CC BY
36
38shariki.qxd 22.05.2009 16:27 Page 37
Метаболический синдром и возможность коррекции артериальной гипертензии с помощью
в-блокатора Н.Е. Шаркова, Л.С. Пак, А.И. Мартынов
Кафедра госпитальной терапии № 1 Московского государственного медико-стоматологического университета
Значительный вклад в рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии вносит сахарный диабет (СД) II типа. По прогнозам экспертов, при сохранении темпов роста в ближайшем будущем СД достигнет размеров пандемии.
В основе СД II типа лежит инсулинорези-стентность (ИР), т.е. снижение потребления глюкозы тканями, чувствительными к инсулину. Это приводит к повышению уровня инсулина в крови по сравнению с необходимым для утилизации имеющегося количества глюкозы.
Нарушения, приводящие к ИР, могут происходить на нескольких уровнях: прере-цепторном (аномалии молекулы инсулина), рецепторном (снижение экспрессии и чувствительности рецепторов), на уровне транспортного звена (уменьшение количества молекул транспортера глюкозы типа 4) и пострецепторном (нарушение передачи сигнала вторичными внутриклеточными мессенджерами). Случаи структурных аномалий молекулы инсулина встречаются крайне редко и не имеют клинического значения. Анализ изменений рецепторного звена приводит к выводам, что у пациентов с ИР в подавляющем большинстве случаев наблюдается умеренное снижение количества инсулиновых рецепторов. В настоящее время общепризнано, что основной причиной ИР являются нарушения постре-цепторной передачи сигнала. Причинами этих нарушений могут служить: снижение физической активности, возраст, курение, повышение в крови уровня неэстерифици-
рованных жирных кислот (НЭЖК) и фактора а некроза опухолей, применение глюкокортикостероидов, никотиновой кислоты, в-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков.
Основной причиной и ведущим клиническим маркером ИР является ожирение. Главными предпосылками для стремительного роста распространенности ожирения стали изменения социально-экономических особенностей современной жизни. Классическим примером подобных изменений преморбидного фона служит ситуация с индейцами племени пима (США). Изначально представители этой народности возделывали землю в долинах пересыхающих рек, где ежегодно выпадает минимальное количество осадков, и довольствовалась ограниченным рационом с низкой калорийностью. В рамках программы поддержки малых этнических групп правительство США переселило индейцев пима и наладило регулярные поставки продуктов, значительное количество которых содержали в избытке животные жиры и легкоусвояемые углеводы. Через несколько поколений ожирение и СД II типа в этой популяции приобрели характер эпидемии.
Это наглядно демонстрирует, что рост потребляемых калорий, не обеспеченный достаточными энергозатратами, в подавляющем большинстве случаев приводит к значительным метаболическим сдвигам, включая ИР и СД, и в конечном счете — к росту сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
--------------------Лечебное дело 2.2006
Чувствительность к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеального веса на 35—40%. Существует два основных типа ожирения: гиноидное (глютеофе-моральное), когда избыточный жир накапливается преимущественно в области бедер и ягодиц, и абдоминальное — преимущественное отложение жира в большом сальнике, брыжейке, передней брюшной стенке. Именно абдоминальное ожирение является пусковым фактором в патогенезе ИР.
Причины развития абдоминального ожирения до конца не выяснены. Несомненное значение имеет возраст: этот тип ожирения развивается обычно после 30 лет. По-видимому, с возрастом утрачивается тормозящее влияние кортизола на синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипоталамусом, что ведет к постоянному, хоть и небольшому, избытку секреции кортизола. Алмазовым В.А. и др. показано, что у больных с абдоминальным ожирением достоверно увеличена суточная экскреция 17-гидроксикортикостероидов (метаболитов кортизола) по сравнению с лицами контрольной группы и пациентами с глю-теофеморальным типом ожирения.
При рассмотрении патогенеза ИР следует отметить способность кортизола значительно уменьшать чувствительность тканей к действию инсулина. Имеются сведения о способности кортизола не только уменьшать инсулинзависимый транспорт глюкозы в клетки, но и тормозить пострецептор-ную утилизацию глюкозы, подавляя активность вторичных мессенджеров инсулина. Не исключается, что в основе гиперпродукции кортизола может лежать генетическая предрасположенность.
