CC BY
51
Лекция для врачей
/Lecture for Physicians/
ДМИТРИЕВ А.Н.
ГОУВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Россия
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: МАРКЕРЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ, ОБОСНОВАНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Введение
Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) определяется не только широкой его распространенностью (20—40 %), высоким риском развития сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензии (АГ), коронарной болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, но и увеличением смертности от ишемической болезни сердца — на 40 %, от АГ — в 2,5—3 раза, от осложнений СД 2-го типа — в 4 раза [1]. Столь тревожная картина определяется в том числе поздней диагностикой и, соответственно, поздней терапией МС [2].
Существующие критерии диагностики МС Adult Treatment Panel III (АТР III, 2003), ААСЕ (2002) и критерии Международной федерации диабета (IDF, 2005) с поправками на пол и возраст (S. Cook et al., 2003; S.D. De Ferranti, 2004; G.K. Singh, 2006; C.J. Jolliffe, I. Janssen, 2007) (инсулинорезистентность или окружность талии (ОТ) > 80 см для женщин, > 94 см для мужчин; холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) > 3,0 ммоль/л; артериальная гипертензия: 20—29 лет — артериальное давление (АД) > 121/79 мм рт.ст.; дислипидемия: 20—29 лет — триглицериды (ТГ) > 1,69 ммоль/л и/или холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) < 1,29 ммоль/л для женщин, < 1,04 ммоль/л для мужчин; уровень гликемии натощак > 5,6 ммоль/л или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ); гиперурикемия) ориентируют врачей на адекватные действия при уже сформировавшейся патологии, в то время как маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии и начальных изменений в жизненно важных системах организма, время, оптимальное для начала профилактических мероприятий и превентивной терапии, пока не определены, равно как и термин МС (P.J. Guillausseau, 2010) и единая, удовлетворяющая всех классификация МС (K. Borch-Johnsen, N. Wareham, 2010; R.K. Simmons et al., 2010). Вместе с тем появившиеся до-
казательства возможности обратного развития поражения органов-мишеней, в частности ремоделирова-ния миокарда и диастолической дисфункции левого желудочка, при адекватном воздействии на ранних этапах формирования кластера патологических процессов при МС указывают на перспективное направление научного поиска — установление объективных критериев предрасположенности к МС и диагностики преморбидной его стадии, необходимых для определения оптимального времени начала профилактических мероприятий и превентивной терапии [3, 4]. Существующие проблемы и необходимость поиска путей их решения и определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: установить маркеры индивидуальной предрасположенности к МС, критерии диагностики доклинической его стадии, сформулировать новую концепцию понятия МС и тактики ведения групп повышенного риска.
Материалы и методы исследования
В соответствии с целью и поставленными задачами в одномоментное сравнительное исследование были включены 1100 пациентов: 458 практически здоровых молодых людей с нормальными значениями ОТ и индекса массы тела (ИМТ) в возрасте 18—25 лет, 251 пациент с нормогликемическим МС, 91 тучный пациент 39—49 лет с МС и СД 2-го типа продолжительностью до 10 лет, в стадии компенсации по углеводному обмену, без клинических признаков осложнений и клинически значимых признаков сопутствующей патологии на момент обследования, 300 практически здоровых лиц сопоставимого пола и возраста — группа контроля, в том числе 80 участников, сопоставимых по возрасту и полу с больными СД 2-го типа (группа дерматоглифического контроля для пациентов с СД 2-го типа).
Экспериментальный раздел работы выполнен на 42 нелинейных белых крысах: 31 животное с экспе-
риментальной моделью МС (модификация модели L. Sevilla, 1999), 11 составили контрольную группу.
Статистическая обработка материала проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (версия 6.0), SPSS (версия 17.0).
Нормальность распределения данных проверялась дескриптивными методами и с применением критерия согласия распределений Шапиро — Уил-кса. Значения всех изучаемых переменных имели распределение, близкое к нормальному. Непрерывные величины были представлены в виде медианы и 25-го и 75-го процентилей (Ме, 25 + 75 %), для статистической обработки были использованы непараметрические критерии. Достоверность корреляции определялась с помощью рангового коэффициента Спирмена. Для исключения ложных корреляций использовались частные коэффициенты корреляций. Определение статистической значимости различий непрерывных величин проводилось с использованием U-критерия Манна — Уитни. При сравнении дискретных переменных использовался критерий х2 Пирсона с коррекцией по Йетсу. Значимость различий частот в группах оценивалась с помощью критерия х2. Для определения интенсивности линейной взаимосвязи независимой и зависимой переменных с учетом влияния других переменных, построения моделей прогнозирования независимых переменных с учетом изменения зависимых применялся метод пошаговой множественной линейной регрессии. Достоверный уровень значимости определялся при значении р < 0,05, в том числе и для критерия Фишера.
Результаты исследования и их обсуждение
Обследованные молодые люди были сопоставимы по полу, возрасту, характеру и качеству питания, а также по уровню физических нагрузок. Лица основной группы характеризовались лишь избыточной жировой составляющей композиции тела (ЖСКТ) (ЖСКТжен =26% против 14,59 % в контрольной группе, р = 0,0001; ЖСКТмуж. = 19,3 % против 13 % в контрольной группе, р = 0,002), а группа сравнения (с неполным МС) — более высокими значениями ЖСКТ (ЖСКТ = 30,77 %, р = 0,02; ЖСКТ = 24,8 %,
v жен. ' ' ^ 5 5 муж. ' '
р = 0,04) и ряда традиционных антропометрических (ИМТ = 23,2 кг/м2, р = 0,016; ИМТ = 25 кг/м2,
v жен. ' ' ' г ' ' муж. ' '
р = 0,148; ОТ = 76,3 см, р = 0,026; ОТ = 84 см,
г ' ' жен. ' ' г ' ' муж.
