Метаболический синдром: время критической оценки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

РЕКОМЕНДАЦИИ ____________________________________—________і

Ш АГ

Метаболический синдром: время критической оценки

R. Kahn,J. Buse, Е. Ferrannini, М.Stem. Объединенный доклад Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета.

Резюме

Термин «метаболический синдром» отражает набор факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в основе которого, предположительно, лежит инсулинорезистентность. Поскольку термин широко используется в исследованиях и клинической практике, мы провели широкий поиск литературы касающейся его критериев, патогенеза и ассоциации с уровнем риска ССЗ, а также целей и значения лечения. В то время как не существует сомнений в отношении объединения факторов риска в определенную группу, мы обнаружили, что термин метаболического синдрома точно не определен, нет убедительного представления о его патогенезе и существуют значимые сомнения в отношении его роли как фактора риска ССЗ. Наш анализ показывает, что слишком много критически важной информации отсутствует для того, чтобы присвоить этому состоянию понятие «синдрома». До тех пор пока не будет выполнено большое количество необходимых исследований, клиницистам следует выявлять и лечить известные факторы риска ССЗ вне зависимости от того, отвечает ли пациент критериям метаболического синдрома или нет.

The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal

R. Kahn, J. Buse, E. Ferrannini, M. Stem.

Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes ABSTRACT.

Resume

The term «metabolic syndrome» refers to a clustering of specific cardiovascular disease (CVD) risk factors whose underlying pathophysiology is thought to be related to insulin resistance. Since the term is widely used in research and clinical practice, we undertook an extensive review of the literature in relation to the syndrome’s definition, underlying pathogenesis, and association with CVD and to the goals and impact of treatment. While there is no question that certain CVD risk factors are prone to cluster, we found that the metabolic syndrome has been imprecisely defined, there is a lack of certainty regarding its pathogenesis, and there is considerable doubt regarding its value as a CVD risk marker. Our analysis indicates that too much critically important information is missing to warrant its designation as a «syndrome.» Until much needed research is completed, clinicians should evaluate and treat all CVD risk factors without regard to whether a patient meets the criteria for diagnosis of the «metabolic syndrome.»

Введение

В течение большей части 20-го века в развитых стра- Сочетание факторов риска и их ассоциация с инсу-

нах мира ведущей причиной заболеваемости и смертнос- линорезистентностью позволили исследователям пред-

ти являлись болезни сердечно-сосудистой системы. Весь положить наличие единого патофизиологического со-

этот период времени прилагались усилия по поиску био- стояния, получившего название метаболического синд-

логических основ данных заболеваний и факторов, уча- рома [1-3], или синдрома инсулинорезистентности [И],

ствующих в их патогенезе. После того как были выявле- Эта концепция была унифицирована и расширена в об-

ны основные факторы риска, стало очевидным, что у од- щеизвестной публикации Reaven - его лекции по слу-

ного и того же индивидуума нередко наблюдается более чаю присуждения медали Бантинга [16]. Reaven посту-

чем один такой фактор. К концу 20-го столетия был опи- лировал, что инсулинорезистентность и компенсаторная

сан конгломерат факторов риска в виде сочетания ожи- гиперинсулинемия предрасполагают к развитию арте-

рения, сахарного диабета типа 2, гиперлипидемии и ар- риальной гипертензии, гиперлипидемии и сахарного

териальной гипертензии [1-3]. Несмотря на то, что инсу- диабета, и таким образом, являются причиной, лежащей

линорезистентность (резистентность к стимулированно- в основе большинства ССЗ. Несмотря на то, что ожире-

му инсулином захвату глюкозы клетками) была описана ние не было им включено в первоначальный список со-

впервые за много лет до этого [4], было выявлено, что стояний, связанных с инсулинорезистентностью, он упо-

гиперинсулинемия является ключевой чертой сахарного минал, что и ожирение также коррелирует с инсулино-

диабета типа 2 [5-6], также как и гиперлипидемии [7-9], резистентностью и гиперинсулинемией, и что очевид-

ожирения[10-13]игипертензии[12-14].Кромеэтогокон- ным методом «лечения» того, что мы называем «синд-

гломерат сердечно-сосудистых факторов риска ока- ромом X» является поддержание (или снижение) мас-

зался тесно связан с сахарным диабетом типа 2 [15]. сы тела и физическая активность.

----------------------------------------------

РЕКОМЕНДАЦИИ ___________________________________________

За публикацией Reaven последовало множество исследований, доказывающих сочетание различных факторов риска и их связь с инсулинорезистентностью [17-25]. В целом при недавно проведенном поиске (выполненном 28.01.2005), после публикации Reaven 1988 года в системе Medline насчитывается 4646 ссылок по ключевым словам «синдром X», «метаболический синдром» или «синдром инсулинорезистентности», 3948 из которых посвящено исследованиям, выполненным на человеке.

Термин «метаболический синдром» в настоящее время упрочил свои позиции в медицинской литературе. Он стал в принципе официальным, благодаря признанию Всемирной Организации Здравоохранения [26] и Третьему докладу Национальной Образовательной Программы США по холестерину (ATP III) [27, 28], хотя и с несколько различными определениями. Помимо этого, другие организации предложили похожие определения данного синдрома, но опять же не идентичные [29, 30]. Тот факт, что метаболический синдром имеет свой собственный код в МКБ-9 (277.7) также свидетельствует о том, что это уже узаконенный термин [31, 32].

В данном обзоре оцениваются доказательства ассоциации данного синдрома с ССЗ, также анализируются определения синдрома и его патогенез. Кроме этого обсуждаются цели и значение терапии. В основном анализируются работы, использующие определение ATP III, как наиболее часто цитируемое. Поскольку определения ВОЗ и ATP III часто рассматриваются как взаимозаменяемые и сравниваются друг с другом, мы также проанализировали работы, использующие критерии ВОЗ.

Мы не останавливались на исследованиях, анализирующих роль метаболического синдрома в развитии сахарного диабета по двум причинам. Во-первых, прогностическое значение наличия метаболического синдрома для последующего развития диабета слишком очевидно. Однако данная ассоциация, возможно, связана с тем, что уже в определение синдрома входит НТГ или гипергликемия натощак, которые сами по себе являются предикторами диабета. Во-вторых, практическое значение диагностики данного синдрома концентрируется не как на предикторе сахарного диабета, а как на факторе риска ССЗ.

Данный обзор показывает, что метаболический синдром не столь хорошо определен и описан, как принято считать, и, что представление о том, что он является важным маркером сердечно-сосудистого риска в большей степени, чем риск, связанный с отдельными факторами риска, не бесспорно. Кроме этого, несмотря на то, что факторы риска действительно сочетаются у одного и того же пациента чаще, чем может быть объяснено случайностью, лежащий в основе этого синдрома патофизиологический процесс остается невыясненным. Более того, список факторов риска, составляющих данный конгломерат, не определен четкими критериями. Таким образом, данный документ создан в качестве предостережения для практических врачей и как призыв к срочному проведению дальнейших исследований.

Наш анализ посвящен трем ключевым вопросам, касающимся метаболического синдрома:

1. Насколько ясным представляется существующее определение метаболического синдрома для его диагностики?

а). Насколько полезно определение синдрома для оценки риска ССЗ?. Отличается ли оценка риска на основании отдельных компонентов от той, что может быть сделана при диагностике всего синдрома в целом?

б). Имеет ли комплекс симптомов, объединенных в синдром, общую патофизиологическую основу?

2. Отличается ли лечение метаболического синдрома от лечения его отдельных компонентов?

3. Что необходимо сделать дополнительно, чтобы улучшить наше понимание метаболического синдрома?

Внесение ясности в существующие определения

Блок 1 (Определения метаболического синдрома) приводит определения ВОЗ и ATP III. Эти определения вызывают целый ряд серьезных вопросов. Во-первых, ряд критериев, использующихся для диагностики синдрома, противоречивы и неполны [26-28]. Например, остается неясным, определение повышенного АД: имеется в виду повышение как систолического АД >130 так и диастолического >85 мм рт.ст или только систолического (диастолического). Не указано также, отвечает ли критериям постановки диагноза пациент с АГ в анамнезе, у которого в настоящее время АД в пределах нормальных значений, и не указывается, как следует измерять АД (лежа, сидя, среднее из двух измерений и т.д.). Принимая во внимание то, что нет общепризнанного мнения, как должна измеряться окружность талии, оценка этого фактора также представляется неясной. Отвечает ли критериям ATP III пациент, у которого ранее отмечалась гипергликемия натощак, но в настоящее время уровень глюкозы нормальный за счет небольшого снижения массы тела?

Блок 1

ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

ATP III определение (27, 28)

Любые три или более из следующих критериев: 1) окружность талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин

2) триглицериды ^1.7 ммоль/л

3) артериальное давление £130/85 мм рт.ст.

4) холестерин ЛПВП <1.0 ммоль/л у мужчин и <1.3 ммоль/л у женщин

5) глюкоза сыворотки 2^6.1 ммоль/л (возможно использовать ^5.6 ммоль/л)

Критерии ВОЗ (26)

Сахарный диабет, НТГ или гипергликемия натощак, или инсулинорезистентность (определенная методом клемпа) и, по крайней мере, два из следующих критериев:

1) соотношение окружности талии к окружности бедер >0.90 у мужчин и »0.85 у женщин

2) триглицериды 511.7 ммоль/л или холестерин ЛПВП <0.9 ммоль/л у мужчин и <1.0 ммоль/л у женщин

3) артериальное давление ^140/90 мм рт. ст.

4) экскреция альбумина с мочой >20 мкг/мин или

отношение альбумин/креатинин 2-30 мг/г________________

Такая неточность критериев оказывает влияние на чувствительность и специфичность постановки диагноза и, несомненно, ведет к такой ситуации, когда одни врачи будут устанавливать диагноз синдрома пациентам, которым он не был бы выставлен другими. При этом данные о ложноположительных и ложноотрицательных диагнозах не известны.

Во-вторых, очевидно, что имеются различия в перечне критериев метаболического синдрома. Например, микроальбуминурия перечислена в критериях ВОЗ, тогда как в ATP III отсутствует, инсулинорезистентность (оцененная по данным гиперинсулинемического эугли-кемического клемпа) также присутствует только в критериях ВОЗ. И, тогда как в критериях ATP III считается важным лишь повышение уровня глюкозы плазмы натощак, критерии ВОЗ признают любые проявления ин-сулинорезистентности. При этом до сих пор не опубликованы данные о клиническом значении включения или не включения различных критериев в оба определения, тогда как это могло бы способствовать лучшему пониманию выбора тех или иных критериев.

И, наконец, в-третьих, первоначальным теоретическим основанием для выбора критериев было то, что компоненты синдрома ассоциированы с инсулинорезистен-тностью [26,27]. Но, как будет показано далее, существуют большие сомнения, что все больные с метаболическим синдромом действительно инсулинорезистентны. Недавно в версии АТРП1 [28] было расширено этиологическое, представление о синдроме за рамки только ин-сулинорезистентности и включено «ожирение и расстройства жировой ткани» также как «сочетание независимых факторов, являющиеся компонентами метаболического синдрома». Однако остается неясным, почему ряд факторов, связанных с двумя последними состояниями, не вошли в определение.

Факт существования пограничных значений для ряда факторов риска предполагает то, что превышение указанных для них пороговых уровней сопровождается увеличением риска, тогда как для ряда пороговых значений зависимость уровня риска от более высоких или низких значений точно не установлена. В работе Laaka с соавторами [33], выполненной на мужчинах с метаболическим синдромом, было показано, что сердечно-сосудистая и общая смертность более существенно увеличивается при использовании порогового значения для окружности талии в 102 см, чем 94 см. В другом исследовании [34] было выявлено, что снижение порогового значения для глюкозы с 6,1 ммоль/л до 5,6 ммоль/л не сопровождается изменением относительного риска ИБС. Но при этом существенно увеличивает число лиц с диагностированным заболеванием. Другие компоненты метаболического синдрома имеют континуальную связь с сердечно-сосудистым риском [35]. Несмотря на то, что пороговые значения для факторов риска заимствованы из других рекомендаций, имеющих серьезную доказательную базу, мы не нашли ни одного исследования, которое бы систематически оценивало вклад различных компонентов метаболического синдрома в увеличение риска ССЗ, равно как и исследования, которое бы ставило задачу оптимизировать положительную предсказательную ценность критериев пу-

тем изменения пороговых значений различных факторов риска.

