CC BY
70
35. Martell M., Esteban J., Quer J. et al. Hepatitis C virus circulates as a population of different but closely related genomes, quasispecies nature ofYCV genome distribution // J.Virol.- 1992.- №66.- P.3225-3229.
36. Kato N., Sekiya H., Ootsuyama Y. et al. Humoral immune response to hypervariable region 1 of the putative envelope glycoprptein of hepatitis C virus // J.Virol.- 1993.- №67.- P.3923-3930.
37. Zeuzem S. Hepatitis C virus, kinetics and quasispeciese volution during anti-viral therapy // Forum. - 2000. - №10. - P.32-42.
38. Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н., Лукина Е.А. и др. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коллопроктологии.- 2001.- №3.- С.24-29.
39. Shobokshi O., Serebour F., Skakni L. et al. Hepatitis C genotipes and subtypes in Saudi Arabia // J. Med.Virol. - 1999. - №58. - P.44-48.
40. Martinot-Peignoux M., Marcellin P., Pouteau M. et al. Pretreatment serum hepatitis C virus RNA levels and hepatitis C virus genotype are the main and independent prognostic factors of sustained response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C // Hepatology. - 1995. - №22. - P.1050-1056.
41. Okada S., Akahane Y., Suzuri H. et al. The degree of variability in the amino terminal region of the E2/NS1 protein of hepatitis C virus correlates with responsiveness to interferon therapy in viremic petients // Hepatology. - 1992.- №16.- P.619-624.
УДК 616.3
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
Байжанова Ж.Ж.1, Игнатова Т.М.2 1 Национальный научный медицинский центр, Астана, Казахстан 2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Введение. Хронический гепатит С (ХГС) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), являющаяся печеночным проявлением метаболического синдрома (МС), - наиболее часто встречающиеся хронические заболевания печени, представляющие большое социально-экономическое и медицинское значение. У больных ХГС с высокой частотой (от 30% до 80%) обнаруживается ожирение гепатоцитов, или стеатоз печени, имеющий многофакторный генез [1, 2]. Помимо роли сопутствующего МС, злоупотребления алкоголем, некоторых лекарственных веществ и перегрузки организма железом, было доказано значение прямого цитопатического эффекта 3 генотипа HCV в развитии так называемого «вирусного» стеатоза печени, который коррелирует с активностью репликации вируса и значительно уменьшается после противовирусной терапии (ПВТ) [3-6]. Кроме того, результаты целого ряда исследований предполагают самостоятельную роль HCV (преимущественно генотипов 1, 2) в развитии инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета 2 типа (СД2) и стеатоза печени [7-11], что позволяет рассматривать ХГС как «метаболическое заболевание» [12, 13]. Эти данные свидетельствуют о сложности взаимоотношений между ХГС и МС, изучение которых имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, поскольку HCV-инфекция может увеличивать частоту МС и его осложнений в популяции, а с другой стороны, Мс и ИР могут ускорять прогрессирование ХГС.
Цель настоящего исследования - оценить частоту и клиническое значение МС, ИР и стеатоза печени у больных ХГС.
Материал и методы исследования. Обследовано 123 больных ХГС. В исследование включались проспективно больные ХГС, поступавшие в клинику им. Е.М. Тареева в период с 2006 по 2009 гг. Исключались больные ХГС, имеющие дополнительные этиологические факторы поражения печени (алкоголь, лекарственный фактор, коинфекция HBV, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона-Коновалова, наследственный гемохроматоз), ВИЧ-инфекцию, сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, а также больные ХГС, получавшие до поступления в клинику противовирусную терапию (ПВТ).
Диагноз ХГС устанавливался на основании данных анамнеза, клинического обследования, результатов лабораторных методов диагностики, включая вирусологическое исследование (позитивные тесты на антитела к HCV и HCVRNA) с определением генотипа HCV и вирусной нагрузки. У всех больных определялись вес, рост, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2. Диагноз метаболического синдрома (МС) устанавливался в соответствии с рекомендациями Treatment Panel III (ATP III), а именно при наличии не менее 3 из 5 критериев: гипергликемия натощак (уровень глюкозы > 6,1 ммоль/л); абдоминальное ожирение (ОТ >102 см для мужчин и > 88 см для женщин); гипертриглицеридемия (уровень ТГ > 1,7ммоль/л, или > 150 мг/дл), низкий уровень холестерина ЛПВП (<1,04 ммоль/л, или 40 мг/дл, для мужчин и <1,3 ммоль/л, или 50 мг/дл, для женщин); АД > 130/85 мм рт ст [14].
У 103 больных проводилось исследование уровня инсулина натощак и оценка инсулинорезистентности с применением HOMA (Homeostasis Model Assessment-индекса, или HOMA-IR (уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5) [15]. Критерием наличия инсулинорезистентности считали значение HOMA-IR>2. У 109 больных определялся уровень лептина в сыворотке
крови с помощью иммуноферментного анализа (ELISA).