р = 0,019) и лабораторных показателей, характерных для МС.
Избыточная ЖСКТ выявлена у 63,8 % молодых женщин и у 53,78 % молодых мужчин с нормальными значениями антропометрических показателей, включая ИМТ, и ассоциировалась с наследственной предрасположенностью к ожирению (у 73,4 и 48,7 %
соответственно), к СД 2-го типа (у 41,3 и 23,5 %), прослеживавшейся преимущественно по материнской линии, а также к АГ (у 51 и 45,6 %), дислипиде-мии (у 37,2 и 25,8 %) и нескольким компонентам МС одновременно (у 41,3 и 23,5 % соответственно).
Избыточная ЖСКТ у 43 % молодых мужчин и у 28 % женщин сочеталась с нарушениями липидно-го (повышение уровня ТГ, ЛПНП при более низких значениях ЛПВП) и углеводного обмена (достоверно более высокие, чем в контроле, значения гликемии натощак, НЬА1с, С-пептида и НОМА-Ж, сочетавшиеся с НТГ), позволившими трактовать эти случаи как неполный МС. Более высокие значения НОМА-Ш и уровень ТГ в группе лиц с неполным МС свидетельствуют о раннем формировании инсулинорезистен-тности и переходе на использование альтернативного энергосубстрата (ТГ) и указывают на тяжесть рано развивающихся при МС обменных нарушений [5]. Логично полагать, что выявленное у этих пациентов увеличение уровня С-пептида с одновременной тенденцией к гиперинсулинемии является отражением функционального перенапряжения р-клеток и повышения инкреции проинсулина — основы уменьшения пула структурных белков и, соответственно, дистрофии р-клеток поджелудочной железы.
Вклад ЖСКТ в формирование метаболических нарушений характеризовался у молодых мужчин инициированием преимущественно атерогенной дислипидемии (повышение ХС, ЛПНП, ТГ, снижение ЛПВП), а у женщин — более выраженными изменениями показателей углеводного обмена (увеличение инсулинорезистентности и гликозилирования гемоглобина), указывающими на существенно большую предрасположенность женщин к развитию СД 2-го типа, а мужчин — к атеросклерозу.
Исследование корреляционных отношений ЖСКТ с величиной АД (включая модель множественной пошаговой линейной регрессии) традиционными антропометрическими и лабораторными составляющими МС подтвердило указанную выше особенность обменных нарушений и показало преимущественную роль ЖСКТ в развитии соответствующих патологических процессов как у женщин, так и у мужчин.
Установленная взаимосвязь ЖСКТ с антропометрическими и лабораторными параметрами МС может свидетельствовать об эндокринной активности висцеральной жировой ткани, секретирующей адипокины, влияющие на чувствительность тканей к инсулину (резистин, снижающий инсулиноопос-редованный захват глюкозы клетками, а также ре-тинолсвязывающий белок 4 (КБР4), являющийся переносчиком ретинола, необходимого для нормальной работы внутриклеточных рецепторов гормонов;
адипонектин, повышающий захват глюкозы мышцами и снижающий ее синтез в печени). Большая сила взаимосвязей компонентов МС с ЖСКТ, а не с ИМТ согласуется с теорией H. Bays с соавт. (2006 г.) о наличии у пациентов с МС адипозопатии (нарушения функции жировой ткани), сопровождающейся увеличением эндокринной активности адипоцитов.
Значимость ЖСКТ как критерия диагностики преморбидной стадии МС у молодых людей с нормальными значениями ОТ и ИМТ подтверждена расчетными величинами чувствительности (93 %) и специфичности (100 %). Более того, выявленные и стабильно сохраняющиеся на разных этапах формирования МС тесные корреляционные отношения ЖСКТ с параметрами углеводного обмена, а ОТ — преимущественно с показателями липидного и пу-ринового обмена свидетельствуют об их различной прогностической значимости: ЖСКТ — как вероятном предвестнике развития СД 2-го типа, преимущественно у женщин, а ОТ — атеросклероза и подагры, преимущественно у мужчин.
Для установления маркеров наследственной предрасположенности мужчин и женщин к МС был выбран дерматоглифический метод, доступный и широко используемый в качестве скринингового в медико-генетических исследованиях.
Исследованием взаимосвязей 61 элемента дер-матоглифической картины и антропометрических параметров МС установлено наличие характерных взаимосвязей как для пациентов с СД 2-го типа, так и для молодых людей с избыточной ЖСКТ.
Обращает на себя внимание тот факт, что потеря у женщин с СД 2-го типа корреляционной связи 1-го и 6-го дерматоглифического элемента с ИМТ, равно как 5-го — с массой тела и 4-го, 5-го — с ОТ сопровождалась появлением связи 4, 6 и 7-го элементов с ЖСКТ. Это может указывать на эпигенетическую трансформацию элементов гребневой кожи под влиянием усугубляющихся при СД 2-го типа обменных нарушений, в развитии которых, по-видимому, определенную роль играет жировая ткань и секретируе-мые ею адипокины.