Развитие абдоминального ожирения запускает дальнейшие метаболические нарушения. Жировая клетчатка, локализованная в области сальника и брыжейки, легко подвергается липолизу — например, при стрессе — из-за высокой плотности на ади-поцитах в-адренорецепторов. При этом в портальную вену выбрасывается значи-
Лечебное дело 2.2006-------------------
тельное количество НЭЖК, которые по портальной вене поступают в печень, включаясь в процесс глюконеогенеза. В результате этого в кровоток поступает избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую снижается катаболизм инсулина печенью, что способствует возникновению гиперинсу-линемии.
Другой путь утилизации поступающих в печень НЭЖК — это синтез триглицеридов (ТГ). Усиливается образование и секреция в кровь липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Развивается гиперлипидемия с преимущественным повышением в плазме крови ТГ за счет ЛОНП. Следствием метаболизма липопротеидов становится накопление в сыворотке высокоатерогенных ли-попротеидов низкой плотности (ЛНП), стимулирующих атерогенез и атеротромбоз.
В результате гиперинсулинемии, обусловленной ИР, концентрация глюкозы вначале поддерживается на нормальном уровне. Однако в дальнейшем развивается нарушение толерантности к глюкозе и СД, который служит одним из основных факторов риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и других ассоциированных с атеросклерозом заболеваний.
Прямым методом измерения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест (ЭГКТ). При этом одновременно осуществляется постоянная инфузия глюкозы и инсулина в дозе, обеспечивающей ее поддержание на нормальном уровне. После достижения равновесного состояния, когда скорость введения глюкозы становится равной скорости ее потребления организмом, осуществляется расчет ее потребления в мг/мин/кг на 1 мкМЕ инсулина. Эта величина характеризует чувствительность тканей к инсулину. Но ЭГКТ является трудоемким и требует специального оборудования, что делает его малодоступным для широкого использования в прак-
Метаболический синдром
тике. Поэтому в качестве рутинного метода было предложено определение ИР как отношения уровня глюкозы к уровню инсулина натощак — гликемический индекс Caro. Его величины оказались сопоставимыми с данными, полученными с помощью ЭГКТ.
Ряд многоцентровых контролируемых исследований сделал очевидной связь между ожирением и АГ. Вместе с тем конкретные механизмы, ответственные за повышение артериального давления (АД) у больных с избыточной массой тела, остаются не вполне выясненными.
Одной из наиболее доказанных гипотез развития АГ при ИР считается участие симпатической нервной системы (СНС) в процессе становления АГ у больных с ожирением. L. Landsberg выдвинул гипотезу, объясняющую взаимосвязь уровня инсулина и АД. Согласно его концепции, ИР является приспособительной реакцией, на начальных этапах препятствующей развитию ожирения при дисбалансе поступающих и расходуемых калорий. Эта реакция осуществляется преимущественно посредством активации СНС. При постоянном употреблении пищи с повышенным содержанием жиров и углеводов наблюдается выраженная стимуляция СНС и, соответственно, усиливается термогенез, а отложения жира практически не происходит. Этот процесс был назван феноменом пищевого термогенеза. Развитие ИР ограничивает отложение жира, но, увеличивая активность СНС, способствует поддержанию высокого АД. Данный факт был документирован еще во Фремингемском исследовании. Подобный механизм увеличения активности СНС может иметь место и у лиц с нормальной массой тела на этапе, пока симпатическая стимуляция компенсирует избыточное отложение жира. В дальнейшем компенсация становится недостаточной, и развивается ожирение.
Таким образом, согласно теории пищевого термогенеза АГ, ассоциированная с ожирением, представляет собой неблаго -
приятное следствие физиологической активации механизмов, восстанавливающих нормальный энергетический гомеостаз при ожирении.
Эта гипотеза нашла свое подтверждение в ряде исследований. У экспериментальных животных ограничение калорийности рациона сопровождается снижением активности СНС, а увеличение потребляемых калорий ведет к усилению симпатических влияний, проявляющихся, в частности, ростом АД. Сходные данные были получены и у человека.
Метаболический синдром, имея в основе своей гиперинсулинемию, ведет к активации СНС с повышением содержания в крови катехоламинов, ренина, ангиотензина, а также к повышению реабсорбции натрия в почечных канальцах и пролиферации гладкомышечных клеток в артериальной стенке со снижением ее эластичности.