Морфологическое исследование ткани печени с определением индекса гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell и стадии фиброза по R.G. Knodell и METAVIR проведено у 103 больных. Степень стеатоза (0, 1, 2, 3 или 4) определялась по наличию жировой дистрофии соответственно < 5%, >5%< 33%, >33%< 66% и >66% гепатоцитов. Длительность наблюдения за больными составила от 1 до 8 лет, в среднем 2,06+1,7 лет. У 69 больных оценена эффективность проведенной противовирусной терапии (ПВТ).
Статистическую обработку данных осуществляли методами непараметрической статистики.
Результаты. Общая характеристика больных Х.VC и сравнительная характеристика больных с МС и без МС. В нашем исследовании преобладали мужчины (м/ж - 73/50), возраст больных составил от 18 до 76 лет (ср. возраст 44+13,57 лет). У 26 (21,1 %) больных заболевание было диагностировано на стадии цирроза печени. У 58 из 123 (47,2%) больных наряду с ХГС установлен диагноз МС. Группу сравнения составили больные ХГС без МС, хотя часть из них имела отдельные компоненты (менее 3 критериев) МС. Общая характеристика 123 больных ХГС, а также сравнительная характеристика больных с МС и без МС представлены в таблицах 1 и 2.
Среди компонентов МС у больных ХГС обращает на себя внимание высокая частота абдоминального ожирения - у 64 (52%) больных. 54 из 123 (43,9%) больных имели избыточную массу тела (ИМТ >25<30 кг/м2). У 45 из 123 (36,6%) больных ХГС имело место ожирение (ИМТ >30 кг/м2) , при этом частота ожирения 1, 2 и 3 степени составила 31 (25,2%) , 12 (9,8%) и 2 (1,6%) соответственно. Также обращает на себя внимание высокая частота артериальной гипертензии (43,9%), атерогенной дис-липидемии - (гипертриглицеридемия у 58 (47,2%), снижение холестерина ЛПВП у 59 (48%) больных) и нарушений углеводного обмена - гипергликемия (>6,1 ммоль/л) натощак выявлялась у 21 (17,1%), в том числе у 12 (9,8%) больных диагностирован СД2. Группа больных, имеющих СД2, характеризовалась преобладанием женщин (58,3%), лиц более старшего возраста (ср. возраст 55,2+13,9 лет), наличием МС (91,7%), ожирения (ИМТ >30 кг/м2) - у 7 из 12 (58,4%) больных. У 7 из 12 больных был выраженный фиброз печени (F3-F4), в то время как у 5 больных развитие СД2 отмечено на ранних стадиях поражения печени.
При сравнительной характеристике групп больных ХГС с и без МС установлено, что МС чаще наблюдался у женщин, лиц более старшего возраста, ассоциировался со всеми компонентами МС, а также с более высокими уровнями HOMA-IR, лептина и наличием стеатоза печени. Наличие МС не было связано с параметрами вирусной инфекции - вирусной нагрузкой и генотипом HCV (МС был диагностирован у 4 из 9 больных ХГС, обусловленным 3 генотипом HCV), с активностью печеночного процесса (уровнями АСТ и АЛТ, ИГА) и стадией фиброза (таблицы 1, 2).
При многофакторном анализе независимыми факторами, связанными с наличием МС, были женский пол (p=0,019), возраст > 50 лет (p=0,032), ИМТ >25 кг/м2 (p=0,006), абдоминальное ожирение (p=0,000), наличие гипергликемии натощак (р=0,002), ИР (HOMA-IR>2) (p=0,013), умеренный и выраженный стеатоз (>33% гепатоцитов) (р=0,009) и выраженный фиброз (F3-F4 по METAVIR) (р=0,026).
Инсулинорезистентность (ИР) у больных ХГС. Уровень инсулина натощак, исследованный у 103 больных, колебался от 1,97 до 121,3 мкМЕ/мл и составил в среднем 11,83+13,11 мкМЕ/мл. Уровни инсулина не отличались значимо в группах больных ХГС с МС и ХГС без МС, что может быть обусловлено снижением уровней инсулина при развитии СД2 у части больных с МС.
Уровни HOMA-IR колебались от 0,5 до 8,8, составив в среднем 2,7+1,93. У 53 (43%) больных уровень HOMA-IR был >2, в том числе у 21 (17%) - >4. Учитывая снижение уровня инсулина и неинформативность HOMA-IR у больных СД2, 12 больных ХГС с СД2 были исключены из дальнейшего анализа ИР. Несмотря на наличие высокого HOMA-IR у 2 из 9 больных с 3 генотипом HCV, больные с этим генотипом были также исключены из анализа ИР и ее влияния на развитие стеатоза и течение ХГС. Среди 82 больных ХГС (HCV генотип 1), не имеющих СД2, наличие ИР (HOMA-IR>2) установлено у 41 (50%), в том числе HOMA-IR>4 - у 15 (18,3%) больных.
Результаты анализа корреляции уровня HOMA-IR с клинико-лабораторными и морфологическими показателями у 82 больных ХГС с 1,2 генотипом HCV (не имеющих СД2) представлены в таблице 3. Выявлена положительная корреляция между уровнем HOMA-IR и МС, ИМТ, ОТ, уровнями лептина, мочевой кислоты, ГГТП, ТГ, глюкозы, инсулина и наличием стеатоза. Не выявлено корреляции с вирусной нагрузкой, степенью активности печеночного процесса, стадией фиброза.