Логично полагать, что появление при СД 2-го типа у мужчин связи ОТ с гребневым счетом на 3-м и 5-м пальце правой руки, а также на 5-м пальце левой руки (при одновременной утрате связи ЖСКТ с гребневым счетом на 5-м пальце правой руки) косвенно свидетельствует об отличном от женщин характере обменных нарушений на заключительной стадии формирования МС (атеросклеротическая их направленность, установленная при изучении корреляционных отношений ОТ с лабораторными составляющими МС), также сказывающихся на структуре элементов гребневой кожи.
Выявленные многочисленные достоверные корреляции дерматоглифических элементов с лабораторными параметрами МС у женщин с СД 2-го типа свидетельствуют о наличии значимой взаимосвязи уровней иммунореактивного инсулина (ИРИ), гликемии натощак, холестерина, ТГ, ЛПНП и НОМА-Ж с величиной гребневого счета (общего и суммарного), с характером рисунков на пальцах правой и левой руки, между 3-м и 4-м пальцем правой руки и на гипотенаре левой руки.
Меньшее число таких взаимосвязей у женщин с высокой ЖСКТ указывает на то, что усугубляющиеся в процессе формирования СД 2-го типа метаболические нарушения сопровождаются появлением новых элементов дерматоглифической картины. Последнее может свидетельствовать о ранее не обсуждавшейся возможности эпигенетического воздействия обменных нарушений диабетического типа на рисунок гребневой кожи женщин, который отдельными элементами становится похожим на дерматоглифиче-скую картину мужчин с СД 2-го типа.
В группе мужчин получены аналогичные и достоверные корреляции уровней ИРИ, гликемии натощак, холестерина, ЛПНП и НОМА-Ж с величиной гребневого счета, в том числе ладонного (общего и суммарного), с характером рисунков на 1-м и 5-м пальце правой и левой руки, между 3-м и 4-м пальцами правой руки, а также с направлением окончания главных ладонных линий (ГЛЛ) Б на обеих руках и ГЛЛ А на левой руке, при этом количество корреляций также было меньшим, что указывает на существование как общих для МС закономерностей, так и, соответственно, половых различий.
Среди выявленных путем анализа корреляционных отношений каждого из 61 исследовавшегося элемента дерматоглифической картины с каждым из антропометрических и лабораторных признаков МС в группах пациентов с СД 2-го типа и с избыточной ЖСКТ достоверно значимые мы рассматривали как исходную базу данных. Последующее выделение совокупности элементов дерматоглифической картины, характерной для женщин и мужчин и верифицированной методом канонической корреляции как диагностически высокодостоверной (Ш = 0,863—0,991, р = 0,0001-0,00001; К2 = 0,711-0,986, р = 0,00120,0001; К3 = 0,584-0,926, р = 0,034-0,0015), послужило основанием предложить ее в качестве маркера предрасположенности к МС, названного нами метаболическим морфогенотипом.
Таким образом, результатом исследования явилось установление важной для практического здравоохранения совокупности элементов дерматоглифической картины, предлагаемой в качестве маркера предрасположенности к МС (метаболический морфогенотип),
■ Гиперсекреция □ Нормосекреция □ Диспанкреатизм □ Гипосекреция
Рисунок 1. Состояние панкреатической секреции у пациентов с нормогликемическим
метаболическим синдромом
и доказательство значимости избыточной ЖСКТ как критерия диагностики преморбидной стадии МС у молодых людей с нормальными значениями антропометрических показателей, включая ИМТ
Исследованием экзокринной функции поджелудочной железы 126 пациентов с МС, характеризовавшихся нормогликемией натощак, установлено снижение показателей базальной секреции инсулина у 62,7 %, удельный вес которого в стимулированном секрете достигал 83,6 % (р = 0,001 по критерию Ван дер Вардена). Вторым по частоте вариантом ее нарушений был диспанкреатизм (рис. 1), выявленный в базальном секрете у 23,9 % пациентов. Имевшая место в 71,9 % случаев трансформация базального диспанкреатизма в стимулированную гипофункци-ональность (р = 0,01 по критерию Ван дер Вардена) позволяет рассматривать диспанкреатизм у пациентов с нормогликемическим МС как предстадию экзо-кринной недостаточности.
Изучение влияния нарушений липидного обмена на деятельность поджелудочной железы путем сравнения частоты внешнесекреторной недостаточности у тучных с нормо- и гиперлипопротеинемией (ГЛП) позволило установить более частую, чем при нормо-липемии, гипосекрецию при 11а, 11б и IV типе ГЛП
по фредриксону Фк-глппа = 0,°01; Рк-ГЛП11б = 0,05 рк-ГЛП IV = 0,01).
Оценка инкреторной функции по Штауб — Тра-уготту позволила установить снижение функционального резерва р-клеток у 72,2 % обследованных, проявлявшееся «двугорбыми» гликемическими кривыми, которые, как правило, встречались при тех же типах ГЛП.
Реографическая оценка внутрипанкреатической гемодинамики у 42 тучных пациентов позволила установить пропорциональное степени абдоминально-висцерального ожирения (АВО) и возрасту пациентов снижение показателя интенсивности терминального кровообращения (ПИТК).
При исследовании корреляционных отношений реографических показателей внутрипанкреатическо-го кровообращения с внешне- и внутрисекреторными было отмечено, что гипосекреторные нарушения железы ассоциировались со снижением показателя интенсивности терминального кровообращения, пропорциональным степени ожирения.