Некоторые критерии, такие как окружность талии и уровень ЛПВП имеют половые различия в нормативах, что предполагает наличие половых различий во взаимоотношении между уровнем риска и значением данного фактора. Однако нам не удалось обнаружить данных, говорящих о том, что установление специфических для пола пороговых значений основывалось на их связи с уровнем риска ССЗ. Например, неизвестно, имеются ли различия между мужчинами и женщинами в уровне риска при одинаковом объеме абдоминального жира. Аналогичные аргументы могут быть приведены в пользу необходимости различных пороговых значений для лиц различной расы и этнических групп.

Существует изобилие доказательств того, что сердечно-сосудистый риск находится в прямой зависимости от критериев, используемых в определении метаболического синдрома; при этом нет оснований полагать, что оптимальная предсказательная ценность может быть получена при произвольном дихотомировании признаков. Риск является непрерывной функцией таких показателей как гипергликемия или артериальная гипертензия и не может рассматриваться как присутствующий или отсутствующий в зависимости от превышения ими порогового значения.

Несмотря на то, что критерии ВОЗ и ATPIII в целом выявляют одних и тех же пациентов, между ними существуют немаловажные различия [36-37]. Ford и Giles [36] продемонстрировали в программе NHANES, что в репрезентативной выборке взрослой популяции США примерно одинаковая доля больных имела метаболический синдром согласно критериям ВОЗ и ATPIII (25,1% в сравнении с 23,9% соответственно). Однако 15-20% больных имели синдром по одним критериями, не имели, согласно другим, и наоборот. Meigs с соавторами [37] обследовал, согласно критериям ВОЗ и АТРШ, популяции белых и мексиканцев в Сан-Антонио и участников Фрамингемского исследования потомков. При том, что метаболический синдром был довольно широко распространен в этих популяциях (20-30%), существенно больше мужчин мексиканцев имели синдром по критериям ВОЗ, тогда как по критериям АТРШ он чаще выявляется у женщин. В зависимости от пола и этнической принадлежности распространенность метаболического синдрома варьировала в этих популяциях в пределах 24%.

Вопрос о том, как определить синдром (т.е. какие факторы следует включать в определение) в большой степени зависит от цели выделения синдрома в отдельную нозологию. Синдром может быть определен на основании способности быть предиктором последующих нежелательных событий. Такое определение предполагает, что риск, связанный с наличием синдрома выше, чем риск от суммы его составляющих и, что включенный набор факторов обладает большей предсказательной ценностью, чем другие комбинации. Напротив, если целью выделения синдрома является общность лежащих в основе патофизиологических процессов (например, инсулинорезистентность/гиперинсулинемия), то

определение должно включать все факторы, напрямую ассоциированные с данным процессом так, чтобы не было сомнений в отношении этиологической основы объединения признаков. Если же этиология не ясна, то становится непонятным, какие факторы следует включать в определение, так как понятие «кластера» само по себе может быть двусмысленным.

В случае метаболического синдрома существующее определение пытается объединить обе задачи и, как будет показано далее, не решает успешно ни одну из них.

Связь между сердечно-сосудистым риском и метаболическим синдромом

В многочисленных исследованиях показано, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и риск их возникновения выше у лиц с метаболическим синдромом, диагностированным как по критериям ВОЗ, так и ATPIII (или их модификациям) [33, 38-50]. В этих исследованиях степень увеличения риска при метаболическом синдроме колебалась от 30 до 400%; столь широкие колебания определяются различиями между обследованными популяциями, выбранными критериями диагностики и продолжительность наблюдения.

Среди доказательств негативных последствий метаболического синдрома имеется три существенных исключения. Bruno с соавторами, наблюдали 1565 пожилых пациентов с сахарным диабетом, проживающий в итальянском городе Казале Монферрато в среднем в течение 8 лет. Исходно распространенность метаболического синдрома среди обследованных была 76%, и соотношение риска осложнений у них не отличалось по сравнению с теми больными, у которых не было синдрома. При длительно существующем диабете, увеличение риска, связанное с таким показателями как повышение уровня триглицеридов и снижение ЛПВП, по-видимому «поглощается» собственно наличием сахарного диабета [48]. То, что средний возраст обследованных был существенно выше (69 лет) и распространенность артериальной гипертензии чрезвычайно велика в сравнении с другими исследованиями могло маскировать эффект наличия синдрома. Другое исследование было выполнено среди американских индейцев, не имеющих сахарного диабета, и продемонстрировало отсутствие увеличения риска, связанного с метаболическим синдромом [52]. Относительно небольшое количество событий, имевших место в течение периода наблюдения, а также ряд других факторов, указанных авторами, могли повлиять на столь пограничные результаты. Наконец, наличие метаболического синдрома у женщин с подозрением на ИБС и отсутствием изменений коронарных артерий при ангиографии не привело к нарастанию риска ИБС за последующие 4 года [53], тогда как существенно повышало риск среди тех, у кого данные ангиографии были положительными.

В трех исследованиях изучалось, влияют ли различия в критериях постановки диагноза метаболического синдрома на прогностическое значение в плане сердечно-сосудистых осложнений [33, 37, 49]. Два из них показали, что критерии ATP III несколько лучше могут предсказывать общую смертность, смертность от сердеч-

но-сосудистых причин [49] и развитие ИБС [37], тогда как критерии ВОЗ оказались более чувствительными для прогнозирования общей и сердечно-сосудистой смертности лишь в одном исследовании [33]. То обстоятельство, что все три исследования допускали отклонения в одном или обоих критериях, а также существенные различия в изучаемых популяциях, не дает оснований делать каких-либо определенных выводов о преимуществах того или иного критерия.

Тем не менее, лица с метаболическим синдромом, независимо от критериев диагностики, имеют значительно более высокий риск ССЗ в сравнении со здоровыми. Этот вывод не является удивительным, поскольку все компоненты метаболического синдрома давно известны как ведущие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений [54-59]. В связи с этим логично, что в случае, когда они имеются одновременно у одного и того же индивидуума, негативный прогноз более вероятен [60-62].

В ATP III термин метаболический синдром используется для того, чтобы показать, что целый ряд фактов риска ассоциированы друг другом и что инсулинорези-стентность является их первопричиной [27, 28]. В этих рекомендациях определены шесть компонентов синдрома, как «предрасполагающие», «ведущие» и «выявляемые» факторы риска [28]. Однако, некоторые факторы риска, ассоциированные с инсулинорезистентностью в каждой из данных категорий, не включены в определение метаболического синдрома. Например, низкая физическая активность не попала в число предрасполагающих факторов, тогда как ожирение там присутствует. Семейный анамнез, пол и возраст как ведущие факторы риска не включены в определение, но оно включает артериальную гипертензию. Некоторые выявляемые факторы риска, связанные с инсулинорезистентностью, например провоспалительные и протромботические маркеры, не включены в критерии, в которых присутствует гипертриглицеридемия и нарушение толерантности к глюкозе. Интересно, что в то время как последние четыре маркера провозглашаются как «метаболические факторы риска» и «составляющие метаболического синдрома», лишь два из них вошли в официальное определение [28]. Отсутствие какой-либо стандартизованной методологии того, на каком основании был создан список факторов риска, вошедших в определение, и каким образом он может быть изменен, ослабляет его оптимизацию и практическое значение.

Не известно, приведет ли замена или добавление ка-ких-либо других известных традиционных факторов риска к повышению прогностической значимости синдрома. В исследованиях, которые демонстрировали риск, связанный с наличием метаболического синдрома, повышенный риск сохранялся после поправки на традиционные факторы риска [33, 38-50]. Это предполагает, что, если бы другие факторы риска были включены в определение, то негативное прогностическое значение синдрома могло бы увеличиться. Однако не проводилось ни одного исследования в отношении эффектов замены какого-либо фактора риска в определении на другой. Вопрос о синэеризме эффектов факторов риска также не исследовался.

Множество исследований показывает, что ряд относительно новых факторов риска, связанных как с инсу-линорезистентностью, так и с ССЗ, могут быть полезными маркерами прогноза (или существенными дополнениями к критериям синдрома). Поскольку в настоящее время воспаление рассматривается как важнейший участник атерогенеза [63], неудивительно, что маркеры воспаления могут использоваться как прогностические факторы. Детально изучен один из таких маркеров - С-реактивный белок, чье независимое прогностическое значение для сердечно-сосудистых осложнений доказано [64-68], также как и связь с инсулинорезистентнос-тью [69-72]. Три крупных популяционных исследования оценивали связь между СРВ, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми событиями [68,73,84]. Во всех из них СРВ оказался важным предиктором осложнений, и его значимость была сопоставима с самим наличием синдрома. В двух исследованиях, где проводилось разделение уровня СРВ выше и менее 3,0 мг/дл, повышение уровня СРВ у больных без метаболического синдрома сопровождалось увеличением риска, сравнимым с пациентами с метаболическом синдромом и низким уровнем СРВ [68, 73]. Однако при наличии метаболического синдрома и повышении СРВ риск удваивался в сравнении с уровнем риска при изолированном присутствии одного из параметров, что может говорить о том, что уровень СРВ может стать полезным компонентом в определении метаболического синдрома.

В исследовании Rutter с соавторами [74] также было выявлено независимое повышение риска, связанное с СРВ и метаболическим синдромом. Но в отличие от вышеперечисленных исследований, одновременное сочетание этих факторов не сопровождалось суммацией риска. Аналогично, в работе Reilly с соавторами [75] не было выявлено добавочного увеличения риска связанной с СРВ при метаболическом синдроме, однако в данной работе не учитывались сердечно-сосудистые осложнения. Остается непонятным, почему в одних исследованиях предсказательная ценность растет при включении уровня СРВ, тогда как в других этого не происходит. Различия в полученных результатах, однако, не смущают сторонников того, что уровень СРВ должен быть включен в определение синдрома [76].

Между другими маркерами воспаления и инсулино-резистентностью/гиперинсулинемией также существует связь [80,72 [, также как между воспалением и ожирением [77-79], что привело некоторых исследователей к выводу об интегральной роли воспаления при метаболическом синдроме [76, 77,80]. Уровень СРВ тесно связан с другими цитокинами, высвобождаемыми из жировой ткани, включая интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей альфа [81] и, как правило, повышен у тучных больных с инсулинорезистентностью, но не у инсулин-чувствительных [71]. Поскольку ожирение (особенно висцеральное) связано с инсулинорезистентностью, а эти, высвобождаемые из жировой ткани, маркеры воспаления связаны с дислипидемией, гипертензией и действием инсулина [70, 72], существует повышенный интерес к оценке маркеров, продуцируемых жировой тканью имеющих прогностического значения в плане ССЗ.

Одним из таких маркеров является адипонектин. В настоящее время убедительно показано, что существу-

ет обратная связь между уровнем адипонектина и инсулинорезистентностью и воспалением [70, 82, 83]. Кроме этого, адипонектин связан с другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, такими как артериальное давление, холестерин ЛПНП и уровень триглицеридов [84, 85]. Более того, целый ряд исследований показал, что адипонектин является важным (обратным) независимым фактором риска ССЗ [86-89].

Тесная связь с инсулинорезистентностью, риском метаболического синдрома и сердечно-сосудистым риском была показана для целого ряда других молекул. Их список включает ингибитор активатора плазминогена [90-92] и фибриноген [91-94].

Таким образом, как уже было сказано выше, в метаболический синдром может быть включено немало кан-дидатных маркеров. В сочетании с другими маркерами, связанными с инсулинорезистентностью, необходимо проведение более детальных исследований, для того чтобы прояснить понимание этиологии синдрома и оптимизировать его определение, которое будет иметь значимое (или более значимое) прогностическое значение.

Ряд исследователей провели сравнение предсказательной ценности метаболического синдрома с Фрамин-гемской моделью расчета риска. К примеру, недавно был проведен анализ групп пациентов, получавших плацебо в исследованиях 4S и AFCAPS/TexCAPS [47], который показал, что повышение риска, связанное с метаболическим синдромом, оставалось существенным после поправки на 10-летнюю Фрамингемскую шкалу риска (которая включает как континуальные, так и дихотомиро-ванные переменные), что предполагает увеличение риска, связанное с метаболическим синдромом, выходящее за рамки Фрамингемского алгоритма подсчета риска. Необходимо отметить, что этот анализ исключил сахарный диабет и какие-либо проявления НТГ из критериев диагностики синдрома, тем самым, требуя наличия трех из четырех критериев, исключая то, что может быть основополагающим критерием синдрома. Такая модификация критериев могла существенно исказить результаты анализа. Кроме этого, риск согласно Фра-мингемскому алгоритму был разделен на более 20% и менее 20%, что делает невозможным непосредственное сравнение Фрамингемской шкалы и наличия метаболического синдрома.