При многофакторном анализе независимыми факторами, ассоциирующимися с HOMA-IR>2 были абдоминальное ожирение (р=0,005) и стеатоз печени (р=0,006), с HOMA-IR>4 - наличие МС (р=0,004), абдоминального ожирения (р=0,015) и стеатоза (р=0,012).
Уровень лептина у больных ХГС. Уровень лептина в сыворотке крови, исследованный натощак у 109 больных ХГС, колебался от 0 до 105 нг/мл (при норме у мужчин 2,0-5,6 нг/мл, у женщин 3,7-11,1 нг/мл) и составил в среднем 21,59+24,75 нг/мл. Его уровень у больных с МС был значимо выше, чем у больных без МС (p=0,000) (см. таблица 1).
Выявлена положительная корреляция уровня лептина с возрастом, полом (женским), ИМТ, ОТ, НОМА-IR, активностью печеночного процесса (ИГА) и наличием стеатоза печени (таблица 4). При
многофакторном анализе установлено, что только наличие МС (p=0,000), абдоминального ожирения (p=0,000) и стеатоза печени (p=0,001) независимо коррелировали с уровнем лептина в сыворотке крови.
Стеатоз и фиброз печени у больных ХГС. Стеатоз печени (жировая инфильтрация>5% гепато-цитов) обнаружен у 37 из 103 (33,9%) больных ХГ. Преобладали мягкая (у 11 больных) и умеренная (у 21 больных) степень стеатоза печени; тяжелый (>66% гепатоцитов) имел место лишь у 5 (4,8%) (таблица 2).
Независимыми факторами, связанными с наличием стеатоза печени (>5% гепатоцитов) были МС (p=0,006), ожирение (ИМТ>30 кг/м2) (p=0,001), гипертриглицеридемия (p=0,007), гипергликемия (p=0,004), НОМА-^>4 (p=0,003), повышение уровня лептина (p=0,001) и наличие ИГА>9 баллов (p=0,008). Не выявлено ассоциации наличия стеатоза печени (>5% гепатоцитов) со стадией фиброза. В то же время, выраженный стеатоз (>33%) независимо ассоциировался не только с перечисленными выше факторами, но и с наличием стадии ЦП (p=0,042).
Независимыми факторами, ассоциирующимися с наличием тяжелого фиброза печени (F3-F4) были возраст >50 лет (p=0,008), гипергликемия (p=0,006) и ИГА>9 баллов (p=0,000), а независимыми факторами развития ЦП (F4) - возраст>50 лет (р=0,007), гипергликемия (p=0,003), ИГА>9 баллов (p=0,028) и выраженный (>33%) стеатоз печени (p=0,042).
Анализ эффективности противовирусной терапии в зависимости от наличия метаболических нарушений и стеатоза печени. Взаимосвязь между эффективностью ПВТ и наличием метаболических нарушений была оценена у 66 больных ХГС с генотипом 1HCV (2 больных ХГС с генотипом
з, получавших ПВТ и достигших стойкого вирусологического ответа (СВО), в анализ не включались). У 34 из 66 (54,5%) больных был достигнут СВО (ответившие на лечение), а у 32 (48,5%) больных наблюдалось отсутствие ответа на лечение либо рецидив HCV-инфекции в первые 6 месяцев после ПВТ (не ответившие на лечение). Больные, не ответившие на лечение, не отличались значимо по полу и возрасту, длительности HCV-инфекции и средней вирусной нагрузке, но имели значимо более высокие уровни АСТ, Г-ГТ, лептина, HOMA-IR и более выраженную стадию фиброза. Также в группе больных, не ответивших на лечение, было больше пациентов, имеющих ожирение (ИМТ>30 кг/м2), стеатоз печени и заболевание на стадии ЦП (таблица 5). При проведении многофакторного анализа независимыми факторами, определяющими отсутствие вирусологического ответа были: наличие ЦП (p=0,007), ИМТ>30 кг/м2 (p=0,05), абдоминального ожирения (р=0,021), гипергликемии натощак (р=0,008), HOMA-IR >4 (р=0,049).
Обсуждение результатов. В нашей работе выявлена высокая частота МС (47,2%), которая превышает частоту МС (25-35%) в популяционных исследованиях взрослого населения экономически развитых стран. Вероятно, частота МС в исследованной нами небольшой по численности группе больных ХГС, являющихся пациентами гепатологического стационара, не отражает частоту МС среди HCV-инфицированных лиц в целом, которая может быть несколько ниже. Данные литературы о частоте МС у больных ХГС ограничены. Единичные исследования показали, что МС диагностируется у 50%-61% больных [16, 17]. Однако в недавнем популяционном исследовании, включившем 10833 человек, не было установлено взаимосвязи частоты МС с наличием или отсутствием HCV-инфекции, хотя установлена взаимосвязь с наличием ИР [18]. Несмотря на разноречивость данных, предполагается, что HCV-инфекция влияет на увеличение частоты МС в популяции, что связано с доказанной самостоятельной ролью HCV в развитии ИР и СД2, способствующих развитию абдоминального ожирения
и, вероятно, других компонентов МС [16, 19].