Отсутствие сведений о морфологическом субстрате панкреатических расстройств при МС на ранних стадиях ожирения и в динамике его развития определило целесообразность морфофункционального и гистоэнзимологического исследования поджелудочной железы крыс с экспериментальной моделью МС.
Результаты исследования, проведенного на 42 нелинейных белых крысах обоих полов, свидетельствуют о том, что систематическая алиментарная перегрузка ведет к пропорциональному степени ожирения увеличению массы поджелудочной железы (1158,5 ± 163,7 мг при I степени против 1836 ± 187,8 мг при III степени; р = 0,01) и площади ее ацинусов (2939,5 ± 799,3 мкм2 при I степени против 5457,9 ± 873,9 мкм2 при III степени; р = 0,001).
Обращал на себя внимание тот факт, что изменение содержания зимогена в апикальной части панкреоцитов тучных крыс носило фазовый характер: оно увеличивалось от I степени ожирения ко II и резко снижалось при III степени, сопровождаясь выраженной дегрануляцией мембран шероховатой эндоплазматической сети и достоверным (р < 0,05—0,01) снижением зрелости гранул зимогена. Было также отмечено, что с увеличением массы тела животных апикальная ориентация секреторных гранул нарушалась, а преобладающей формой секреторного белка становился прозимоген, крупные гранулы которого нередко находились в состоянии контакта с апикальной плазмолеммой, свидетельствующего об экспорте некондиционного ферментного белка напряженно функционирующей ацинарной клеткой.
Исследование ядерно-цитоплазматических отношений позволило установить прогрессировавшее по
мере увеличения массы тела снижение белковосинте-тической и внутриклеточной регенераторной активности. Это подтверждалось прогрессировавшим от I к III степени ожирения снижением РНК в ацинарных клетках, учащением ультрамикроскопического феномена «рассыпания рибосом», а также отрицательной динамикой активности Г-6-ФДГ, цитохромоксидазы и прогрессировавшим от I к III степени ожирения снижением коэффициента энергетической эффективности митохондрий (р < 0,05—0,001).
При обзорном гистологическом и ультраструктурном исследовании препаратов отмечено пропорциональное массе тела животных учащение признаков дистрофических, некробиотических и некротических изменений ацинарных клеток, внутридольковой и междольковой гистиолимфоцитарной инфильтрации, периацинарного разрастания коллагеновых волокон с появлением признаков склероза междольковой соединительной ткани и втяжения капсулы.
У 70 % крыс с III степенью ожирения имели место умеренно выраженная дистрофия пролиферирующе-го эпителия протоков, аденоматозные их изменения, перидуктальное (периканаликулярное) разрастание рыхлой соединительной ткани и перидуктальный (периканаликулярный) склероз.
Изменения в регионарной сосудистой системе характеризовались появлением агрегации форменных элементов, появлением тучных клеток по ходу пре-капилляров, набуханием эндотелиальных клеток капилляров, утолщением их стенок с появлением кол-лагеновых волокон, активным функционированием артериовенозных анастомозов.
Изменения островкового аппарата характеризовались аналогичной закономерностью: гипертрофией ß-клеток при I степени ожирения, нараставшей от II к III степени ожирения инкрецией проинсули-на (снижение коэффициента зрелости гранул инсулина с 0,98 ± 0,017 при I степени до 0,90 ± 0,020 при III степени у самок (р < 0,01) и с 0,93 ± 0,015 до 0,84 ± 0,037 — у самцов (р < 0,05)), дегрануляцией ß-клеток, появлением признаков дегенеративных изменений и соединительнотканного перерождения отдельных островков.
Структурно-геометрические параметры левых камер сердца у пациенток с МС без СД 2-го типа характеризовались переходом нормальной (эллипсоидной) формы левого предсердия (ЛП) в сферическую, о чем свидетельствовали достоверно более высокие, в сравнении с контрольной группой, значения индекса сферичности ЛП (р = 0,0001). Ремоделирование ЛП у пациентов с СД 2-го типа отличалось дальнейшим нарастанием сферичности и увеличением его размеров.
Структурно-геометрические изменения левого желудочка (ЛЖ) у женщин с МС выражались в уве-
личении отношения толщины межжелудочковой перегородки в диастолу и толщины задней стенки левого желудочка в диастолу (ТМЖПд/ТЗСЛЖд) и нарастании массы миокарда, причем если она, будучи индексированной на площадь поверхности тела (ИММЛЖз), была достоверно больше значений контрольной группы лишь у пациентов с МС и СД 2-го типа, то при индексации ее на рост (ИММЛЖр) различие между контрольной группой и пациентами с МС без СД 2-го типа становилось достоверным (р = 0,0001), при этом различия между показателями клинических и контрольной групп сохранялись и при коррекции по АД (значения были уравнены по систолическому АД (САД) 140 мм рт.ст.) (р = 0,003 и 0,001 для МС без СД 2-го типа и с СД 2-го типа соответственно).
При индексации ММЛЖ на площадь тела (ИММЛЖ > 95 г/м2, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2006 г. (К.М. Ьа^ й а1., 2006)) частота гипертрофии ЛЖ составила у пациентов с МС без СД 2-го типа 20 %, с СД 2-го типа — 71,3 %, а при использовании индексации на рост (ИММЛЖр > 44 г/м2,7, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, 2006) — 70 и 76,2 % соответственно, что свидетельствует о более высокой чувствительности ИММЛЖр, нежели ИММЛЖз, как критерия гипертрофии ЛЖ, особенно на ранних стадиях МС.