Напротив, Wilson с соавторами [95], используя данные Фрамингемского исследования, обнаружили, что риск, определенный при помощи Фрамингемского алгоритма (возраст, пол, курение, артериальное давление, общий холестерин, диабет, холестерин ЛПВП), не изменяется при добавлении или замене некоторых компонентов метаболического синдрома (ожирение, триглицериды). Более того, если из метаболического синдрома исключить повышение уровня глюкозы, то 10-лет-ний риск ИБС не достигает порогового, эквивалентного оценке риска согласно ATP III [27], что свидетельствует о том, что НТГ является критическим компонентном синдрома. Дополнительные данные о большей предсказательной ценности Фрамингемской шкалы были получены Stern с соавторами [96] в исследовании белых испанской и неиспанской этнической группы в San Antonio Heart Study (n=2,570), в котором в течение 7-8 лет наблюдались больных без сахарного диабета и

РЕКОМЕНДАЦИИ

шш

сердечно-сосудистой патологии на момент включения. Это исследование показало, что Фрамингемская шкала более чувствительна в оценке риска, чем наличие метаболического синдрома, и их сочетание не повышает прогностической значимости. При проведении многофакторного анализа предсказания ССЗ, используя модель, включившую как Фрамингемскую шкалу, так и метаболический синдром, для Фрамингемской шкалы соотношение рисков составило 7,9 (95% доверительный интервал, 5,3-11,7) в сравнении с 1,5 (95% доверительный интервал, 1,0-2,2) для метаболического синдрома, что подтверждает превосходство Фрамингемских критериев. Иначе говоря, авторы показали, что чувствительность прогнозирования ССЗ на основании метаболического синдрома составляет 55% при 22% ложноположительных результатах, тогда как Фрамингемская шкала обеспечивает более высокую чувствительность (69%) при аналогичной доле ложноположительных результатов в 22%. В другом исследовании, сравнивающем характеристические кривые (которые отражают эффективность метода или теста), было показано, что прогностическая значимость метаболического синдрома идентична таковой, получаемой при использовании Фрамингемской шкалы риска [34].

В приведенных выше исследованиях метаболический синдром диагностировался в том случае, если пациент или пациентка имели три или более из пяти критериев (смотри Определение метаболического синдрома). (Для того, чтобы отвечать критериям ВОЗ необходимо иметь три из пяти критериев, присутствие одного из которых обязательно). В таком случае существует 16 возможных комбинаций, которые отвечают критериям ATPIII и И - критериям ВОЗ. Все ли эти комбинации отражают одну и ту же степень риска?

На этот вопрос пока нет ответа, а, возможно, никогда не будет, так как для этого необходимо в течение длительного времени наблюдать за очень большой популяцией лиц с различными комбинациями компонентов синдрома. Тем не менее, существуют исследования, которые в некоторой степени проливают свет на эту проблему. Так, Malik с соавторами показали, что в сравнении с лицами без факторов риска, те, кто имеет один или два компонента синдрома, имеют повышение относительного риска смерти от ИБС в 2,1 раза, а те, кто имеет полный синдром (то есть 3-5 компонентов), - в 3,5 раза

[48]. Другие исследователи [34, 73, 97] также показали, что риск зависит от числа имеющихся факторов.

В других исследованиях при применении многофакторного анализа было показано, что каждый из компонентов, составляющих метаболический синдром, имеет различное соотношение шансов в плане прогнозирования наличия ИБС, риска развития ИБС и сердечно-сосудистой смерти. В дополнение к гипергликемии, низкий уровень ЛПВП и артериальная гипертензия, как правило, являются более значимыми факторами риска, чем ожирение и повышение триглицеридов [44, 49]. Однако McNeill с соавторами [34] показали, что только повышение артериального давления и низкий уровень ЛПВП были ассоциированы с риском ИБС. В исследовании Golden с коллегами оценивалась связь утолщения комплекса интима-медия (КИМ) сонных артерий с 57 комбинациями 6 факторов, ассоциированных с ин-

сулинорезистентностью. 29 из 57 таких комбинаций были связаны с утолщением КИМ. Различия в утолщении КИМ среди лиц, имеющих два, три или четыре фактора были минимальны, при этом утолщение КИМ было существенным у пациентов, имеющих 5 или 6 факторов. Таким образом, все вышеперечисленное свидетельствует о том, что не все комбинации факторов, составляющих метаболический синдром дают одинаковую степень риска, тогда как реальная иерархия компонентов для каждой комбинации остается неизвестной.

Существующий подход к диагностике синдрома имеет и другие ограничения, о чем также свидетельствуют некоторые исследования. Как определение ВОЗ, так и ATPIII придают одинаковый вес различным компонентам синдрома, тогда как очевидно, что некоторые факторы риска, составляющие синдром, более существенны для прогноза, чем другие. На этот факт обращается внимание в алгоритме прогнозирования риска ССЗ, использующем регрессионные коэффициенты для придания различным факторам различных весов [95, 99], и, вытекающм из исследований, оценивающих риск ССЗ у больных с двумя-тремя компонентами синдрома в сравнении с большим числом компонентов [97]. Например, Malik с соавторами [47]показали диспропорциональный вклад нарушения толерантности к глюкозе (НТГ/ гипергликемия натощак / сахарный диабет) в исследовании популяции NHANES II. Одни выявили, что изолированный сахарный диабет определяет существенно больший риск ИБС (соотношение шансов 5), сердечно-сосудистую заболеваемость (соотношение шансов 3,6) и общую смертность (соотношение шансов 2,1) чем наличие метаболического синдрома (соотношение шансов 3,5, 2,7, 1.5, соответственно). Согласно определениям, которые включали или не включали больных с НТГ/ гипергликемией и/или натощак сахарным диабетом. За 13 лет наблюдения добавление предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний стало даже еще более сильным предиктором смертности (соотношение шансов И,

3, 7, 9, 2.9, соответственно). Аналогично, в работе Stern [100] было показано, что существующий риск смерти, ассоциированный с метаболическим синдромом, среди больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями существенно зависит от включения или не включения в определение сахарного диабета, и, если сахарный диабет хорошо контролируется, то наличие метаболического синдрома не увеличивает риска. Наконец, в работе Hunt

[49] с соавторами также было доказано, что наличие только гипергликемии натощак (глюкоза более 6,1 ммоль/л) является более сильным предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности в общей популяции, чем метаболический синдром (как в целом, так и отдельные его компоненты). Эти работы поднимают важный вопрос - почему вообще нарушение толерантности к глюкозе (а особенно сахарный диабет) входят в определение метаболического синдрома, если они определяют большую часть (если не все) его прогностическое значение.

Поскольку в метаболический синдром входят не все известные факторы риска, он должен отражать риск независимо от традиционных факторов риска (таких как ЛПНП, возраст, курение, семейный анамнез), однако доля риска, которая в структуре этих факторов принад-

лежит именно метаболическому синдрому, не известна. Важно определить, какова иерархия комбинаций всех факторов риска их общего перечня, отражающая риск в максимальной степени. Тогда истинное сравнение метаболического синдрома, других моделей оценки риска [72, 73] или возможно каких-то новых комбинаций, позволит нам определить лучшую прогностическую модель.

Другой важный вопрос состоит в том, в какой степени наличие синдрома само по себе вносит вклад в оценку риска сверх суммирования составляющих факторов риска. Другими словами - превосходит ли целое составляющие его части? Если синдром не представляет собой больший риск в сравнении с суммой компонентов, то клиницистам нет необходимости лечить этот синдром иначе, чем лечить отдельные факторы риска соответственно имеющимся подходам. По крайней мере, пять исследований было посвящено этой проблеме. Одно из них, выполненной Golden с соавторами [98], упоминавшееся выше, изучало возможные комбинации б факторов риска связанных с инсулинорезистентностью. Больные с 4, 5, или б факторами риска не превосходили по степени утолщения КИМ эффекты суммы факторов, взятых раздельно. Исследования поперечного среза, выполненные Alexander с соавторами [44] и Yarnell с коллегами [101] показали, что вклад синдрома в сердечно-сосудистую заболеваемость сильно зависит от степени контроля отдельных его факторов, что предполагает отсутствие превосходства у целого перед суммированием его частей. Кроме этого, при наблюдении в течение 11 лет за больными с диабетом и без диабета, не имеющими сердечно-сосудистой патологии, было выявлено, что риск И Б С, ассоциированный с синдромом, не превышал уровень риска, объяснимый наличием отдельных компонентов синдрома [34]. Наконец, при проведении вторичного анализа данных Шотландского исследования по профилактике ИБС Satter с соавторами показали, что в многофакторной модели метаболический синдром сам по себе не являлся предиктором ИБС, независимым от роли отдельных компонентов. Таким образом, вышеперечисленные исследования указывают на то, что сам метаболический синдром несет в себе не больше информации о степени риска, чем суммация отдельных факторов риска, входящих в его состав.

В заключение следует сказать, что, если метаболический синдром представляет собой многокомпонентный фактор риска, компоненты которого более или менее связаны с инсулинорезистентностью, ни рекомендации ВОЗ, ни ATPIII не принимают во внимание многие другие аналогично связанные факторы риска, такие как возраст, физическая активность и анамнез ССЗ. Часть из этих и других факторов риска включены во Фрамин-гемскую шкалу [95], которая в целом оказалась более реальным инструментом в прогнозировании ССЗ. Однако даже Фрамингемский алгоритм не включат целый ряд важных факторов риска (таких как предшествовавшие ССЗ, семейный анамнез), и он оказался менее информативным у больных с сахарным диабетом, чем другие шкалы [102-104]. На сегодняшний день определены другие новые факторы риска ССЗ, которые тесно связаны с инсулинорезистентностью, но не ясно, должны ли они быть добавлены к синдрому и стать более или менее весомыми, чем существующие его компоненты.

АГ

Поскольку критерии синдрома включат больных с явной патологией (такой как диабет, гипертензия, про-теинурия, клинически значимые ССЗ), наряду с существенно более мягкими формами тех же самых патологических состояний, вероятно, что внутри самого синдрома имеется возможность прогрессивного нарастания степени риска. Так, определение подразумевает целый ряд случаев различной тяжести, и, крайне вероятно, что критериям синдрома будут отвечать лица с уровнем факторов риска лишь слега превосходящим пороговые значения, равно как и те, чей индивидуальный риск при аналогичной комбинации намного выше. Эта противоречит таким моделям риска как Фрамингемская [95] и UKPDS [99], в которых спектр тяжести патологий имеет веса, так что становится понятным, кто имеет более высокий риск, а кто - менее высокий.

Наконец, больные с диабетом и ССЗ должны быть исключены из определения метаболического синдрома, так как их включение не дает никакой дополнительной информации, которая могла бы изменить лечение в сравнении с уже существующими рекомендациями.

Отражает ли синдром единый патологический процесс?

В то время, когда впервые была предложена концепция метаболического синдрома, предполагалось, что первичным этиологическим процессом являлась инсулино-резистентность и/или гиперинсулинемия, поскольку у большинства больных с данным синдромом имелось либо одно, либо другое. В соответствии с первично негативными последствиями метаболического синдрома множество исследований [11, 105-116] показали, что инсулинорезистентность или гиперинсулинемия являются сердечно-сосудистыми факторами риска, но это наблюдалось не во всех исследованиях [117-119]. Несмотря на то, что причины несоответствия результатов уже обсуждались [123, 124], важно отметить, что определение уровня инсулина само по себе, будь то для оценки инсулинорезистентности или для гиперинсулинемии, полно ошибок и несоответствий [123,124], а используемые методы варьируют от лаборатории к лаборатории. В результате многие лица, которые в одной лаборатории признаны инсулинорезистентными и имеющими гиперинсулинемию в другой лаборатории могут не попасть в эту категорию, поскольку определение уровня инсулина не стандартизовано. Более того, потребление глюкозы, стимулированное инсулином, различается в шесть-восемь раз среди здоровых мужчин, не имеющих сахарного диабета [125], абсолютные уровни инсулина также существенно варьируют [16, 126], и не существует абсолютных критериев для диагностики инсулинорезистентности или иснулинчувствительности.