К развитию ИР может привести применение лекарств, широко использующихся для лечения АГ и ИБС. Примерами таких препаратов могут служить диуретики тиа-зидного ряда и в-адреноблокаторы.
Установлено, что тиазидные диуретики ухудшают гликемический и метаболический контроль. Хорошо известное осложнение при приеме тиазидных диуретиков — гипокалиемия — вызывает нарушение секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы. Данные некоторых исследований свидетельствуют, что тиазидные диуретики могут непосредственно подавлять выделение инсулина и снижать чувствительность к нему периферических тканей, в основном жировой и мышечной. Следует отметить также неблагоприятное действие тиазидных диуретиков на липидный обмен: эти препараты способны повышать уровень ЛОНП, что особенно опасно для больных СД II типа, склонных к гиперлипидемии и ИБС. В то же время данные, полученные в нескольких последних исследованиях, свидетельствуют об отсутствии метаболичес-
Лечебное дело 2.2006
ких нарушений при длительном применении гипотиазида в дозе не более 25 мг/сут.
Второй наиболее распространенной группой препаратов для лечения АГ являются блокаторы Р-адренорецепторов. Современные рекомендации однозначно предлагают в качестве гипотензивной терапии останавливать выбор на селективных в-блокаторах, так как неселективные в-блокаторы могут потенцировать неблагоприятные метаболические сдвиги. Это связано с тем, что секреция инсулина частично реализуется через в2-рецепторы: их блокада снижает секреторную активность в-клеток, вызывая ухудшение контроля гликемии. Следует особо отметить способность в-блокаторов маскировать клинические проявления гипогликемии, что может быть очень опасным, особенно для пожилых пациентов.
Тем не менее наличие хронической повышенной активности СНС при метаболическом синдроме, лежащее в основе развития фатальных осложнений, диктует необходимость назначения в-адреноблокато-ров. Безопасность в-блокатора при СД определяется его селективностью. В настоящее время создан ряд в-блокаторов с высокой селективностью: так, у бисопролола соотношение аффинитета к в2- и вх-адре-норецепторам составляет 1 : 75.
Целью нашего исследования было определение влияния бисопролола на уровень АД и параметры углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.
Материал и методы
В исследование было включено 30 пациентов (6 мужчин, 24 женщины) в возрасте 49—62 лет (средний возраст 57,4 года) с ожирением по абдоминальному типу и верифицированной АГ I и II степени (по классификации ВОЗ 1999 г.), у которых гипотензивная терапия не обеспечивала адекватный контроль АД. Критерием ожи-
Лечебное дело 2.2006
рения служил индекс массы тела >27 кг/м2, подтверждением абдоминального типа ожирения — отношение окружности талии к окружности бедер >1,0 у мужчин и >0,8 у женщин.
Для оценки метаболических нарушений в крови определяли концентрации глюкозы и инсулина натощак, общего холестерина (ХС), ХС ЛНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), ТГ, мочевой кислоты.
У пациентов с уровнем глюкозы <7,8 ммоль/л в плазме венозной или капиллярной крови натощак проводили тест толерантности к глюкозе. Стабильное повышение в течение суток уровня глюкозы >7,8 ммоль/л расценивалось как признак СД. Об ИР свидетельствовало снижение гликемического индекса Саго (отношения концентрации глюкозы в крови (ммоль/л) к уровню инсулина (мкМЕ/мл) натощак) <0,33.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили в течение 24 ч с 15-минутными интервалами в дневное и 20-минутными интервалами в ночное время. Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20% измерений.
Поражение органов-мишеней оценивали по наличию и выраженности гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии, которую определяли экспресс-методом с использованием тест-полосок. Признаки гипертрофии левого желудочка определяли при эхокардиографии в двухмерном режиме, оценивая толщину меж-желудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.
Больным, принимавшим ранее в-блока-торы, эти препараты отменяли за 2 нед до включения в исследование. После проведения первичного обследования больным был назначен бисопролол (бисогамма) в начальной суточной дозе 2,5 мг. Дозу препарата повышали 1 раз в 2 нед до достижения целевого уровня АД (125/80 мм рт. ст. у
38shariki.qxd 22.05.2009 16:27 Page 41
больных СД и 140/90 мм рт. ст. у остальных пациентов), либо до максимально переносимой дозы 5—10 мг/сут. Длительность терапии составила 3 мес, по истечении которых повторно проводилось обследование.