Некоторые авторы проводят различие между МС у больных, не имеющих HCV-инфекции, и МС у больных ХГС. Последний они называют HCV-ассоциированным дисметаболическим синдромом, который характеризуют наличием ИР, гипохолестеринемии, стеатоза печени, и, несмотря на хорошо доказанный риск развития СД2 у таких больных, считают нехарактерным для этого синдрома развитие ожирения, атерогенной дислипидемии и артериальной гипертензии. Учитывая ограниченные и противоречивые данные исследований, касающихся изучения риска раннего атеросклероза у больных ХГС, вопрос об особенностях течения «вирусного» МС и возможном значении HCV-инфекции в повышении риска сердечно-сосудистых заболеваний остается предметом дискуссий [20].
В нашем исследовании с высокой частотой наблюдались такие компоненты Мс как ожирение (36,6%), атерогенная дислипидемия (48%), артериальная гипертензия (43,9%), в то время как нарушения углеводного обмена выявлены лишь у 17% больных, что может свидетельствовать о преобладании факторов хозяина (генетических, избыточного питания, гиподинамии) в генезе МС. В то же время, у части больных мы наблюдали неполный МС с наличием только ИР и нарушений углеводного обмена (см. таблицу 1), который можно назвать HCV-ассоциированным дисметаболическим синдромом. Тем не менее, у большинства больных ХГС с МС нельзя исключить взаимное влияние факторов хозяина и вирусных факторов, что затрудняет выделение особой «вирусной формы МС».
ИР, рассматривающаяся, как известно, в качестве ключевого патогенетического звена, запускающего весь каскад взаимосвязанных нарушений при МС, встречается при ХГС чаще, чем можно объяснить случайным совпадением ХГС и МС и ее высокая частота у больных ХГС по-видимому, также обусловлена взаимодействием факторов хозяина и вируса, который может напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад [13, 21-23].
Частота ИР у больных ХГС с 1 генотипом HCV, не имеющих СД2 составила в нашем исследовании 50%, что соответствует данным литературы, свидетельствующим о выявлении той или иной степени ИР у 30-70% больных ХГС [9, 18, 24]. СД 2 имел место 9,8% наших больных. Еще более высокая частота СД2 у больных ХГС (14,5%-21%), превышающая частоту СД2 при ХГВ и других заболеваниях печени, а также в популяции в целом, приводится в ряде крупных исследований [25, 26].
Первоначально высокую частоту СД2 у больных ХГС связывали с тяжелым поражением печени (наличием тяжелого фиброза, цирроза) [27]. Действительно, было показано, что тяжелый фиброз печени служит независимым фактором риска развития ИР [28], однако в последствии была установлена повышенная частота ИР и СД2 у больных без тяжелого поражения печени [7-9, 28, 29], а также наличие ИР у больных ХГС в отсутствии ожирения и МС [10, 11, 30]. В наших наблюдениях также у 5 и 12 больных с СД2 его развитие отмечено на ранних стадиях поражения печени, а ИР у части больных и СД2 у одного больного - в отсутствии других компонентов МС. Раннее развитие ИР у больных ХГС, в том числе с частотой, превышающей частоту ИР при ХГВ и других гепатитах, а также показанное в ряде исследований повышение чувствительности к инсулину у части больных ХГС после достижения СВО [31] подтверждает этиологическую роль HCV.
В пользу роли вируса в развитии ИР свидетельствует показанная в ряде работ корреляция между вирусной нагрузкой и ИР [10, 11, 21, 24, 32], однако результаты исследований разноречивы, и в нашей работе, как и в некоторых других [17, 34-36] корреляции ИР с вирусной нагрузкой не выявлено. Эти результаты могут быть связаны с преобладанием факторов хозяина над факторами вируса в развитии ИР и МС в изученной нами группе больных.
В настоящее время не вызывает сомнения, что ИР и СД2 могут развиваться на ранних стадиях ХГС и что время развития ИР и фиброза печени не совпадает. Об этом свидетельствует разноречивость результатов исследований, изучавших корреляцию ИР со стадией фиброза [9, 17, 32-34, 36, 37]. В нашей работе при наличии четкой корреляции ИР (значения HOMA-IR) с МС, абдоминальным ожирением и степенью стеатоза корреляция со стадией фиброза отсутствовала, что соответствует результатам ряда исследований [17, 32-34]. В то же время, уровень гликемии независимо коррелировал с наличием тяжелого фиброза (F3-F4). Имеющиеся данные не позволяют использовать HOMA-IR в качестве прямого маркера тяжести фиброза печени, однако не снижают его значения в качестве отрицательного прогностического маркера дальнейшего течения заболевания, учитывая доказанную связь ИР с развитием CD2 и стеатоза печени [34-36, 38].