Однако совсем недавно Stern с соавторами [35] анализировали результаты инсулинового клемпа среди большого числа больных без диабета и с сахарными диабетом. Анализ распределения потребления глюкозы, стимулированного инсулином, по данным клемпа продемонстрировал бимодальность и определил оптимальный диагностический порог, который выявил, что 33% лиц без диабета и 93% лиц с сахарным диабетом инсулинорезистентны. Некоторые исследователи пытались определить диагностический порог на основании взаи-

моотношений между инсулинорезистентностью и частотой осложнений, однако объем выборки в них был очень мал [114, 127].

Хотя многие взрослые лица без сахарного диабета в большом диапазоне возраста и массы тела имеют инсу-линорезистентность и гиперинсулинемию (примерно 50%), около 25% имеют инсулинорезистентность без гиперинсулинемии и такая же доля гиперинсулинемию без инсулинорезистентности [126]. Проанализированная в деталях Ferenini и Balkau [126] связь между инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией очень сложна, и, несмотря на то, что оба параметра включают больных с метаболическим синдромом, каждый из них вносит независимый вклад в его клинические проявления [128, 129]. Так, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность частично отождествляют различные группы пациентов, они объединены с различными факторами риска ССЗ, и лица с метаболическим синдром могут иметь одно, оба, равно как и ни одного их этих «инсу-лин-связанных» нарушений.

То, что большинство больных с метаболическим синдромом имеет инсулинорезистентность, как обсуждалось ранее, может быть связано с тем, что почти все лица с повышением уровня глюкозы (наиболее частый симптом у пациентов с данным синдромом) инсулинорезистентны. Напротив, многочисленные исследования показали, что целый ряд лиц без сахарного диабета с инсулинорезистентностью (у которых может быть НТГ или гипергликемия натощак) не имеют метаболического синдрома. Так, McLaughlin с соавторами [130] выявили при обследовании 260 больных с ожирением/ избыточной массой тела без диабета, что 78% среди имевших метаболический синдром были инсулинорезистентны, но лишь 48% лиц с инсулинорезистентностью имели метаболический синдром. Liao с соавторами [131] показали, что 39% из 74 больных с ожирением/избыточной массой тела без диабета имели инсулинорезистентность, тогда как лишь 31% инсулинорезистентных пациентов отвечали критериям МС по АТР

III. Более того, АТР III-негативные лица с инсулинорезистентностью имели значительно более негативный профиль сердечно-сосудистого риска в сравнении с АТР III-негативными, но инсулин-чувствительными, что свидетельствует о том, что многие пациенты, имеющие высокий риск, не будут выявлены лишь при скри-нировании на предмет наличия метаболического синдрома. Кроме этого, авторы обнаружили что чувствительность, специфичность и прогностическая значимость для прогнозирования инсулинорезистентности у больных без диабета составила 20, 92 и 50% соответственно по данным трех и более исследований по метаболическому синдрому, что говорит о его низкой клинической значимости. Cheal с соавторами [132] выявили, что 16% из 443 здоровых лиц без диабета имели инсулинорезистентность и/или метаболический синдром с чувствительностью, специфичностью и прогностической значимостью метаболического синдрома как предиктора инсулинорезистентности 46, 93 и 76% соответственно. Это исследование также показало, что среди больных без диабета сочетание трех, четырех или пяти факторов, включаемых в синдром, встречается очень редко.

Как отмечалось выше, большинство исследователей использует термин инсулинорезистентность при описании метаболического синдрома, несмотря на то, что у больных с синдромом может отсутствовать инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Более того, остается до сих пор неясным, в какой степени повышение сердечно-сосудистого риска связано с собственно инсулинорезистентностью в сравнении с гиперинсулинемией или какими-либо другими факторами. Ряд исследователей обратилось к данным о связи инсулинорезистентности с этиологией атеросклероза [133-136], как лежащей в основе аномалии при сахарном диабете типа 2 [137], подчеркивая то, что инсулинорезистентность является наиболее важным нарушением [138]. К сожалению, мы не обнаружили ни одного исследования, которое бы сравнивало инсулинорезистентность, измеренную чувствительным и специфичным методом (таким как эуглекемический инсулиновый клемп), с уровнем инсулина натощак для оценки, что является лучшим параметром в качестве предиктора ССЗ у лиц без диабета.

Возможно, наиболее важным является факт, что большинство сообщений о связи инсулинорезистентности с риском ССЗ является ассоциативными. Вероятно, что существует еще более основополагающий дефект, который ведет к инсулинорезистентности и/или повышению риска ССЗ. Неопределенность, окружающая причинные факторы, ведущие к синдрому, заставила многих исследователей прибегать к «факторному» анализу как к попытке найти подход к пониманию основной причины объединения симптомов. Факторный анализ представляет собой корреляционный метод из многих параметров, который осуществляет поиск объяснения взаимосвязи между набором наблюдаемых параметров (в данном случае клинических симптомов метаболического синдрома) и меньшим количеством неизвестных причинных переменных (т.е. этиологии), называемых «факторами». Факторы в идеале отражают независимые характеристики, которые не были измерены напрямую, но дают начало наблюдаемым параметрам. Так, набор факторов риска ССЗ, встречающийся чаще, чем может быть объяснено случайным совпадением [25], может быть связан с основополагающим фактором, тем самым, поддерживая представление о единой этиологии, или может быть связан с двумя и более факторами, предполагая взаимодействие между основополагающими факторами. Напротив, более чем один причинный фактор предполагает более сложную этиологию, и нередко анализ не может рассчитать вариабельность, что дополнительно свидетельствует пользу представления о более чем одном патофизиологическом процессе, лежащем в основе наблюдаемых корреляций.

Несмотря на то, что факторный анализ был предложен достаточно давно [139-141], для него не существует стандартизованной методологии и его использование и интерпретация достаточно проблематичны [142]. Тем не менее, факторный анализ является интригующим занятием, несколько субъективным и качественным подходом для понимания причины (причин) метаболического синдрома. Результаты многочисленных подобных исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1

РЕЗУЛЬТАТЫ ФАКТОРНОГО АНАЛИЗА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

Исследование Характеристика популяции Число факторов Описание факторов Вариабель- ность

Meigs et al (24) Потомки Фрамингемской популяции,без диабета N=2 458 3 1. ГИ/ИР, повышение глюкозы, ожирение, повышение ТГ, снижение ЛПВП 2. ГИ/ИР, повышение глюкозы 3. АД 37%

Gray et al (143) Американские индейцы без диабета и с диабетом, п=4 228 3 1. ГИ/ИР, повышение глюкозы 2. АД 3. Дислипидемия 30%

Lempianinen et al (38) финны без диабета п-1069 4 1. ГИ/ИР, повышение глюкозы, ожирение, повышение ТГ 2. Снижение ЛПВП 3. АД 4. Повышение о.холестерина 47%

Lehto et al (144) Финны с диабетом п=902 4 1. Ожирение, пол 2. ГИ/ИР, ожирение, повышение ТГ 3. Повышение о.холестерина 4. АД, возраст Не известно

Sakkinen et al (145) Американцы без диабета, п=32 4 1. АД 2. Ожирение, ГИ/ИР 3. ГИ/ИР 4. Повышение о.холестерина, повышение ТГ 30%

Maison et al (146) Жители Великобритании с диабетом и без диабета N=937 3 1. АД, ожирение 2. ГИ/ИР повышение глюкозы 3. Липиды 30%

Lakka et al (33) Финны без диабета, мужчины N=1209 4 1. Метаболический синдром (ожирение, ГИ/ИР, повышение ТГ 2. Воспаление/прокагуляция, курение 3. Снижение ЛПВП 4. ЛПНП, семейный анамнез 46%

Hanley et al (147 Участники исследования 1РА8 без диабета, п=1087 2 1. Ожирение, ГИ/ИР повышение глюкозы 2. АД 46%

Wang et al (148) Китайцы с диабетом и без диабета, п=1239 4 1. АД, 2. ожирение, ГИ/ИР 3. ГИ/ИР 4. Повышение о.холестерина, повышение ТГ 40%

Ford(149) Мужчины США с диабетом и без диабета п=3410 3 1. Повышение о. холестерина, повышение ТГ 2. повышение ТГ, снижение ЛПВП, ГИ/ИР, ожирение 3. АД 4. Глюкоза, альбуминурия 40%

Как показано, все исследования [24, 33, 38, 143-149] выявили, что, по крайней мере, два, а, как правило, три, фактора объясняют все корреляции между параметрами, характеризующими риск, несмотря на то, что использовались различные методики факторного анализа. БЬеп с коллегами [150], используя «подтверждающий факторный анализ», который обеспечивает ряд преимуществ и является комплиментарным исследовательскому фак-

торному анализу, предложили четырехфакторную корреляционную модель, которая прекрасно вырисовывает все факторы, имеющие отношение к метаболическому синдрому (рисунок 1). Таким образом, очевидно, что более чем один патофизиологический процесс лежит в основе клинических проявлений синдрома, но складывается впечатление, что инсулинорезистентность/гипе-ринсулинемия связаны в какой-то степени с болыиин-

Инсулино-

резистентность

Ожирение

Липиды

Артериальное

давление

Факторная структуры метаболического синдрома

Инсулин натощак

Глюкоза натощак

Индекс массы тела

Соотношение

талия/бедро

Холестерин ЛПВП

Триглицериды

Систолическое АД

Диастолическое АД

фикации для разработки правил отнесения больных к инсулинорезистентным на основании обычных клинических параметров. В этом исследовании решение на основании метода НОМА и индекса массы тела, или индекса массы тела и семейного анамнеза диабета имело чувствительность и специфичность в районе 80%. Таким образом, как у лиц с нормальной массой тела, так и с избыточной, существуют более простые способы определения инсулинорези-стентности, чем выявление метаболическо-

Рисунок 1.

ством из них. Кроме этого, что не менее важно, каждый фактор может объяснить не более чем две трети общей вариабельности, наблюдаемой в объединении переменных, что указывает на то, что синдром может быть более сложным взаимодействием, чем отражено в факторном анализе. Эти исследования, следовательно, еще раз обращают нас к вопросу о справедливости представления о том, что набор факторов сердечно-сосудистого риска имеет общую патофизиологию.

Согласно представлениям о том, что инсулинорези-стентность и гиперинсулинемия сами являются факторами риска ССЗ, многие исследователи разрабатывали способы лучше и максимально просто выявлять больных с инсулинорезистентностью вне зависимости от диагноза метаболического синдрома. Действительно, существуют более простые, и, по крайней мере, в равной степени эффективные способы выявления инсули-норезистентности. Laws и Raeven [151] показали, что высокий уровень триглицеридов и низкая концентрация ЛПВП являются значимыми индикаторами инсулино-резистентности, а в случае выражения в виде их соотношения [130], у больных с избыточной массой тела или ожирением обеспечивают чувствительность, специфичность и положительную прогностическую значимость в 64, 68 и 67% соответственно. Добавление других параметров (таких как глюкоза, артериальное давление, индекс массы тела) были менее чувствительны (52%), но более специфичны (85%) в прогнозировании инсулино-резистентности. Таким образом, как метаболический синдром, так и этот сокращенный показатель имеют лишь умеренные возможности в оценке инсулинорези-стентности. Недавно, Stern с коллегами [35] собрали данные по эугликемическому клемпу (золотому стандарту определения инсулинорезистентности) у 2000 худых пациентов и больных с избыточной массой тела или ожирением и использовали схему древовидной класси-

го синдрома.

В заключении отметим, что попытка определить метаболический синдром как результат одного (или даже одного ведущего) патофизиологического процесса, т.е. инсулинорезистентности весьма проблематична. Несмотря на то, что инсулинорези-стентность или гиперинсулинемия являются важными особенностями синдрома, другие, еще неизученные факторы, не менее важны. Инсулинорезистентность может быть просто одной из многих аномалий, связанных с более фундаментальными расстройствами, действительно лежащими в основе патофизиологии. Более того, определение метаболического синдрома включает факторы, которые очень слабо связаны с инсулинорезистентностью или гиперинсулинемией (например, артериальное давление) и исключает другие, связанные с этими состояниями более существенно (такие как СРБ, адипонек-тин). Наконец, хотя многие клинические показатели действительно связаны с инсулинорезистентностью/ги-перинсулинемией, сила этой связи (которая не превышает коэффициент корреляции 0,7, а, как правило, составляет 0,3 -0,6) не слишком впечатляет.