При сравнении частоты формирования различных типов ремоделирования ЛЖ в клинических группах выявлено, что нормальная геометрия ЛЖ чаще регистрировалась у пациентов с МС без СД 2-го типа (60 %), чем у больных с СД 2-го типа (9,5 %), тогда как эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) достоверно чаще встречалась у пациентов с СД 2-го типа (в 47,6 % случаев против 13,3 % при МС без СД 2-го типа).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что при МС еще до формирования СД 2-го типа в каждом втором случае запускаются механизмы структурной перестройки левых камер сердца. Развитие СД 2-го типа как показателя прогрессирования МС (с сопутствующими ему гипергликемией, тканевой гипоксией, оксидативным стрессом и нарастающей ги-перинсулинемией) способствует, наряду с АГ и ожирением, дальнейшему процессу ремоделирования левых отделов сердца с развитием преимущественно ЭГ — прогностически наиболее неблагоприятной.
Рост значений и тенденция к повышению фракции выброса (ФВ) на фоне увеличения минутного объема (МО) при практически неотличимых от контроля значениях индекса конечного диастоли-ческого объема (ИКДО) и конечно-систолического стресса (КСС) у пациентов с МС без СД 2-го типа свидетельствуют о «нормострессовом» (адаптивном)
характере ремоделирования ЛЖ, направленного на сохранение нормальной гемодинамики. Достоверно более низкое, чем в контроле, значение индекса ударного объема (ИУО) у данной категории пациентов свидетельствует о начальных явлениях систолической дисфункции на фоне напряжения компенсаторных механизмов и ремоделирования ЛЖ.
У пациенток с СД 2-го типа наблюдался достоверный рост объемного показателя ЛЖ (ИКДО) в отсутствие увеличения ФВ, что при одновременно выявлявшихся низких значениях ИУО, увеличении ИММЛЖ и изменении геометрии ЛЖ может свидетельствовать о систолической дисфункции, нарушении реализации зависимости Франка — Старлинга и тенденции к переходу от адаптивного ремодели-рования камер сердца к дезадаптивному вследствие стабильной перегрузки камер сердца как давлением (АГ), так и объемом (увеличивающимся при ожирении и СД 2-го типа объемом циркулирующей крови (ОЦК)).
Выявленные особенности систолической дисфункции ЛЖ у пациенток с МС свидетельствуют об имеющейся у пациенток исследуемых групп неблагоприятной тенденции к снижению как насосной, так сократительной его функции при развитии СД 2-го типа, при котором исходно чаще встречается ЭГ, более склонная к переходу адаптивного ремоделирова-ния в дезадаптивное.
Нарушение активной релаксации миокарда у пациентов с МС обеих клинических групп проявлялось в достоверном, в сравнении с контролем, снижении пиковой скорости Е на фоне роста ГУКТ. Достоверность различий сохранялась после коррекции по САД (для ГУКТ: р = 0,032 и 0,007; для Е: р = 0,007 и 0,033 соответственно при МС без СД 2-го типа и с СД 2-го типа).
Наиболее чувствительными показателями, отражающими снижение эластичности ЛЖ, явились: пиковая скорость А, соотношение Е/А и КДС, достоверно отличавшиеся от контроля в обеих клинических группах. Обращало внимание, что достоверное по сравнению с контролем увеличение БТ, характеризующее жесткость миокарда ЛЖ, было более значимым у пациенток с МС и СД 2-го типа.
Нарушение диастолической функции с уменьшением соотношения Е/А наблюдалось в каждом четвертом случае (26,6 %) у пациенток с МС без СД 2-го типа и в каждом третьем (33,3 %) у больных МС с СД 2-го типа (х2 = 0,001; ^ = 1; р = 0,971).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что нарушение активной релаксации и повышение жесткости ЛЖ развиваются на ранней стадии МС, задолго до развития СД 2-го типа, при котором в большей мере увеличивается жесткость ЛЖ.
Анализ взаимосвязи структурно-геометрических показателей камер сердца и составляющих МС с помощью моделей множественной регрессии для ЛП, ИКДР, ИММЛЖр, в которых зависимыми переменными были определены ЭхоКГ-показатели, а независимыми — показатели углеводного обмена и параметры абдоминального ожирения, АД и возраст, позволил установить различие ведущих факторов ре-моделирования у пациенток на ранней стадии МС и при СД 2-го типа.
Основным фактором увеличения размеров ЛЖ (ИКДР) в группе пациенток с МС без СД 2-го типа являлась ЖСКТ (ИЖМТ), а у больных СД 2-го типа — уровень гликемии. Выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ определялась практически теми же факторами: основным предиктором увеличения ИММЛЖр у пациенток с МС без СД 2-го типа являлась ЖСКТ, тогда как при СД 2-го типа — выраженность ИР и диастолического АД (ДАД).