У значительной части (52%) наших больных выявлялось абдоминальное ожирение, являющееся основным компонентом МС. Накапливающаяся при абдоминальном ожирении висцеральная жировая ткань является активным нейроэндокринным органом, продуцирующим и секретирующим значительное количество биологически активных веществ (фактор некроза опухоли-альфа, адипонектин, лептин, резистин и др.). Дисбаланс в продукции адипоцитокинов рассматривается в качестве важного патогенетического звена в прогрессировании ИР, МС, а также поражения печени при НАЖБ и ХГС [39]. Результаты исследования уровня лептина у 109 больных ХГС в нашей работе выявили его независимую корреляцию со степенью абдоминального ожирения и стеатоза, что подтверждают данные многих [40-42], хотя и не всех исследований [43]. В то же время, мы не выявили корреляции уровня лептина с тяжестью фиброза печени. Несмотря на доказанный в экспериментальных исследованиях профиброгенный эффект лептина, результаты имеющихся к настоящему времени клинических исследований ассоциации уровней адипоцитокинов с тяжестью поражения печени противоречивы. Так, в ряде исследований выявлена корреляция повышения уровня лептина со стадией фиброза [4447], в то время как в других работах, также как и в нашей, она не была подтверждена [34, 37, 40, 43, 48]. По-видимому, более крупные проспективные (с повторными биопсиями печени) исследования необходимы для уточнения значения уровня лептина в совокупности с изменениями уровней других адипоцитокинов в прогрессировании ХГС.
Таким образом, уровень лептина не может служить в качестве прямого маркера тяжести фиброза печени, однако имеет значение как маркер тяжести стеатоза печени, имеющего в свою очередь влияние на темпы прогрессирования фиброза при ХГС.
Не очень высокая частота стеатоза (33,9%) в нашей работе может быть связана с критериями исключения, а также с преобладанием генотипа 1 (из 103 больных, у которых проводилось морфологическое исследование, только у 6 больных был 3 генотип HCV). Основной причиной развития стеатоза у наших больных была ИР (метаболическая и вирусная). Стеатоз значимо ассоциировался с МС и его компонентами, уровнем HOMA-IR и лептина, а также активностью печеночного процесса (ИГА>9 баллов) и развитием ЦП. Таким образом, клиническое и прогностическое значение стеатоза печени при ХГС определяется его возможным влиянием на темпы прогрессирования поражения печени, что показано в ряде исследований [36, 38, 49-51].
Результаты нашей работы, как и ряд проведенных ранее исследований [31, 34, 35, 52-55] продемонстрировали, что ожирение (ИМТ>30 кг/м2 ), а также абдоминальное ожирение, гипергликемия и выраженная ИР (HOMA-IR>4) являются независимыми факторами, определяющими отсутствие ответа на современную ПВТ у больных ХГС с генотипом 1HCV. По данным большинства исследований ИР
является основным и наиболее значимым отрицательным прогностическим фактором эффективности ПВТ [31, 34, 54- 56]. Механизм развития резистентности к интерферону-a связывают со способностью HCV стимулировать супрессоры цитокинового сигнала (SOCS), которые участвуют в блокаде как инсулинового, так и интерферонового сигнала[19, 56]
Заключение. При изучении 123 больных ХГС выявлена высокая частота МС (47,2%), ожирения (36,6%), ИР (50%), СД 2 типа (9,8%) и стеатоза печени (33,9%). В генезе МС и ИР в наших наблюдениях может обсуждаться взаимодействие факторов хозяина и вируса с преобладанием факторов хозяина. Выявлена независимая корреляция степени ИР, а также у повышения уровня лептина с абдоминальным ожирением и стеатозом печени, однако не выявлено корреляции этих показателей со стадией фиброза. Стеатоз печени (>33% гепатоцитов), активность печеночного процесса (ИГА> 9 баллов), а также возраст > 50 лет и гипергликемия независимо ассоциировались с наличием цирроза печени. Наличие ИМТ>30, абдоминального ожирения, гипергликемии и HOMA-IR >4 наряду со стадией ЦП были независимыми кофакторами, определяющими отсутствие ответа на ПВТ. Оценка наличия МС и его компонентов, а также степени ИР с помощью простого метода подсчета HOMA-IR имеют большое значение для выявления больных ХГС с неблагоприятным прогнозом ПВТ и своевременной коррекции факторов, определяющих отсутствие ответа на лечение у этих больных.
