, 2016
Рис. 3. Масс-хроматограмма по выделенному ионному току в диапазоне m/z 715,39892 -715,40608 (А), полный (Б) и тандемный (В) масс-спектры аэругенозида 126А, полученные с использованием LTQ Orbitrap (на рис. подписаны сигналы, соответствующие характеристическим ионам, определяющим структуру соединения). Г - брутто-формулы соединений, рассчитанные с помощью программного обеспечения Xcalibur 2.07 на основании данных точной массы молекулярного иона, зарегистрированного методом масс-спектрометрии высокого разрешения.
Вероятную брутто-формулу детектируемого соединения рассчитывали с использованием программного обеспечения Xcalibur 2.07 (Thermo Scientific) (рис. ЗГ). Подтверждение установленной структуры выполняли с помощью данных МС2-спектров по характеристичным фрагментам (рис. ЗВ), установленным с использованием программы Mass Frontier 5.0 Quick Start (Thermo Scientific).
Выводы
В настоящей работе показана принципиальная возможность применения методов компьютерного моделирования для поиска и идентификации уникальных соединений в ряду метаболитов цианобактерий, проявляющих биологическую активность и представляю-
щих интерес для медицинской химии и клинической практики. Продукты метаболизма цианобактерий - гониаток-син II, неосакситоксин и аэругинозид 126А продемонстрировали высокую эффективность и селективность действия в отношении ключевых мишеней, использующихся для разработки современных таргетных препаратов. Поскольку выбранные нами соединения могут находиться в значительном количестве в природных водоемах, а также учитывая уникальные возможности современных аналитических методов, перспективным направлением дальнейших исследований может стать выделение указанных лекарственных кандидатов из объектов окружающей среды и их изучение в экспериментах in vitro и in vivo.
Список литературы
1. Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Поройков В.В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS online // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С. 483-499.
2. AUTODOCK [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.autodock.scripps. edu, свободный. Загл. с экрана. - Язык англ.
3. Dittmann Е., Wiegand C. Cyanobacterial toxins - occurrence, biosynthesis and impact on human affairs // Molecular nutrition & Food research. 2006. No. 50. Р. 7-17.
4. Dixit R.B., Suseela M.R. Cyanobacteria: Potential candidates for drug discovery // Antonie vanLeeuwenhoek. 2013.No.103. P. 947-961.
5. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Probabilistic approaches in activity prediction // Chemoin-formatics approaches to virtual screening. Ed. by A. Varnek and A. Tropsha. - Cambridge (UK): RSC Publishing. 2008. P. 182-216.
6. Fleming J.J., Du Bois J. Total Synthesis of (+)-Saxitoxin // J. Am. Chem. Soc. 2006. No.128. Р. 3926-3927.
7. Furey A., Allis O., Ortea P.M., Lehane M., James K.J. Hepatotoxins: context and chemical determination. In: Seafood and freshwater toxins // Pharmacology, physiology and detection. Ed. By Botana L.M. Second Edition. Boca Raton: CRC Press Taylor & Francis Group. 2008. P. 844-886.
8. Garrido R., Lagos N., Lattes K., Garcia С., Azolas R., Bocic G., Cuneo A., Chiong H., Jensen C., Henriquez A., Fernandez C. The Gonyautoxin 2/3 epimers reduces anal tone when injected in the anal sphincter of healthy adults // Biological Research. 2004. No. 37. P. 395-403.
9. Halme M., Rapinoja M.L., Karjalainen M., Vanninen P. Verification and quantification of saxitoxin from algal samples using fast and validated hydrophilic interaction liquid chro-matography-tandem mass spectrometry method // J. of chromatography b. analytical technologies in the biomedical and life sciences. 2012. Vol. 880.No. 1.Р. 50-57.
10. Jacobi P.A., Martinelli M.J. Polanc S. Total synthesis of (+-)-saxitoxin. // J. Am. chem. soc. 1984.No. 106. Р. 5594-5598.
11. Kurashov Е., Fedorova Е., Krylova J., Mitru-kova G. Assessment of the potential biological activity of low molecular weight metabolites of freshwater macrophytes with QSAR // Scienti-fica. 2016 (inpress).
12. Liu L., Herflndal L., Jokela J., Shishido T.K., Wahlsten M., Doskeland S.O., Sivonen K. Cyanobacteria from terrestrial and marine sources contain apoptogens able to overcome chemore-sistance in acute myeloid leukemia cells // Marine drugs. 2014. No. 12. P. 2036-2053.
13. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated docking using a lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function// J. of Computational chemistry. 1998. Vol. 19. No. 14. Р. 1639-1662.
14. Mulcahy J.V., Du Bois J. A stereoselective synthesis of (+)-gonyautoxin 3 // J. Am. chem. soc. 2008. Vol. 130. Р. 12630-12631.
15. REAXYS [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.reaxys.com, свободный. - Загл. с экрана. - Язык англ.
16. Randhawa P.S., Farasati N.A., Huang Y., Mapa-ra M.Y., Shapiro R. Viral drug sensitivity testing using quantitative PCR: effect of tyrosine kinase inhibitors on polyomavirus BK replication // Am. J. Clin. pathol. 2010. Vol. 134. No. 6. P. 916-20.
17. Rodriguez-Navarro A.J., Berde Ch.B., Wied-maier G., Mercado A., Garcia C., Iglesias V., Zurakowski D. Comparison of neosaxitoxin versus bupivacaine via port infiltration for postoperative analgesia following laparoscopic cholecystectomy. A randomized, double-blind trial // Regional anesthesia and pain medicine. 2011. Vol. 36. No. 2. P. 103-109.
18. Tan L.T. Bioactive natural products from marine cyanobacteria for drug discovery // Phyto-chemistry. 2007. Vol. 68. No. 7. P. 954-979.
19. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading // J. of Computational chemistry. 2010. No. 31. Р. 455-461.
20. Zhong H., Bowen J.Ph. Computer software review // J. Am. Chem. soc. 2007. Vol. 129. No. 17. P. 5780.
Cyanobacterial metabolites: computer-aided prediction of biological activity spectra of neosaxitoxin, gonyautoxin II and aeruginoside 126A
Ya.V. Russkikh, E.N. Chernova, E.I. Afonina, Z.A. Zhakovskaya, E.V. Fedorova, V.A. Ostrovskiy
We identified new and confirmed the previously known types ofbiological activity for some ofthe most common cyanobacterial metabolites (microcystins, anabaenopeptinov, saxitoxin) by computer simulation. Within the design based on the target structure (structure-based drug design) was studied docking interaction (3D-QSAR) involving cyano-metabolites molecules. Based on the results ofthe study the most promising candidates were selected for further study - neosaxitoxin, gonyautoxin GTX2 and aeruginoside 126A, for which the observed properties ofthe manifestation ofcytostatic, anti-tumor antibiotics and anticoagulants.
Key words: cyanometabolites, saxitoxins, aeruginoside 126A, computer-modelling methods, PASS, QSAR, biological activities.