Несмотря на то, что вышеперечисленные исследования были посвящены вопросу о том, является ли инсулинорезистентность /гиперинсулинемия ведущим патологическим процессом, следует помнить о том, что неслучайное объединение сердечно-сосудистых факторов риска хорошо доказано и вероятно (но не гарантированно), что общая этиология существует. Возможно, что инсулин является лишь одним из факторов риска, аналогичным другим компонентам метаболического синдрома, и что лежащая в основе этиология ряда факторов синдрома, находится в области аномалий функционирования висцеральной жировой ткани [152] или воспалении. Другие факторы могут иметь отношение к синдрому, поскольку они косвенно связаны с его компонентами.

Лечение больных с метаболическим синдромом

При обнаружении у больного метаболического синдрома не всегда очевидно, что является оптимальным лечением и каковы цели терапии. В отдаленном анализе результатов исследования 48 Руога1а с соавторами [153] обнаружили, что симвастатин уменьшал число сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом в той же степени, что и у пациентов без диабе-

та и у больных с метаболическим синдромом. Мы не обнаружили более ни одного исследования, оценивающего результаты специфической терапии у больных метаболическим синдромом. Опять же, следует помнить, что современное определение синдрома включает больных с явной патологией (сахарный диабет, артериальная гипертензия, клинически значимые ССЗ), равно как и тех, кто имеет более легкие формы отклонений или «нормальные» значения, которые позволяют выставить диагноз метаболического синдрома, но недостаточно конкретны для специфической терапии. Следует различать подходы и степень лечения различных комбинаций метаболического синдрома. Однако значение алгоритма лечения различных комбинаций критериев, составляющих синдром, ни одно исследование не оценивало.

Многие свойства синдрома принято считать тесно связанными с инсулинорезистентностью или гиперин-сулинемией и их соотношением. В то же время до сих пор не известно, имеет ли смысл для профилактики сердечно-сосудистых осложнений лечение самой инсули-норезистентности у всех или части больных с метаболическим синдромом. Несмотря на то, что некоторые исследования показывают, что новые препараты, такие как инсулиновые сенситизаторы (т.е. тиоглитазоны) улучшают контроль гликемии, уменьшают выраженность факторов риска ССЗ и в целом улучшают профиль ССЗ[154-161],на момент написания данного обзора нет ни единого исследования, показавшего, что тиоглитазоны снижают число сердечно-сосудистых осложнений даже у лиц с диабетом, хотя вскоре будет доложено одно крупное исследование, которое прояснит этот вопрос (PROactive study). Исследования с применением мет-формина сомнительны. Учитывая то, что тиоглитазоны оказывают влияние на множество параметров, даже положительные результаты не будут однозначно свидетельствовать, что основным фактором является изменение инсулинорезистентности. Более того, даже если вскоре будут обнародованы положительные результаты этого исследования, встает целый ряд других важных вопросов, а именно [162], как измерять инсулинорезис-тентность, что считать пороговым значением для начала терапии и следует ли считать лечение необходимым только среди лиц, аналогичных включенным в исследование? Таким образом, наши знания таковы, что мы еще не можем назначать лекарственную терапию по поводу инсулинорезистентности, не вмешиваясь в метаболический синдром.

К другим возможностям воздействия на инсулино-резистентность относятся физические нагрузки и снижение массы тела, которые являются ключевыми элементами лечения метаболического синдрома [27,31,32]. Но они же является ключевыми в лечении всех компонентов синдрома в отдельности [27, 163, 164]. В результате, клиницистам не требуется постановки диагноза метаболического синдрома для того, чтобы назначить и добиваться соблюдения того, что сегодня является основополагающей догмой медицины - поддержание нормальной массы тела (или ее снижение), физические нагрузки и здоровый образ питания.

Загадка лечения метаболического синдрома проиллюстрирована примерами, приведенными в таблице 2. Больной А имеет ожирение и тяжелую гипертензию, его

лечение составляет изменение образа жизни (нагрузки и снижение массы тела), включая отказ от курения, ан-тигипертензивную терапию и аспирин. Больной В имеет ожирение, предгипертонию и преддиабет, его лечение - агрессивное изменение образа жизни и аспирин. Больной С также имеет ожирение, диабет и инфаркт миокарда в анамнезе, его лечение также составит агрессивное изменение образа жизни, возможно сахароснижающий препарат и аспирин.

Таблица 2

ЛЕЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Параметр Больной А Больной В БольноЗДС

Окружность талии (см) 110 103 114

Триглицериды (ммоль/л) 1.62 0.34 1.34

Систолическое АД (мм рт.ст.) 170/95 135/90 125/80

ЛПВП (ммоль/л) 1.06 1.68 1.29

Глюкоза плазмы натощак (моль/л) 5.28 6.1 7.22

ЛПНП (ммоль/л) 4.65 1.81 1.94

прочее Больной курит, не принимает лекарств Больной не принимает лекарств Больной перенес ИМ 4 года назад, принимает бета-блокатор и аспирин

Все три пациента 50 лет, белой расы, не имеют симптомов сердечно-сосудистой патологии, семейного анамнеза диабета, ИБС или инсульта. Они пришли для рутинного медицинского осмотра. Основываясь на вышеперечисленных клинических данных, какие факторы следует лечить и каковы цели терапии?

Имеет ли значение, что согласно критериям ATP III, лишь пациент В имеет метаболический синдром? Изменилось ли,бы лечение, будь это очевидно сразу? У кого раньше всего разовьется следующее ССЗ - у больного

А,В или С? Мы полагаем, что в данном случае диагноз метаболического синдрома, или его отсутствие, ничего не меняет в коррекции одного или более факторов риска у данных пациентов. Однако, если бы мы знали, что инсулинорезистентность вызывает сердечно-сосудистые заболевания и существует чувствительный метод ее измерить и лечить, или, если бы знали относительный риск среди различных комбинаций факторов риска, или, если бы мы знали что комбинация факторов риска, обнаруживаемая на уровне пограничных патологических значений, существенно повышает уровень риска - тогда бы значение того, что у больного имеется метаболический синдром также было полезным. Но, в настоящее время, ни один из этих пунктов не разрешен.

Эти клинические примеры также поднимают дополнительные вопросы. Для больных сахарным диабетом должен быть обеспечен ряд сложных мероприятий по профилактике с доказанным эффектам (таких как регулярный осмотр глазного дна). У больных, которым поставлен диагноз метаболического синдрома, и при этом у них есть сахарный диабет, важность наличия сахарно-

■

го диабета и его лечения могут, вопреки ожиданиям, уйти на задний план относительно синдрома, при возможном пренебрежении и недосмотре, как пациентами, так и врачами в отношении основных моментов лечения диабета. Кроме этого, для больных, у которых отсутствуют необходимые критерии синдрома (при наличии двух факторов), отсутствие синдрома может отвлечь внимание от лечения тех факторов риска, которые имеются.

Необходимые исследования в будущем

Выше мы определили целый ряд вопросов, касающихся метаболического синдрома, на которые нет ответа. Многие из них носят фундаментальный характер и ставят под сомнение само понятие.

Все это должно способствовать активным исследовательским планам, основанным на поиске тех данных, которые, согласно данному обзору, отсутствуют, и сделать паузу в отношении тех моментов, которые связаны с медицинской практикой и промышленностью. Важно, что в настоящее время не проводилось ни одного контролируемого рандомизированого исследования или систематических проспективых исследований, которые бы тщательно регистрировали клиническое значение лечения того «ярлыка», который в настоящее время «наклеивается» огромному числу лиц среди нашего населения.

В самом заключении мы полагаем, что в ближайшем будущем необходимо следующее:

1. Критический анализ определения синдрома. Все ли факторы риска одинаково важны? Отражают ли ряд комбинаций (два, три, четыре фактора) больший риск ССЗ, чем другие?

2. Определение синдрома, при котором используются верхние и нижние границы параметров или использующее континуальные параметры в качестве многофакторной модели (аналогично Фрамингемской+иКРБЗ шкалам).

3. Анализ, основанный на доказательствах, необходимости дополнения или замены других факторов риска ССЗ (таких как возраст, СРВ, семейный анамнез или прямое определение инсулинорезистентности) в составе синдрома.

4. Анализ сердечно-сосудистого риска у больных с комбинацией лишь промежуточных фенотипов (например, НТГ/гипергликемия натощак, слегка повышенный уровень триглицеридов, артериальное давление 120-140 мм рт.ст.), и у тех, кто имеет и не имеет инсулинорезистентности или гиперинсулинемии

5. Активные поисковые исследования в области истинных основ объединения факторов риска ССЗ.

Заключение

В качестве конструкции, которая обозначает объединение факторов риска в группу, метаболический синдром являлся полезной парадигмой. Тем самым он обращал внимание на то, что ряд факторов риска ССЗ имеют тенденцию группироваться у предрасположенных к этому пациентов. Методический аспект, заключенный в данном термине и определенность, заявляемая в АТРШ, состоят в том, что обнаружение у больного одного из факторов риска должно стимулировать поиск других.

В то время, когда были обнаружены эти взаимоотношения, появление термина, описывающего группировку факторов риска, было, по-видимому, полезным напоминанием клиницистам и, безусловно, служило началом для открытия широкой улицы исследованиям в области этиологии и клинической значимости. Однако сейчас этот термин стал означать и вмещать в себя больше, чем позволяет наше современное знание проблемы. Действительно, лишь недавно Международная федерация сахарного диабета разработала новое определение, которое предполагает ключевую роль центрального ожирения [165]. Однако в этой публикации не содержится данных о клиническом значении и преимуществах нового определения.

Как показано в данном обзоре (см. блок 2 сомнений, связанных с метаболическим синдромом), крайне недостает большого объема фундаментальной и клинически значимой информации о метаболическом синдроме, что требует более серьезной проверки, приносит ли медицинская наука какую-либо пользу, обращая внимание

[166] и выявляя миллионы людей [36] с неким предполагаемым заболеванием, которое не имеет твердой основы. В особенности больные с сахарным дибатеом и клинически значимыми ССЗ должны быть исключены из синдрома, поскольку это не дает для них ни дополнительной информации о степени риска, ни обеспечивает новых рекомендаций по лечению.

Блок 2

СОМНЕНИЯ В ОТНОШЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

1. Критерии двусмысленные и незаконченные. Обоснование выбранных пороговых значений не определено

2. Смысл включения в определение сахарного диабета сомнителен

3. Роль инсулинорезистентности как лежащего в основе этиологического процесса не убедительна

4. Нет четкого обоснования включения/исключения других факторов риска ССЗ

5. Сердечно-сосудистый риск вариабелен и зависит от наличия тех или иных факторов риска

6. Степень риска, связанного с синдромом, по-видимому, не отличается от суммы рисков, обусловленных его частями

7. Лечение синдрома не отличается от лечения его отдельных компонентов

8. Медицинский смысл диагностики синдрома не ясен.

Медицинская наука, как правило, понимает под синдромом «совокупность симптомов и признаков, ассоциированных с каким-либо патологическим процессом, и составляющих вместе картину заболевания»

[167]. Специфические признаки и симптомы обычно вызваны одной общей патологией, и их комбинация отражает риск более высокий, чем сумма всех частей. Практически во всех отношениях — от самого термина до лежащей в основе патофизиологии, до включенных или исключенных признаков, до методики постановки диагноза и, наконец, до лечения - метаболический синдром требует значительно большего числа исследований, прежде чем его обозначение как «синдрома» будет действительно правильным, и прежде чем его клиническое значение будет адекватно определено. Мы надеемся, что эта переоценка приведет к тому, что будет сделана пауза во все возрастающем употреб-

лении термина, а также стимулирует неотложно требуемые исследования.

Далее, в дополнение к предлагаемым исследованиям, мы даем следующие рекомендации для клиницистов:

1. Взрослые лица с наличием какого-либо фактора риска ССЗ должны быть обследованы на предмет наличия других факторов риска.

2. Больные со значением параметров факторов риска ССЗ, превышающими нормальные, должны получать рекомендации по изменению образа жизни, а превышающими пороговое значения диагностики явных заболеваний (например, АД более 140/0- мм рт.ст., глюкоза натощак более 7,0 ммоль/л), - лечение в соответствии с существующими рекомендациями [27, 163, 168].