Таблица 1. Общая характеристика больных ХГС, в том числе с МС и без МС
Клинико-лабораторные показатели Все больные ХГС (n=123) Больные ХГС с МС (n=58) Больные ХГС без МС (n=65) Значимость различий, Р
Возраст (годы) 44+13,57 47,29+12,29 41,06+14,06 0,010
Пол Мужчины (n,%) Женщины (n,%) 73 (59,3%) 50 (40,7%) 28 (48,3%) 30 (51,7%) 45 (69,2%) 20 (30,8%) 0,018
Длительность HCV-инфекции (годы) 19,12+11,9 21,94+13,03 16,19+12,17 0,012
Стадия Хронический гепатит (n,%) Цирроз печени (n,%) 97 (78,9%) 26 (21,1%) 43 (74,1%) 15 (25,9%) 54 (83,1%) 11 (16,9%) 0,229
Генотип HCV 1, 2 (n, %) HCV 3 (n,%) 114 (92,7%) 9 (7,3%) 54 (93,1%) 4 (6,9%) 60 (92,3%) 5 (7,7%) 0,867
Вирусная нагрузка (МЕ/мл) 3318449+ 8852713,6 3312381+ 9398809,6 3324011+ 8800974,3 0,994
АЛТ (ЕД/л) 97,79+96,47 97,19+91,33 98,34+101,05 0,948
АСТ (ЕД/л) 65+60,26 67,6+53,67 62,69+65,9 0,654
Г-ГТ (ЕД/л) 66,56+72,63 70,31+67,99 63,01+77,22 0,609
Абдоминальное ожирение (n,%) ОТ>102 см у муж. ОТ>88 см у жен. 64 (52%) 30 (24,4%) 34 (27,6%) 54 (93,1%) 24 (41,4%) 30 (51,7%) 10 (15,4%) 6 (9,2%) 4 (6,2%) 0,000 0,373
ИМТ (кг/м2) ИМТ > 25<30, n(%) ИМТ>30<35, n(%) ИМТ>35<40, n(%) ИМТ>40, n(%) 28,15+4,63 54 (43,9%) 31 (25,2%) 12 (9,8%) 2 (1,6%) 30,49+4,53 22 (37,9%) 20 (34,5%) 11 (19%) 2 (3,5%) 26,06+3,62 32 (49,2%) 11 (16,9%) 1 (1,5%) 0,000 0,000
Повышение АД > 130/85 (n,%) 54 (43,9%) 45 (77,6%) 9 (13,8%) 0,000
Глюкоза натощак, ммоль/л Гипергликемия натощак>6,1ммоль/л (n,%) СД2 (n,%) 5,52+0,93 21 (17,1%) 12 (9,8%) 5,78+1,13 17 (29,3%) 11 (19%) 5,28+0,63 4 (6,2%) 1 (1,5%) 0,003 0,001 0,001
Триглицериды (мг/дл) >150 мг/дл (n,%) 142,32+79,39 58 (47,2%) 205,69+65,06 58 (100%) 82,06+28,32 0,000 0,000
ЛПВП (мг/дл) <40 мг/дл у мужчин (n,%) <50 мг/дл у женщин (n,%) 38,85+9,64 29 (23,6%) 30 (24,4%) 38,41+9,53 27 (46,6%) 30 (51,7%) 47,33+9,29 2 (3,1%) 0,119 0,148
Инсулин натощак (мкМЕ/ мл)* 11,83+13,11 12,99+7,46 10,9+16,32 0,426
НОМА-индекс* £4 (п,%) >4 (п,%) 2,7+1,93 82 (66,7%) 21 (17,1%) 3,4+2,07 29 (50%) 17 (29,3%) 2,14+1,62 53 (81,5%) 4 (6,2%) 0,001 0,000
Лептин (нг/мл)** 21,59+24,75 32,73+28,99 12,15+15,25 0,000
Исследование проводилось у 103 больных; **исследование проводилось у 109 больных Таблица 2. Морфологическая характеристика больных ХГС, в том числе с МС и без МС
Показатели Все больные (п=103) Больные ХГС с МС (п=48) Больные ХГС без МС (п=55) Р
Активность, средний балл по Knodell 8,4+2,75 8,87+2,78 8,09+2,7 0,152
Фиброз (по МЕТ^Р) Ср. балл 1,88+1,04 2,08+1,14 1,71+0,93 0,072
0-2 (п,%) 3-4 (п,%) 76 (73,8%) 27 (26,2%) 31 (64,6%) 16 (33,4%) 45 (81,8%) 11 (20%) 0,100
Стеатоз <5% (п,%) >5%<33% (п,%) >33% (п,%) >66% (п,%) 66 (64,1%) 11 (10,7%) 21 (20,4%) 5 (4,8%) 24 (50%) 6 (12,5%) 15 (31,3%) 3 (6,3%) 42 (76,4%) 5 (9,1%) 6 (11%) 2 (3,6%) 0,003
Таблица 3. Монофакторный анализ корреляции между уровнем НОМА-1Р и показателями характеристики больных ХГС (п=82)
Клинико-лабораторные и гистологические показатели НОМА-1Р
г Р
Возраст (годы) 0,126 0,258
Пол Мужчины Женщины 0,088 0,432
Цирроз печени 0,026 0,817
Метаболический синдром 0,237 0,032
ИМТ (кг/м2) 0,501 0,000
Окружность талии (см) 0,401 0,000
АЛТ (ЕД/л) 0,197 0,077
АСТ (ЕД/л) 0,138 0,218
Г-ГТ (ЕД/л) 0,361 0,002
Мочевая кислота (мкмоль/л) 0,310 0,005
Триглицериды (мг/дл) 0,313 0,005
ЛПВП (мг/дл) -0,204 0,254