Анализ взаимосвязи систолической функции ЛЖ и составляющих МС, проведенный с помощью таких же моделей, показал, что характеризующие ее показатели у женщин с МС без СД 2-го типа также были независимо взаимосвязаны с ИЖМТ (ФВ: В = -0,730, р = -0,523, р = 0,003, К2 = 27,4 %; УСЕ В = -0,056, р = -0,587, р = 0,0001, К2 = 52,8 %; КЕ В = -0,566, р = -0,526, р = 0,003, К2 = 27,7 %), а при СД2-го типа — с ИМТ (ФВ: В = -1,431, р = -0,678, р = 0,002, К2 = 45,9 %; УСЕ В = -0,038, р = -0,542, р = 0,025, К2 = 29,4 %; КЕ В = -1,05, р = -0,685, р = 0,002, К2 = 46,9 %), а также с возрастом (КССвозр: В = 4,259, р = 0,502, р = 0,015, К2 = 55,2 %) и уровнем гликемии (КСС : В = 27,285, р = 0,618, р = 0,004,
у глюк. ' ' ' ' ' г
К2 = 55,2 %).
Анализ взаимосвязи диастолической функции ЛЖ и составляющих МС, проведенный с построением таких же моделей, выявил, что у пациенток с МС без СД 2-го типа показатели расслабления ЛЖ в наибольшей степени были связаны с ЖСКТ (БТ: В = 0,003, р = 0,401, р = 0,031, К2 = 16,1 %; КДС: В = 3,463, р = 0,422, р = 0,020, К2 = 17,8 %), с уровнем постпрандиальной гликемии (Е/А: В = -0,229, р = -0,411, р = 0,002, К2 = 40,6 %) и АД (Е/А: В = -0,015, р = -0,344, р = 0,049, К2 = 40,6 %), тогда как при СД 2-го типа — с уровнем ИРИ (ГУКТ: В = 0,477, р = 0,641, р = 0,010, К2 = 41,1 %), НОМА-ГК (БТ В = 0,002, р = 0,432, р = 0,041, К2 = 19,3 % ) и ОТ/ОБ (Е/А: В = -3,283, р = -0,515, р = 0,041, К2 = 26,5 %).
Выявленные особенности изменений структурно-функционального состояния сердца на разных стадиях развития МС мы склонны объяснять перераспределением ролей в каскаде присущих МС обменных нарушений, начинающихся при развитии ожирения и полностью сформированных при СД 2-го типа.
На ранней стадии МС, при только формирующейся ИР, преимущественное влияние на миокард оказывает ЖСКТ посредством механического фактора (увеличение массы тела), увеличения нагрузки объемом (увеличение количества гигроскопичной жировой ткани и ОЦК), а также воздействия секретируемых ею адипокинов (лептин, адипонектин, провоспалитель-ные цитокины, интерлейкин-6 и ФНО-а, резистин, ингибитор активатора плазминогена-1, адипофилин, адипсин, монобутирин, а также стимулирующий аце-тилирование протеин, висфатин и др.) и практически всех компонентов РААС, оказывающих системное влияние на организм. При этом воздействие ГИ на миокард обусловлено прежде всего митогенным (анаболическим) ее эффектом, который заключается в том, что длительная стимуляция синтеза белка посредством фосфорилирования рибосомного белка 86 приводит к синтезу пептида, необходимого для перевода клеток, находящихся в фазе в I митотического цикла, в фазу 8. Таким образом, в ранней стадии МС изменения в миокарде определяются метаболическими изменениями преимущественно анаболической направленности.
Каскад последовательных метаболических нарушений оказывает фазовое влияние на структурно-функциональное состояние сердца, вызывая при компенсированном углеводном обмене гипертрофию миокарда (преимущественно анаболическая фаза), а при декомпенсации углеводного обмена — дилата-цию полостей сердца (преимущественно дистрофическая фаза) и свойственные этим состояниям нарушения функции.
Состояние микроциркуляции на разных стадиях развития МС исследовано у 45 женщин методом компьютерной конъюнктивальной биомикроскопии (ККБМ) с использованием следующих показателей:
— индекс отношения длины артериолы к венуле (ИАВ), отражающий архитектонику микроваскуляр-ного русла (норма 1,15—1,16);
— общий индекс извитости (ОИИ), отражающий архитектонику микрососудистого русла (норма 0,137-0,143);
— индекс интенсивности кровотока (ИИК), отражающий интенсивность кровотока в микроциркуля-торном русле (норма 0,002545-0,002546 мм/с);
— индекс расстояния между ветвлениями (ИРВ), отражающий запустевание микрососудов (норма 280-284 мкм);
— средний угол расхождения ветвей (СУРВ), отражающий запустевание микрососудов (норма 73,36-73,37°).
Контрольные значения показателей (норма) получены при исследовании микроциркуляторного русла (МЦР) у 50 здоровых, сопоставимых по возрасту женщин-добровольцев.
В обеих группах выявлялось увеличение ИАВ, существенно превышавшее контрольные значения (р = 0,0001), а также ОИИ (р = 0,001 для МС без СД 2-го типа; р = 0,007 для СД 2-го типа), достигая у больных с СД 2-го типа достоверно большей величины, чем у пациентов первой группы (р = 0,020).
Аналогичной динамикой характеризовался и ИРВ (р = 0,0001 и 0,002 соответственно), который при СД 2-го типа также был существенно выше, чем в первой группе (р = 0,023). ИИК и СУРВ были ниже контрольных значений (р = 0,0001 и 0,019 соответственно) только у больных СД 2-го типа.