3. Практическим врачам следует избегать постановки диагноза «метаболический синдром», поскольку это может создавать впечатление, что синдром несет в себе большую степень риска, чем его отдельные компоненты, или что он более серьезен, чем другие факторы риска, или, что лежащие в основе патофизиологические процессы понятны.

4. Необходимо агрессивно и индивидуально лечить все факторы риска ССЗ.

5. До завершения рандомизированных контролируемых исследований не существует соответствующего лечения для метаболического синдрома и не может считаться, что уменьшение инсулинорезистентности истинно полезно для больных с метаболическим синдромом.

Литература

1. Avogaro Р, Crepaldi G, Enzi G, Tiengo A: Associazione di iperlidemia, diabete mellito e obesita di medio grado. Acto Diabetol Lat 4:36-41, 1967.

2. Haller H: Epidemiology and associated risk factors of hyperlipoproteinemia. Z Gesamte Inn Med 32:124-128, 1977.

3. Singer P: Diagnosis of primary hyperlipoproteinemias. Z Gesamte Inn Med 32:129-133, 1977.

4. Himsworth H: Diabetes mellitus: a differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 1:127-130, 1936.

5. Shen S-W, Reaven GM, Farquhar JW: Comparison of impedance to insulin mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects. J Clin Invest 49:2151-2160, 1970.

6. Ginsburg H, Kimmerling G, Olefsky JM, Reaven GM: Demonstration of insulin resistance in untreated adult onset diabetic subjects with fasting hyperglycemia.J Clin Invest 55:454-461,1975.

7. Reaven GM, Lemer R, Stem M, Farquhar JW: Role of insulin in endogenous hypertriglyceridemia. J Clin Invest 46:1756-1767, 1967.

8. Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM: Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia. Am J Med 57:551-560, 1974.

9. Orchard TJ, Becker DJ, Bates M, KullerLH, Drash AL: Plasma insulin and lipoprotein concentrations: an atherogenic association? Am J Epidemiol 118:326-337, 1983.

10. Olefsky JM, Kolterman OG, Scarlett JA: Insulin action and resistance in obesity and non-insulin-dependent type II diabetes mellitus. Am J Physiol 243:E15-E30, 1982.

11. Stern MP, Haffner SM: Body fat distribution and hyperinsulinemia as risk factors for diabetes and cardiovascular disease. Arteriosclerosis 6:123-130, 1986.

12. Modan M, Halkin H, Almog S, Lusky A, Eshkol A, Shefi M, Shitrit A, Fuchs Z: Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity, and glucose intolerance. J Clin Invest 75:809-817, 1985.

13. Haffner SM, Fong D, Hazuda HP, Pugh JA, Patterson JK: Hyperinsulinemia, upper body adiposity, and cardiovascular risk factors in non-diabetics. Metabolism 37:338-345, 1988.

14. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, Giorico MA, Oleggini M, Graziadei L, Pedrinelli R, Brandi L, Bevilacqua S: Insulin resistance in essential hypertension. NEngl f Med317:350-357,1987.

15. Wingard DL, Barrett-Connor E, Criqui MH, Suarez L: Clustering of heart disease risk factors in diabetic compared to nondiabetic adults. Am J Epidemiol 117:19'26, 1983.

16. Reaven GM: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37:1595-1607, 1988

17. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, DalVAglio E, Luchetti L, Buonnano G, Bonati PA, Bergonzani M, Gnudi L, Passeri M, et al.: Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med 320:502-506, 1989.

18. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP: Hyperinsulinaemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 34:416-422, 1991.

19. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchell BD, Morales PA, Stem MP: Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndrome X). Diabetes 41:715-722, 1992.

20. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M: Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects. Diabetologia 36:553-559, 1993.

21. Schmidt MI, Duncan BB, Watson RL, SharrettAR, Brancati FL, Heiss G: A metabolic syndrome in whites and African-Americans: the Atherosclerosis Risk in Communities baseline study. Diabetes Care 19:414-418, 1996. http: // care.diabetesjoumals.org/ cgi/ ijlink ?link Type =ABST&joumal Code=diacare&resid = 19/5/414

22. Laakso M, Sarlund H, Mykkanen L: Insulin resistance is associated with lipid and lipoprotein abnormalities in subjects with varying degrees of glucose tolerance. Arteriosclerosis 10:223-231,

1990. http://care.diabetesjoumals.org/cgi /ijlink?linkType =ABST&joumalCode=atvbaha&resid= 10 /2/223

23. Schmidt MI, Watson RL, Duncan BB, Metcalf P, Brancati FL, Sharrett AR, Davis CE, Heiss G: Clustering of dyslipidemia, hyperuricemia, diabetes, and hypertension and its association with fasting insulin and central and overall obesity in a general population: Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. Metabolism 45:699-706, 1996.

24. MeigsJB, DAgostino RB, Wilson PWF, Cupples LA, Nathan DM, Singer DE: Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome: the Framingham Offspring Study. Diabetes 46:1594-1600, 1997. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumalCode=diabetes&resid=46/10/1594

25. Liese AD, Mayer-Davis EJ, Haffner SM: Development of the multiple metabolic syndrome: an epidemiologic perspective. Epidemiol Rev 20:157-172, 1998.

26. World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications: Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Org., 1999.

27. Expert Panel on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAM A 285:2486-2497, 2001. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink? linkType=FULL&joumalCode =jama&resid=285/19/2486

28. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC fr, Lenfant C, National Heart, Lung, and Blood Institute, American Heart Association: Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109:433-438, 2004. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=FULL& joumalCode=circulationaha&resid =109/3/433

29. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Wareham N, Yudkin JS, Morris R, Zavaroni I, van Dam R, Feskins E, Gabriel R, Diet M, Nilsson P, Hedblad B, European Group For The Study Of Insulin Resistance (EGIR): Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 28:364-376, 2002.

30. Einhom D, Reaven GM, Cobin RH, Ford E, Ganda OP, Handelsman Y, Heilman R, Jellinger PS, Kendall D, Krauss RM, Neufeld ND, Petak SM, Rodbard HW> SeibelJA, Smith DA, Wilson PW: American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. EndocrPract 9:237-252, 2003.

31. Wilson PWF, Grundy SM: The metabolic syndrome: practical guide to origins and treatment: part I. Circulation 108:1422-1425, 2003. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType= FULL&joumalCode=circulationaha&resid =108/12/1422

32. Grundy SM, Hansen B, Smith SC Jr, Cleeman JI, Kahn RA: Clinical management of metabolic syndrome. Circulation 109:551-

556,2004. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =FULL&joumalCode=circulationaha&resid =109/4/551

33. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, TuomilehtoJ, Salonen JT: The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men.JAMA 288:2709-2716, 2002.

34. McNeill AM, Rosamond WD, Girman CJ, Golden SH, Schmidt MI, East HE, Ballantyne CM, Heiss G: The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 28:385-390, 2005.

35. Stem SE, Williams K, Ferrannini E, Defronzo RA, Bogardus C, Stem MP: Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements. Diabetes 54:333-339, 2005.

36. Ford ES, Giles WH: A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 26:575-581, 2003.

37. Meigs JB, Wilson PW, Nathan DM, DAgostino RB Sr, Williams K, Haffner SM: Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Diabetes 52:2160-2167, 2003.

38. Lempiainen P, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M, Kuusisto J: Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly non-diabetic men. Circulation 100:123-128, 1999.

39. Kekalainen P, Sarlund H, Pyorala K, Laakso M: Hyperinsulinemia cluster predicts the development of type 2 diabetes independent of a family history of diabetes. Diabetes Care 22:86-

92, 1999 http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink9linkType =ABST&joumalCode=diacare&resid=22/1/86.

40. Pyorala M, Miettinen H, Halonen P, Laakso M, Pyorala K: Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 20:538-544, 2000. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumalCode=atvbaha&resid=20/2/538.

41. Kuusisto J, Lempiainen P, Mykkanen L, Laakso M: Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly type 2 diabetic men. Diabetes Care 24:1629-1633, 2001. http:// care. diabetesjoumals. org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumal Code=diacare&resid=24/9/1629.

42. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen MR, Groop L: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24:683-689,

2001. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =ABST&joumal Code=diacare&resid=24/4/683.

43. Onat A, Ceyhan K, Basar O, Erer B, Tobrak S, Sansoy V: Metabolic syndrome: major impact on coronary risk in a population with low cholesterol levels: a prospective and cross-sectional evaluation. Atherosclerosis 165:285-292, 2002. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/external_ref?access_num =12417279&link_type=MED

44. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM, Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), National Cholesterol Education Program (NCEP): N CEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 52:1210-1214, 2003. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ ijlink ?link Type =ABST&joumal Code=diabetes&resid=52/5/1210

45. KatzmarzykPT, Church TS, Blair SN: Cardiorespiratory fitness attenuates the effects of the metabolic syndrome on all-cause and

cardiovascular disease mortality in men. Arch Intern Med 164:1092-

1097,2004. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =ABST&joumalCode=archinte&resid=164/10/1092

46. Ford ES: The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 173:309-314, 2004. http .//care.diabetesjoumals. org/cgi/extemal_ref?access_num=15064107&link_type=MED

47. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M, Pyorala K, Kjekshus J, Pedersen TR, Beere PA, Gotto AM, Clearfield M, the 4S Group, the AFCAPS/TexCAPS Research Group: The metabolic syndrome and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). AmJ Cardiol 93:136-141, 2004. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ extemal_ref?access_num=14715336&link_type=MED

48. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, Lltalien GJ, Pio JR, Williams GR: Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease and on all causes in United States adults. Circulation 110:1245-1250, 2004. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=circulationaha&resid=110/10/1245

49. Hunt KJ, Resendez, Williams K, Haffner SM, Stem MP: National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 110:1251-1257, 2004. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ ijlink ?link Type =ABST&joumal Code=circulationaha&resid= 110/10/1251

50. Scuteri A, Najjar S, Morrell C, Lakatta E: The metabolic syncrome in older individuals: prevalence and prediction of cardiovascular events. Diabetes Care 28:882-887, 2005. http:// care, diabetesjoumals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=28/4/882

51. Bmno G, Merletti F, Biggeri A, Bargero G, Ferrero S, Runzo

C, Prina Cerai S, Pagano G, Cavallo-Perin P; Casale Monferrato Study: Metabolic syndrome as a predictor of all-cause and cardiovascular mortality in type 2 diabetes: the Casale Monferrato Study. Diabetes Care 27:2689-2694, 2004. http://

care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=27/11/2689

52. Resnick HE, Jones K, Ruotolo G,Jain AK, Henderson J, Lu W, Howard BV, Strong Heart Study: Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in non-diabetic American Indians: the Strong Heart Study. Diabetes Care 26:861-867, 2003. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink? linkType =ABST&joumalCode=diacare&resid=26/3/861

53. Marroquin OC, Kip KE, Kelley DE, Johnson BD, Shaw LJ, Bairey Merz CN, SharafBL, Pepine CJ, Sopko G, Reis SE, Women's Ischemia Syndrome Evaluation Investigators: Metabolic syndrome modifies the cardiovascular risk associated with angiographic coronary artery disease in women: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Circulation 109:714-721, 2004.

54. FullerJH, Shipley MJ, Rose GJarrett RJ, Keen H: Coronary heart disease risk and impaired glucose tolerance: the Whitehall Study. Lancet 1:1373-1376, 1980.

55. Lippel K, Tyroler H, Eder H, Gotto A, Vahouny G: Relationship of hypertriglyceridemia to atherosclerosis. Atherosclerosis 1:406-417, 1981.

56. Miller GJ, Miller NE: Plasma high density lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease. Lancet 1:16-19, 1975.

57. Keys A, Aravanis C, Blackburn H, Van Buchem FS, Buzina R, Djordjevic BS, Fidanza F, Karvonen MJ, Menotti A, Puddu V, Taylor HL: Coronary heart disease: overweight and obesity as risk factors. Ann Intern Med 77:15-27, 1972. http://care. diabetesjoumals. org/cgi/extemal_ref?access_num =5052445 &link_type=MED.

58. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A: Albuminuria reflects widespread vascular damage: the Steno

hypothesis. Diahetologia 32:219-226, 1989. http://care. diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ref?access_num=2668076 &link_type=MED.

59. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality : a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies: Prospective Studies Collaboration. Lancet 360:1903-1913, 2002. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ externaljref?accessjium=12493255&linkJtype =MED.