Глюкоза натощак (ммоль/л) 0,310 0,005
Инсулин натощак (мкМЕ/мл) 0,565 0,000
Лептин (нг/мл) 0,280 0,011
Виремия (МЕ/мл) 0,148 0,185
ИГА (баллы) 0,096 0,404
Стадия фиброза 0,095 0,429
Стеатоз печени (степень) 0,365 0,002
Таблица 4. Монофакторный анализ корреляции между уровнем лептина сыворотки крови и показателями характеристики больных ХГС (п=109)
Клинико-лабораторные показатели Уровень лептина сыворотки крови
г Р
Возраст ( годы) 0,264 0,005
Пол Мужчины Женщины -0,598 0,000
Метаболический синдром 0,416 0,000
ИМТ (кг/м2) 0,651 0,000
Окружность талии (см) 0,384 0,000
АЛТ (ЕД/л) 0,013 0,893
ГГТ (ЕД/л) -0,143 0,153
Триглицериды (мг/дл) 0,177 0,072
Глюкоза натощак (ммоль/л) 0,102 0,293
Инсулин натощак (мкМЕ/мл) 0,137 0,169
НОМА-^ 0,283 0,004
Виремия (МЕ/мл) 0,071 0,460
ИГА (баллы) 0,208 0,050
Стадия фиброза 0,101 0,312
Стеатоз печени (степень) 0,308 0,003
Таблица5. Сравнительная характеристика больных ХГС с генотипом 1HCV (n=66), ответивших и не ответивших на ПВТ
Клинико-лабораторные показатели Больные ХГС, ответившие на ПВТ (n=34) Больные ХГС, не ответившие на ПВТ (n=32) Значимость различий, p
Возраст (годы) 41,4+12,3 46,7+11,4 0,071
Пол ] Мужчины (п,%) Женщины (п,%) 23 (67,6%) 11 (32,3%) 16 (50%) 16 (50%) 0,150
Длительность НС^-инфекции (годы) 19,2+14,3 20,8+10,9 0,627
Вирусная нагрузка, МЕ/мл 3794624+ 6875135 5227340+12352435 0,561
Стадия Хронический гепатит (п,%) Цирроз печени (п,%) 33 (97%) 1 (3%) 21 (65,6%) 11 (34,4%) 0,001
ИМТ (кг/м2) 27,3+3,2 28,8+4,6 0,116
ИМТ>30 кг/м2 (п,%) 8 (23,5%) 15 (46,9%) 0,048
Триглицериды (мг/дл) 146,7+78,3 148,9+97,1 0,919
Гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л (п,%) 2 (5,9%) 11 (34,4%) 0,002
Повышение АД > 130/85 мм рт.ст. (п,%) 11 (32,3%) 17 (53,1%) 0,090
АЛТ (ЕД/л) 87,2+79,7 135,6+135,8 0,080
АСТ (ЕД/л) 45,4+28,2 94,4+92,3 0,004
Г-ГТ (ЕД/л) 39,9+31,6 89,8+72,5 0,002
НОМА-индекс >4 (п,%) 3 (8,8%) 9 (28,1%) 0,039
Лептин (нг/мл) 12,5+17,3 22,2+20,7 0,046
Метаболический синдром (п,%) 16 (47%) 15 (46,9%) 0,988
Фиброз по METAVIR 1,8+0,9 2,4+1,05 0,020
Активность по Knodell 8,4+2,2 9,4+2,3 0,173
Стеатоз печени (п,%) 7 (20,6%) 14 (43,7%) 0,028
Литература
1. Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease. Gastroenterology 2004; 126:587-597
2. Asselach T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, Negro F. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? Gut 2006; 55:123-130
3. Rubbia- Brandt L, Quadri R, Abid K et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol 2000; 33:106-115
4. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита. Автореф. дисс. ...д-ра мед.наук М., 2000.
5. Hui JM, Kench J, Farrell GC et al. Genotype-specific mechanisms for hepatic steatosis in chronic hepatitis C infection. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:873-881
6. Castera L, Hesode C, Roudot-Thoraval F et al. Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis. Gut 2004; 53:420-424
7. Knobler H, Schihmanter R, Zifrolni A et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc 2000; 75: 355-359
8. Lecube A., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury. Diabetes Care 2004; 27: 1171-1175.
9. Hui J.M., Sud A., Farell G.C. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression. Gastroenterology 2003; 125: 1695-1704.