Полученные данные свидетельствуют о том, что архитектоника микрососудов при МС подвергается значительным изменениям (увеличение ИАВ, ОИИ) и уже на додиабетической его стадии характеризуется появлением запустевания МЦР (увеличение ИРВ). С присоединением СД 2-го типа изменения микроциркуляции нарастают: снижается интенсивность кровотока (ИИК) по сосудам МЦР и увеличивается их запустевание (СУРВ).
Изучение взаимосвязи микроциркуляторных нарушений с компонентами МС показало наличие четких зависимостей. Так, например, у пациенток с МС без СД 2-го типа архитектоника МЦР, характеризующаяся ИАВ, находилась в обратной зависимости от концентрации ХС ЛПВП (г = -0,378; р = 0,040), снижение интенсивности кровотока (ИИК) — от длительности ожирения (г = -0,401; р = 0,043), от уровня НЬА1с (г = -0,406; р = 0,032) и ХС ЛПВП (г = 0,413; р = 0,023), а извитость микрососудов (ОИИ) была прямо связана с уровнями САД (г = 0,454; р = 0,012) и ДАД (г = 0,502; р = 0,005). При этом у больных СД 2-го типа ОИИ, также отражающий архитектонику МЦР, находился в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП (г = -0,310; р = 0,046), а СУРВ, отражающий запустевание микрососудов, положительно коррелировал с уровнем НЬА1с (г = 0,413; р = 0,020), с НОМА-Ж, отражающим выраженность ИР (г = 0,468; р = 0,051), и с уровнем ТГ (г = 0,361; р = 0,016).
Интенсивность кровотока в микроциркулятор-ном русле (ИИК) также была напрямую связана с уровнем ХС ЛПВП (г = 0,468; р = 0,012) и находилась в обратной зависимости от уровня НЬА1с (г = -0,504; р = 0,039) и ТГ (г = -0,475; р = 0,013).
Таким образом, выявленные изменения архитектоники микрососудов и микроциркуляторные расстройства на разных стадиях развития МС и связи этих нарушений с компонентами МС свидетельствуют о том, что в основе изменений МЦР могут лежать (помимо функциональных механизмов и сниженного использования неперфузируемых капилляров) рано развивающаяся атерогенная дислипидемия, гликирование структурных и ферментных белков,
гипертрофическое ремоделирование сосудов терминального русла, стимулируемое инсулином и инсу-линоподобными ростовыми факторами, негативное влияние образующихся в большом количестве при МС свободных радикалов, избыточная продукция адипокинов и свободных жирных кислот, а возможно, и установленные 8.М. НаГйтег й. а1. (2006) структурные особенности МЦР при МС, связанные с апоптозом капилляров или нарушением ангиогенеза.
Анализ взаимосвязей параметров микроциркуляции и структурно-геометрических показателей левых камер сердца у женщин с МС показал, что размер ЛП у женщин с МС без СД 2-го типа прямо зависел от ИАВ (г = 0,394; р = 0,031) и ИРВ (г = 0,468; р = = 0,009), а у пациенток с СД 2-го типа — еще и от ОИИ (г = 0,511; р = 0,043). Величина СУРВ, характеризующая архитектонику микрососудов и их запустевание, у больных СД 2-го типа положительно коррелировала с ТЗС и ТМЖ ЛЖ (г = 0,576; р = 0,020 и г = 0,497; р = 0,050), с выраженностью гипертрофии ЛЖ, оцененной как по ИММЛЖз (г = 0,742; р = 0,001), так и по ИММЛЖр (г = 0,722; р = 0,002) и такому объемному показателю ЛЖ, как ИКДО (г = 0,575; р = 0,020). При этом индекс ИКДО/ИММЛЖз у пациенток с МС и СД 2-го типа находился в тесной корреляционной связи с показателем ИРВ, отражающим запустевание МЦР (г = 0,855; р = 0,0001). Отрицательная корреляционная связь ИИК с относительной толщиной задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки (г = -0,397; р = 0,047 и г = -0,366; р = 0,030) выявлялась не только у больных СД 2-го типа, но и у пациенток с додиабетической стадией МС. С присоединением СД 2-го типа взаимосвязь параметров геометрии ЛЖ и микроциркуляторных показателей характеризовалась негативной динамикой, выражавшейся в увеличении как силы, так и числа таких связей, что указывает на системный и прогрессирующий характер изменений сердечно-сосудистой системы у женщин в динамике развития МС.
Анализ взаимосвязи параметров систолической и диастолической функции ЛЖ и показателей ККБМ выявил наличие изменений уже при МС без СД 2-го типа, которые были более выраженными у больных СД 2-го типа. Такие показатели сократимости ЛЖ, как ФВ и КСС, у женщин с МС без СД 2-го типа находились в обратной зависимости от ИИК (г = 0,370; р = 0,044 и г = -0,419; р = 0,026).
У больных СД 2-го типа ИИК также был взаимосвязан с параметрами систолической функции ЛЖ: МО и СИ уменьшались на фоне снижения интенсивности кровотока в МЦР (г = 0,796; р = 0,001 и г = 0,789; р = 0,001). Увеличение СУРВ сопровождалось снижением насосной функции ЛЖ: нарастанием ИКДО (г = 0,575; р = 0,20), уменьшением ИУО
(г = -0,552; р = 0,026) и нарушением сократительной функции ЛЖ, о чем свидетельствовало замедление УСБ (г = -0,628; р = 0,009).