60. Kannel WB, McGee DL: Diabetes and cardiovascular risk factors in the Framingham study. Circulation 59:8-13, 1979. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=circulationaha&resid=59/1/8.

61. Rosengren A, Welin L, Tsipigianni A, Wilhelmsen L: Impact of cardiovascular risk factors on coronary heart disease and mortality among middle-aged diabetic men: a general population study. BMJ 299:1127-1131, 1989. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ extemal_ref?access_num =2513018&link_type =MED.

62. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D: Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 16:434-444, 1993. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink? link Type =ABST&joumalCode=diacare&resid=16/2/434.

63. Ross R: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 340:115-126, 1999.

64. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R: Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 279:1477-1482, 1998.

65. Ridker PM, Hennekens CH, BuringJE, Rifai N: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 342:836-843,2000.

66. Ridker PM: Clinical applications of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 107:363-369, 2003.

67. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, Pfeffer MA, Braunwald E: C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVEIT-TIMI22). NEnglJMed352:20-28,2005.

68. Ridker PM, BuringJE, Cook NR, Rifai N: C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women. Circulation 107:391-397, 2003.

69. Pradhan AD, Cook NR, BuringJE, Manson JE, Ridker PM: C-reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women. Arterioscler Thromb Vase Biol 23:650-655,

2003.

70. YudkinJS, Stehouwer CD, EmeisJJ, Coppack SW: C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vase Biol 19:972-978, 1999.

71. McLaughlin T, Abbasi F, Lamendola C, Liang L, Reaven G, Schaaf P, Reaven P: Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein. Circulation 106:2908-2912, 2002.

72. Festa A, DAgostino RJr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP, Haffner SM: Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 102:42-47, 2000.

73. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O’Reilly DS, Haffner SM, Isles C, Macfarlane PW, Packard CJ, Cobbe SM, Shepherd J: Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 108:414-419,2003.

74. Rutter MK, MeigsJB, Sullivan LM, DAgostino RB Sr, Wilson PW: C-reactive protein, the metabolic syndrome, and prediction of cardiovascular events in the Framingham Offspring Study. Circulation 110:380-385, 2004.

75. Reilly MP, Wolfe ML, Rhodes T, Girman C, Mehta N, Rader DJ: Measures of insulin resistance add incremental value to the clinical diagnosis of metabolic syndrome in association with coronary atherosclerosis. Circulation 110:803-809, 2004.

76. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM: Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation 109:2818-2825, 2004.

77. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V: Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 148:209-214, 2000 http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/external_ref?access_num =10657556&link_type =MED.

78. Xu H, Barnes GT, Yang Q Tan G, Yang D, Chou CJ, Sole J, Nichols A, Ross JS, Tartaglia LA, Chen H: Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 112:1821-1830, 2003.

79. Wellen KE, Hotamisligil GS: Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 112:1785-1788,2003. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/external_ref?access_num = 14679172&linktype=MED

80. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC Jr, Taubert K, Tracy RP, Vinicor F, Centers for Disease Control and Prevention, American Heart Association: Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 107:499-511,2003. http ://care. diabetesjoumals. org/cgi/ijlink ?link Type =FULL &joumal Code=circulationaha&resid =107/3/499

81. Kershaw EE, FlierfS: Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 89:2548-2556, 2004. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& journal Code =jcem&resid=89/6/2548

82. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA: Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 86:1930-1935, 2001.

83. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR: Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 26:2442-2450, 2003. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink? link Type=FULL&joumalCode=diacare&resid=26/8/2442

84. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S: Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 87:2764-2769, 2002.

85. Kazumi T, Kawaguchi A, Sakai K, Hirano T, Yoshino G: Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care 25:971-976, 2002.

86. Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, Kawamoto T, Matsumoto

S, Ouchi N, Arita Y, Okamoto Y, Shimomura I, Hiraoka H, Nakamura T, Funahashi T, Matsuzawa Y, Osaka CAD Study Group: Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vase Biol 23:85-89, 2003. http:// care .diabetesjoumals .org/cgi/ijlink ?linkType = ABST&joumalCode=atvbaha&resid =23/1/85.

87. Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T, Miyamoto S, Soejima H, Hokamaki J, Kajiwara I, Sugiyama S, Yoshimura M, Fujimoto K, Miyao Y, Suefuji H, Kitagawa A, Ouchi N, Kihara S, Matsuzawa Y, Ogawa H: The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction. Heart 89:667-672, 2003. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType=FULL& journal Code=heartjnl&resid=89/6/667

88. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, Benedetto FA, Cutrupi S, Parlongo S, Malatino LS, Bonanno G, Seminara G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Buemi M, Nicocia G, Tanaka S, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y: Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 13:134-141, 2002. http://care.diabetesjoumals.

org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumal Code =jnephrol&resid =13/1/134.

89. Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, Rifai N, Hu FB, Rimm EB: Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 291:1730-1737, 2004 http://care.diabetesjoumals. org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumalCode=jama&resid= 291/14/1730.

90. Potter van Loon BJ, Kluft C, RadderJK, Blankenstein MA, Meinders AE: The cardiovascular risk factor plasminogen activator inhibitor type 1 is related to insulin resistance. Metabolism 42:945-949, 1993. http://care.diabetesjournals.org/cgi/extemal_ ref? access_num =8345817&link_type=MED

91. HaffnerSM, D Agostino RJr, Mykkanen L, Tracy R, Howard

B, Rewers M, Selby J, Savage PJ, Saad MF: Insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 22:562-568, 1999. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ ijlink ?link Type =ABST&joumalCode=diacare&resid=22/4/562.

92. Festa A, DAgostino RJr, Mykkanen L, Tracy RP, Zaccaro DJ, Hales CN, Haffner SM: Relative contribution of insulin and its precursors to fibrinogen and PAI-1 in a large population with different states of glucose tolerance: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS).ArteriosclerThromb Vase Biol 19:562-568,1999. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =ABST&joumalCode=atvbaha&resid =19/3/562.

93. Ernst E, Resch KL: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta- analysis and review of the literature. Ann Intern Med 18:956-963, 1993.

94. Imperatore G, Riccardi G, lovine C, Rivellese AA, Vaccaro O: Plasma fibrinogen: a new factor of the metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 21:649-654, 1998. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST &joumalCode=diacare&resid=21/4/649

95. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB: Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 97:1837-1847,1998. http://care. diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumalCode =circulationaha&resid=97/18/1837

96. Stem MP, Williams K, Gonzalez- Villalpando C, Hunt KJ, Haffner SM: Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care 27:2676-2681,2004 [erratum in Diabetes Care28:238, 2005] http.//care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType =FULL&joumalCode=diacare&resid=28/1/238

97. Klein BE, Klein R, Lee KE: Components of the metabolic

syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in beaver dam. Diabetes Care 25:1790-1794, 2002. http://

care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=25/10/1790

98. Golden SH, Folsom AR, Coresh J, Sharrett AR, Szklo M, Brancati F: Risk factor groupings related to insulin resistance and their synergistic effects on subclinical atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes 51:3069-3076,

2002. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType =ABST&joumalCode=diabetes&resid=51/10/3069.

99. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, Stratton IM; United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 101:671-679,2001 [erratum in Clin Sci (Lond) 102:679, 2002].

100. Stem MP, Williams K, Hunt KJ: Impact on diabetes/ metabolic syndrome in patients with established cardiovascular disease. Atheroscler Suppl 6:3-6, 2005.

101. Yamell JWG, Patterson CC, Bainton D, Sweetnam PM: Is metabolic syndrome a discrete entity in the general population ? Evidence from the Caerphilly and Speedwell population studies. Heart 79:248-252, 1998. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =ABST&joumalCode=heartjnl&resid =79/3/248.

102. Yeo WW, Yeo KR: Predicting CHD risk in patients with diabetes mellitus. Diabet Med 18:341-344, 2001. http://

care.diabetesjournals.org/cgi/extemal_ref?access_num = 11472442&link_type=MED.

103. Song SH, Brown PM: Coronary heart disease risk assessment in diabetes mellitus: comparison of UKPDS risk engine with Framingham risk assessment function and its clinical implications. Diabet Med21:238-245,2004. http://care.diabetesjoumals.org/ cgi/extemal_ref?access num=15008833&link_type=MED.

104. McEwan P, Williams JE, Griffiths JD, Bagust A, Peters JR, Hopkinson P, Currie CJ: Evaluating the performance of the Framingham risk equations in a population with diabetes. Diabet Med 21.318-323, 2004. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ extemal_ref?access_num=15049932&link_type=MED.

105. Pyorala K: Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 2:131-141, 1979. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?link Type =ABST&joumal Code=diacare&resid=2/2/131.

106. Welbom TA, Weame K: Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 2:154-160, 1979. http:// care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=2/2/154

107. Fontbonne A, Charles MA, Thibult N, Richard JL, Claude JR, Wamet JM, Rosselin GE, Eschwege E: Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-yearfollow-up. Diabetologia34:356-361, 1991. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ ref?access _num=1864491&link_type=MED

108. Moller LF, Jespersen J: Fasting serum insulin levels and coronary heart disease in a Danish cohort: 17-year follow-up. J Cardiovasc Risk 2:235-240, 1995. http'.//care.diabetesjoumals. org/cgi/extemal_ref?access_num = 7584799&link_type=MED

109. Perry IJ, Wannamethee SG, Whincup PH, Shaper AG, Walker MK, Alberti KG: Serum insulin and incident coronary heart disease in middle-aged British men. Am J Epidemiol 144:224-234,

1996. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType =ABST&oumalCode=amjepid&resid=144/3/224

110. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, Lupien PJ: Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 334:952-957, 1996. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?link Type =ABST &joumal Code=nejm&resid=334/15/952

111. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, Pyorala K: Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Circulation 98:398-404, 1998. http:// care, diabetesjournals. org/ cgi/ijlink?linkType= ABST &joumalCode=circulationaha&resid=98/5/398

112. Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Claude JR, Rosselin G: Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease mortality in a middle-aged population. Diabetologia 19:205-210, 1980. http:// care .diabetesjournals .org/cgi/extemal_ref?access_num = 6997122&link_type=MED.

113. Folsom AR, Szklo M, Stevens J, Liao F, Smith R, Eckfeldt JH: A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes Care 20:935-942, 1997. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& journal Code=diacare&resid=20/6/935

114. Yip J, Facchini FS, Reaven GM: Resistance to insulin-

mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 83:2773-2776, 1998. http://

care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=jcem&resid=83/8/2773.

115. Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E,

Pyorala K: 5-year incidence of atherosclerotic vascular disease in relation to general risk factors, insulin level, and abnormalities in lipoprotein composition in non-insulin dependent diabetic and nondiabetic subjects. Circulation 82:27-36, 1990. http://

care .diabetesjournals .org/cgi/ijlink?linkType =ABST& joumalCode=circulationaha&resid=82/1/27.

116. Hu G, Qiao Q, TuomilehtoJ, Eliasson M, Feskens EJ, Pyorala K, DECODE Insulin Study Group: Plasma insulin and cardiovascular mortality in non-diabetic European men and women: a meta-analysis of data from eleven prospective studies. Diabetologia 47:1245-1256,

2004. http://care.diabetesjournals.org/cgi/external_ ref?accessnum=15241592&link_type=MED.

117. Welin L, Eriksson H, Larsson B, Ohlson LO, Svardsudd K, Tibblin G: Hyperinsulinaemia is not a major coronary risk factor in elderly men: the study of men bom in 1913. Diabetologia 35:766-770, 1992. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ ref?access num=1511804&link_type =MED.

118. Orchard TJ, Eichner j, KullerLH, Becker DJ, McCallum LM, Grandits GA: Insulin as a predictor of coronary heart disease: interaction with apolipoprotein E phenotype: a report from the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Ann Epidemiol4:40-45,1994. http://care.diabetesjournals.org/cgi/extemal_ref7access

num =8205270&link_type=MED.

119. Ferrara A, Barrett- Connor EL, Edelstein SL: Hyperinsulinemia

does not increase the risk of fatal cardiovascular disease in elderly men or women without diabetes: the Rancho Bernardo Study, 1984-

1991. Am J Epidemiol 140:857-869, 1994. http://

care, diabetesjournals. org/ cgi/ijlink?linkType= ABST &joumalCode=amjepid&resid=140/10/857.