10. Yoneda M, Saito S, Ikeda T et al. Hepatitis C virus directly associates with insulin resistance independent of the visceral fat area in nonobese and nondiabetic patients. J Viral Hepat 2007; 14(9): 600-607
11. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCVRNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 134: 416-423
12. Koike K. Hepatitis C as metabolic disease: implication for the pathogenesis of NASH. Hepat Res 2005, 33:145-150
13. Douglas MW and George J. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol. 2009 15:4356-4364
14. Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 17. 2002; 106: 3143-3421
15. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28:412-419
16. Pandya PK, Shah P, Callahan P. et al Metabolic syndrome in veterans with chronic HCV infection correlates with NAFLD activity score. Gastroenterology 2006; 130 (suppl.2) abstract s1915
17. Grigorescu M, Radu C, Crisan D et al. Metabolic syndrome, insulin resistance and adiponectin level in patients with chronic hepatitis C. J Gastrointestin Liver Dis. 2008; 17(2): 147-154
18. Shaheen M, Echeverry D, Oblad MG et al. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and a nutrition Examination Survey (NHANES III). Diabetes Res Clin Pract 2007; 75: 320-326
19. Yonossi ZM and McCullough AJ. Metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C virus: impact on disease progression and treatment response. Liver Int. 2009; 29: 3-12
20. Lonardo A, Loria P, Carulli N. Dismetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? Intern Emerg Med 2008; 3: 99-108
21. Kawaguchi T, Yoshida T, Harada M et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3. Am J Pathol 2004; 165:1499-1508
22. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004; 126:840-848
23. Autug S, Reich D, Sapiro LE et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38:1384-1392
24. Harrison SA. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load. Hepatology 2006; 43:1168-1169
25. Mason AL, Lau JYN, Hoang N et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29: 328-333
26. Zein CO, Levy C, Basu A, et al. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 48-55
27. Allison M.D., Wreghitt T., Palmer C.R. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J. Hepatology 1994; 21: 1135-1139.
28. Petit J-M, Bour J-B, Galland-Jos C et al. Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 35: 279-283
29. Huang J-F, Dai C-Y, Hwang S-J et al. Hepatitis C viremia increases the association with type 2 diabetes mellitus in hepatitis B and C endemic area: an epidemiological link with virological implication. Am J Gastroenterol 2007; 102:1237-1243
30. Serfaty L, Capeau J. Hepatitis C, insulin resistance and diabetes: clinical and patogenic data. Liver Intern 2009; 2:13-25
31. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005;
128:636-641
32. Hsu CS, Liu CJ, Liu CH, et al. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Liver Int. 2008; 28: 271-277.
33. Durante-Mangoni E., Zampino R., Marrone A. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with serum imbalance of adiponectin/tumor necrosis factor-a in chronic hepatitis C patients. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 24: 1349-1357.
34. Lo lacono O., Venezia G., Petta S. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocy-tokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther. 2007; 25: 1181-1191.
35. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Everhart JE et al Race, insulin resistance and hepatitis steatosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2007; 45: 80-87
36. Fartoux L, Poujol-Robert A, Guechot J et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C . Gut 2005; 54:1003-1008
37. Muzzi A, Leandro G, Rubbia-Brandt L et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients. J Hepatol. 2005; 42:41-46
38. Camma C, Bruno S, Di Marco V et al. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43:64-71
39. Kamada Y, Tekehara T and Hayashi N. Adipocytokines and liver disease. J Gastroenterol 2008; 43:811-822
40. Myers RP, Messous D, Poynard T and Imbert-Bismut F. Association between leptin, metabolic factors and liver histology in patients with chronic hepatitis C. Can J Gastroenterol 2007; 21:289-294
41. Romero-Gomez M, Castellano-Megias VM, Grande L et al. Serum leptin levels correlate with hepatic steatosis in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2003; 8:1135-1141
42. Liu Z-W, Zwang N, Han Q-Y et al. Correlation of serum leptin levels with anthropometric and metabolic parameters and biochemical liver function in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2005; 11(22):3357-3362
43. Giannini E, Ceppa P, Botta F et al. Leptin has no role in determining severity of steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95:3211-3217
44. Crespo J, Rivero M, Cayon A et al. Plazma leptin and TNF-alpha levels in chronic hepatitis C patients and their relationship to hepatitis fibrosis. Dig Dis Sci 2002; 47:1604-1610
45. Manolakopoulos S, Bethanis S, Liapi C et al. An assessment of serum leptin levels in patients with chronic viral hepatitis: a prospective study. BMC Gastroenterol. 2007; 7: 17
46. Testa R, Franceschini R, Giannini E et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis. J Hepatol. 2000; 33:33-37
47. Lin SY, Wang YY and Sheu W H-H. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumor necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis. Clin Endocrinol. 2002; 57:805-811
48. Petit J-M, Minello A, Jooste V et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus-infected patients. J Clin Endocrinol Metabol. 2005; 90: 2240-2243
49. Hourigan L.F., McDonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and Steatosis. Hepatology 1999; 29: 1215-1219.
50. Leandro G., Magnia A., Hui J. et al. The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 2006; 130: 1636-1642.
51. Negro F. Mechanisms and significance of liver steatosis in hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2006; 12:6756-6765
52. Poynard T., Ratziu V., McHutchinson J. et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 38: 75-85.
53. Charlton MR, Pocros PJ, Harrison SA. Impact of obesity on treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 1177-1186
54. Chu C-J, Lee S-D, Hung T-H et al. Insulin resistance is a major determinant of sustained virologi-cal response in genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon a-2b plus ribavirin. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 29: 46-54.
55. D'Souza R, Sabin CA, Foster GR. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy. Am J Gastroenterol 2005; 128:636-64
56. Persico M, Capasso M, Persico E et al. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS) expression and hepatitis C virus-related chronic hepatitis: insulin resistance and response to antiviral therapy. Hepatology 2007; 46: 1009-1015