Достоверные взаимосвязи параметров ККБМ и диастолической функции ЛЖ были выявлены лишь в группе с МС и СД 2-го типа. В частности, пиковая скорость А, отражающая жесткость ЛЖ, нарастала при увеличении ИРВ, характеризующего обеднение МЦР (г = 0,651; р = 0,006), и ОИИ, характеризующего его архитектонику (г = 0,686; р = 0,003). Показатель активной релаксации ЛЖ ГУКТ изменялся одно-направленно с СУРВ (г = 0,706; р = 0,002).
Полученные результаты клинико-эксперимен-тального исследования метаболических процессов и структурно-функционального состояния важных висцеральных систем жизнеобеспечения организма на разных стадиях развития МС позволили сформулировать нижеследующие выводы, новую концепцию понятия МС и тактики ведения пациентов.
Выводы
1. Избыточная жировая составляющая композиции тела встречается у 63,8 % молодых женщин и у 53,78 % мужчин с нормальными значениями окружности талии и индекса массы тела, сопровождается наследственной предрасположенностью к ожирению (у 48 и 16 % соответственно), к сахарному диабету 2-го типа (у 33 % женщин и 8 % мужчин), к АГ (у 39,1 % женщин и 32 % мужчин), к дислипидемии (24,2 % женщин и 8 % мужчин), к нескольким компонентам метаболического синдрома одновременно (у 33 % женщин и 8 % мужчин) и, находясь в достоверно более тесной, чем ОТ и ИМТ, связи с лабораторными составляющими МС, может рассматриваться как диагностический критерий доклинической его стадии.
2. При нормогликемическом МС экзокринная и инкреторная панкреатическая недостаточность имели место у 83,6 и 72,2 % пациентов соответственно, ассоциируясь со степенью ожирения, его длительностью, возрастом пациентов, ГЛП ГГ и ГУ типов и расстройством регионарного кровообращения, как функциональной, так и органической природы.
3. Морфологическим субстратом панкреатической недостаточности явились дистрофические, некробиотические и некротические процессы, индуцированные избыточным употреблением жиров и углеводов, а также снижением активности восстановительных реакций биосинтеза, а вероятное условие, способствовавшее ее развитию, — повышение экспорта некондиционных продуктов напряженно функционирующими ацинарными (прозимоген) и р-клетками (проинсулин) с уменьшением пула цито-плазматического белка, необходимого для структурного их восстановления.
4. Выявленные изменения в поджелудочной железе могут быть основой снижения возможностей функционально полноценной гипертрофии р-клеток и трансдифференцировки ацинарных клеток и клеток вставочных протоков в р-клетки и тем самым могут способствовать прогрессированию инсулярной недостаточности и развитию СД 2-го типа.
5. Структурно-геометрические и функциональные изменения сердца у женщин на нормогликемиче-ской стадии МС характеризуются ремоделированием левого предсердия с его сферизацией, увеличением массы миокарда левого желудочка, трансформацией адаптивного ремоделирования в дезадаптивное и ди-астолической дисфункцией. Присоединение СД 2-го типа сопровождается прогрессированием нарушений геометрии ЛП и ЛЖ, нарастанием жесткости ЛЖ, снижением его систолической функции и диастоли-ческого расслабления.
6. Выраженность изменений структуры и функции сердца у пациентов с нормогликемической стадией МС в наибольшей степени связана с ЖСКТ, а при СД 2-го типа — с инсулинорезистентностью, гипергликемией и уровнем НЬА1с.
7. Ранняя диагностика нарушений углеводного обмена должна базироваться на определении уровня гликозилированного гемоглобина, положенного, наряду с избыточной ЖСКТ, в основу выделения стадий развития МС:
а) досимптоматическая стадия МС: величина ЖСКТ > 22 % у женщин и > 18 % у мужчин, НЬА1с = = 4,6-5,5 %;
б) клинически сформировавшаяся стадия:
— неполный МС: величина ЖСКТ > 22 % у женщин и > 18 % у мужчин, уровень НЬА1с = 4,5-6,0 % и наличие 2 классических его составляющих;
— полный МС: величина ЖСКТ > 22 % у женщин и > 18 % у мужчин, наличие 3 и более классических его составляющих, уровень НЬА1с > 6,0 % (наличие НТГ или СД 2-го типа).
Список литературы
1. Дмитриев А.Н, Алтухов В.В., Харламов А.Н. и др. Значение жировой составляющей в композиции тела как вероятного предиктора метаболического синдрома у практически здоровых лиц молодого возраста // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2004. — № 3. — С. 16-19.
2. Дмитриев А.Н, Трельская Н.Ю., Сарапульцев ПА. и др. Состояние микроциркуляции при метаболическом синдроме // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2005. — № 4. — С. 36-39.
3. Сарапульцева Л.А., Дмитриев А.Н., Сарапуль-цев П.А. Актуальность проблемы ожирения среди студентов // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2006. — № 3(15). — С. 68-69.
4. Якушева М.Ю., Сарапульцев П.А., Дмитриев А.Н. и др. Скрининговая методика дифференциальной диагностики вариантов диабетической кардиомиопатии // Успехи современного естествознания. — 2008. — № 12. — С. 57-58.
5. Трельская Н.Ю., Сарапульцев ПА., Дмитриев А.Н. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца больных сахарным диабетом 2 типа с лабораторными показателями метаболического синдрома и степенью ожирения// Уральский медицинский журнал. — 2008. — № 9. — С. 61-67.
Получено 02.03.11 □