120. Stem MP: The insulin resistance syndrome: the controversy is dead, long live the controversy! Diabetologia 37:956-958, 1994. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ref7access

num=7806029Sclink type =MED.

121. Wingard DL, Barrett- Connor EL, Ferrara A: Is insulin really a heart disease risk factor? Diabetes Care 18:1299-1304, 1995. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ref7access_num =8612451&link_type=MED.

122. McKeigue P, Davey G: Associations between insulin levels and cardiovascular disease are confounded by comorbidity. Diabetes Care 18:1294-1298,1995. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ extemal_ref?access_num =8612450&link_type=MED.

123. Robbins DC, Andersen L, Bowsher R, Chance R, Dinesen B, Frank B, Gingerich R, Goldstein D, Widemeyer HM, Haffner S, Hales CN, Jarett L, Polonsky K, Porte D, Skylerf, Webb G, Gallagher K: Report of the American Diabetes Association’s Task Force on standardization of the insulin assay. Diabetes 45:242-256, 1996. http ://care.diabetes journals. org/cgi/ijlink ?link Type =ABST &joumalCode = diabetes&resid=45/2/242.

124. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR: Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004. http:// care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=27/6/1487.

125. Yeni-Komshian H, Carantoni M, Abbasi F, Reaven GM: Relationship between several surrogate estimates of insulin resistance and quantification of insulin-mediated glucose disposal in 490 healthy non-diabetic volunteers. Diabetes Care 23:171-175, 2000. http ://care. diabetesjournals. org/cgi/ijlink ?link Type =ABST &joumalCode=diacare&resid=23/2/171.

126. Ferrannini E, Balkau B: Insulin: in search of a syndrome. DiabetMed 19:724-729,2002. http://care.diabetesjoumals.org/ cgi/extemal_ref?access_num=12207807&link_type =MED.

127. Facchini FS, Hua N, Abbasi F, Reaven GM: Insulin resistance as a predictor of age-related diseases. J Clin Endocrinol Metab 86:3574-3578, 2001. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ ijlink 7linkType =ABST&joumalCode =jcem&resid=86/8/3574.

128. Mykkanen L, Haffner SM, Ronnemaa T, Bergman RN, Laakso M: Low insulin sensitivity is associated with clustering of cardiovascular disease risk factors. Am J Epidemiol 146:315-321,

1997. http ://care. diabetesjournals. org/cgi/ijlink ?link Type= ABST&joumalCode=amjepid&resid=146/4/315.

129. Weyer C, Hanson RL, Tataranni PA, Bogardus C, Pratley RE: A high fasting plasma insulin concentration predicts type 2 diabetes independent of insulin resistance: evidence fora pathogenic role of relative hyperinsulinemia. Diabetes 49:2094-2101, 2000.

http://care. diabetesjournals. org/cgi/ijlink ?link Type =ABST& joumalCode=diabetes&resid=49/12/2094.

130. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, Chu J, Lamendola C, Reaven G: Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin-resistant. Ann Intern Med 139:802-809,

2003. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink7linkType -ABST&joumalCode=annintmed&resid =139/10/802.

131. Liao Y, Kwon S, Shaughnessy S, Wallace P, Hutto A, Jenkins AJ, Klein RL, Garvey WT: Critical evaluation of adult treatment panel III criteria in identifying insulin resistance with dyslipidemia. Diabetes Care 27:978-983, 2004. http://care.diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=diacare &resid=27/4/978.

132. Cheal KL, Abbasi F, Lamendola C, McLaughlin T, Reaven

GM, FordES: Relationship to insulin resistance of the Adult Treatment Panel III diagnostic criteria for identification of the metabolic syndrome. Diabetes 53:1195-1200, 2004. http://

care. diabetesjournals.org/cgi/ijlink 7linkType =ABST & joumalCode=diabetes&resid=53/5/1195.

133. Laakso M, Sarlund H, Salonen R, Suhonen M, Pyorala K, Salonen JT, Karhapaa P: Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. Arterioscler Thromb 11:1068-1076, 1991. http:// care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType= ABST &joumalCode=atvbaha&resid=11/4/1068.

134. Agewall S, Fagerberg B, Attvall S, Wendelhag I, Urbanavicius V, Wikstrand J: Carotid artery wall intima-media thickness is associated with insulin-mediated glucose disposal in men at high and low coronary risk. Stroke 26:956-960, 1995. http:// care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=strokeaha&resid=26/6/956.

135. Howard G, O’Leary DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M,

Hamman R, Selby JV, Saad MF, Savage P, Bergman R: Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation 93:1809-1817, 1996. http://

care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=circulationaha&resid=93/10/1809.

136. Haffner SM, Mykkanen L, Festa A, Burke JP, Stem MP: Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 101:975-980,2000. http://care.diabetesjoumals.org/ cgi/ijlink?linkTupe=ABST&journalCode=circulationaha &resid = 101/9/975.

137. DeFronzo RA: Lilly Lecture 1987: The triumvirate: ?-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 37:667-687, 1988. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/extemal_ ref?access_num =3289989&link_type =MED.

138. Reaven GM: Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev 75:473-486, 1995. http://care.diabetes journals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST&joumalCode=physrev &resid=75/3/473.

139. Mardia KV, Kent JT, Bibby JM: Factor analysis. In Multivariate Analysis. Mardia KV, Kent JT, Bibby JM, Eds. London, Academic Press, 1979, p. 255-280.

140. Cureton EE, D’Agostino RB: Factor Analysis: An Applied Approach. Hillsdale, NJ, Lawrence Erlbaum Associates, 1986.

141. Krzanowski WJ: Explaining observed associations: latent-variable models. In Principles of Multivariate Statistical Methods: A Primer. Krzanowski WJ, Ed. London, Chapman and Hall, 1994, p. 93-106.

142. Lawlor DA, Ebrahim S, May M, Davey Smith G: (Mis)use of factor analysis in the study of insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol 159:1013-1018, 2004. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=amjepid&resid= 159/11/1013.

143. Gray RS, Fabsitz RR, Cowan LD, Lee ET, Howard BV, Savage PJ: Risk factor clustering in the insulin resistance syndrome: the Strong Heart Study. Am J Epidemiol 148:869-878, 1998 http:// care .diabetesjournals .org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=amjepid&resid=148/9/869.

—

144. Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Cardiovascular risk factors clusteringwith endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes. Diabetologia 43:148-155,2000. http://care.diabetesjoumals. org/ cgi/extemal_ref?access_num=10753035&link_type =MED.

145. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, Lewis MR, Tracy RP: Clustering of procoagulation, inflammation, andfibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. AmJ Epidemiol 152:897-907, 2000. http://care.diabetesjoumals.org/cgiijlink?linkType= ABST&joumalCode=amjepid&resid=152/10/897.

146. Maison P, Byrne CD, Hales CN, Day NE, Wareham NJ: Do different dimensions of the metabolic syndrome change together over time? Evidence supporting obesity as the central feature. Diabetes Care 24:1758-1763, 2001. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink? link Type = ABST&joumalCode=diacare&resid=24/10/1758.

147. Hanley A], KarterAJ, FestaA, DAgostino RJr, Wagenknecht LE, Savage P, Tracy RP, Saad MF, Haffner S: Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 51:2642-2647,

2002. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink?linkType =ABST&joumalCode=diabetes&resid=51/8/2642.

148. WangJJ, Qiao Q Miettinen ME, Lappalainen J, Hu G, TuomilehtoJ: The metabolic syndrome defined by factor analysis and incident type 2 diabetes in a Chinese population with high postprandial glucose. Diabetes Care 27:2429-2437, 2004.

149. Ford ES: Factor analysis and defining the metabolic syndrome. Ethn Dis 13:429-437, 2003.

150. Shen BJ, Todaro JF, Niaura R, McCaffery JM, Zhang J, Spiro A 3rd, Ward KD: Are metabolic risk factors one unified syndrome? Modeling the structure of the metabolic syndrome X. Am J Epidemiol 157:701-711, 2003.

151. Laws A, Reaven GM: Evidence for an independent relationship between insulin resistance and fasting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. J Intern Med 231:25-30, 1992. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ externaljrepaccess jfium=1732395&link_type =MED.

152. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, Kodama K, Retzlaff BM, Brunzell JD, Shofer JB, Fish BE, Knopp RH, Kahn SE: Intraabdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 53:2087-2094, 2004. http:// care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink ?linkType =ABST&joumal Code=diabetes&resid=53/8/2087.

153. Pyorala K, Ballantyne CM, Gumbiner B, Lee MW, Shah A, Davies MJ, Mitchel YB, Pedersen TR, Kjekshus J, Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S): Reduction of cardiovascular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome: subgroup analyses of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 27:1735-1740,2004. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink? link Type =ABST&joumalCode=diacare&resid=27/7/1735.

154. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352:854-865, 1998. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ extemal_ref?access_num =9742977&link type=MED.

155. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM, Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N EnglJ Med346:393-403,2002. http ://care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType = ABST&joumal Code=nejm&resid=346/6/393.

156. Shadid S, Jensen MD: Effects of pioglitazone versus diet and exercise on metabolic health and fat distribution in upper body obesity. Diabetes Care 26:3148-3152, 2003. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& joumalCode=diacare&resid=26/11/3148

157. Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R, Rappaport EB, Freed MI, Rosiglitazone Clinical Trials Study Group: Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin

Endocrinol Metab 86:280-288, 2001 [erratum in J Clin Endocrinol Metab86:1659,2001 andJ Clin Endocrinol Metab 2iv, 2002]. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=FULL& joumalCode =jcem&resid=86/4/1659.

158. Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, EganJW, Mathisen AL, Schneider RL: Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study: the Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 23:1605-1611, 2000. http ://care .diabetesjournals .org/cgi/ijlink?linkType = ABST&joumalCode =diacare&resid=23/11/1605.

159. Freed MI, Ratner R, Marcovina SM, Kreider MM, Biswas N, Cohen BR, Brunzell JD, Rosiglitazone Study 108 Investigators: Effects of rosiglitazone alone and in combination with atorvastatin on the metabolic abnormalities in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol90.947-952,2002. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ external_ref?access_num=12398960&link type =MED.

160. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, ChenH, Williams

K, Freed MI: Effect of rosiglitazone treatment on non-traditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 106:679-684, 2002. http://

care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=ABST &joumalCode=circulationaha&resid =106/6/679.

161. Satoh N, Ogawa Y, Usui T, Tagami T, Kono S, Uesugi H, Sugiyama H, Sugawara A, Yamada K, Shimatsu A, Kuzuya H, Nakao K: Antiatherogenic effect of pioglitazone in type 2 diabetic patients irrespective of the responsiveness to its antidiabetic effect. Diabetes Care 26:2493-2499,2003. http://care.diabetesjoumals.org/cgi/ijlink? linkType=ABST&joumalCode=diacare&resid=26/9/2493.

162. Davidson MB: Is treatment of insulin resistance beneficial independent of glycemia?Diabetes Care 26:3184-3186,2003. http:// care, diabetesjournals. org/cgi/ijlink?linkType=FULL& journal Code=diacare&resid=26/11/3184.

163. Chobanian A V, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, IzzoJLJr,JonesDW, MatersonBJ, OparilS, WrightJTJr, Roccella EJ, Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, National Heart, Lung, and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 42:1206-1252, 2003. http:// care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink?linkType=ABST& journal Code=hypertensionaha&resid=42/6/1206.

164. Smith SC Jr, Jackson R, Pearson ТА, Fuster V, Yusuf S, Faergeman O, Wood DA, Alderman M, Horgan J, Home P, Hunn M, Grundy SM: Principles for national and regional guidelines on cardiovascular disease prevention: a scientific statement from the World Heart and Stroke Forum. Circulation 109:3112-3121, 2004. http://care.diabetesjournals.org/cgi/ijlink7linkType =FULL&joumalCode=circulationaha&resid=109/25/3112.

165. International Diabetes Federation: The IDF Consensus worldwide definition of the metabolic syndrome [article online]. Available from http://www.idf.org/. Accessed 2 June 2005.

166. Stein R: New diagnosis for overweight: major risk factors add up to «metabolic syndrome.» Washington Post, 8 February 2005: Sect. A, p. 1.

167. Stedman’s Medical Dictionary. 27th ed. Baltimore, MD, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000, p. 1746.

168. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 28 (Suppl. 1):S4-S36, 2005.

Опубликовано с разрешения согласно тексту Diabetes Care 28:2289-2304, 2005.

Перевод: А.О.Конради