Результаты и обсуждение
У 15 (50%) обследованных нами больных имелся СД II типа, при этом у 3 пациентов заболевание было впервые диагностировано в ходе данного исследования. У 5 (16,7%) пациентов исходный уровень гликемии натощак превышал 6,9 ммоль/л, и при проведении теста толерантности к глюкозе у них было диагностировано нарушение толерантности к глюкозе. У остальных больных рутинными методами нарушений углеводного обмена не установлено.
Как у больных с диагностированными нарушениями углеводного обмена (СД, нарушение толерантности к глюкозе), так и при интактном гликемическом статусе отмечено повышение уровня инсулина в крови натощак. Средний уровень инсулина у больных СД составил 27,3 мкМЕ/мл, при нарушенной толерантности к глюкозе — 22,8, при нормогликемии — 18,9; гликеми-ческий индекс Caro — 0,27; 0,30 и 0,28.
Таким образом, у больных с метаболическим синдромом в подавляющем большинстве случаев выявляется инсулинорезис-тентность, в то время как рутинные методы не позволяют выявить имеющиеся субкли-нические изменения углеводного обмена.
Независимыми факторами риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются гипертрофия левого желудочка и микроальбуминурия. По данным эхокардиографии у всех наших больных отмечалась незначительная гипертрофия левого желудочка, преимущественно за счет межжелудочковой перегородки, толщина которой в среднем составляла 13,6 мм. Микроальбуминурия была выявлена у 11 больных (36,7%), среди них 6 пациентов с СД.
Таблица 1. Динамика АД на фоне терапии бисо-прололом по данным СМАД
АД, мм рт. ст. До лечения После лечения
Систолическое (день) Диастолическое (день) Систолическое (ночь) Диастолическое (ночь) * Динамика достоверна, 163,8 ± 3,6 89,8 ± 2,4 149.5 ± 4,1 79.5 ± 3,5 р < 0,05. 147,9 ± 3,5* 78,3 ± 2,7* 138,8 ± 3,3* 69,5 ± 2,4*
Таблица 2. Динамика ЧСС на фоне терапии би-сопрололом
Е PQ PQ О & S и и яг До лечения После лечения
Среднесуточная В дневные часы В ночные часы 82.8 ± 3,1 83,6 ± 4,5 73.8 ± 3,7 66,7 ± 4,6* 71,2 ± 2,3* 62,1 ± 4,5*
* Динамика достоверна, р < 0,05.
Таблица 3. Динамика липидного спектра крови и гликемического индекса Caro на фоне лечения бисопрололом
Показатели До лечения После лечения
Общий ХС, ммоль/л ХС ЛНП, ммоль/л ХС ЛВП, ммоль/л Индекс Caro 6,89 ± 0,92 2,34 ± 0,41 0,88 ± 0,07 0,28 ± 0,01 6,21 ± 1,33 2,46 ± 0,25 0,96 ± 0,06 0,30 ± 0,02
На фоне 3-месячной терапии селективным Р-блокатором бисопрололом по данным СМАД нами отмечено достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД (табл. 1). При этом у 21 пациента (70%) средние значения АД оказались ниже 140/90 мм рт. ст.
В результате терапии бисопрололом среднесуточная частота сердечных сокращений (ЧСС) снизилась в среднем на 16% (табл. 2). Согласно экспериментальным данным, представленным Palatini P. et al., снижение ЧСС более чем на 14 ударов в минуту ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности.
О метаболической нейтральности проведенного курса терапии свидетельствует отсутствие изменений липидного спектра
--------------------Лечебное дело 2.2006
крови и гликемического индекса Caro (табл. 3). Эти данные согласуются с результатами работ Fogari R. et al., в которых оценивалось влияние различных Р-блокаторов на липидный обмен. Авторы показали, что бисопролол, в отличие от препаратов предшествующих генераций, не увеличивает уровень атерогенных липидов. В двойном слепом исследовании Dominguez L.J. et al. как бисопролол, так и каптоприл не оказали значимого влияния на чувствительность тканей к инсулину.
Одним из результатов нашего исследования явился тот факт, что после 3-месячного приема бисопролола у 4 больных уменьшилась экскреция альбумина с мочой до 20 мг/л, что, по всей видимости, обусловлено нормализацией АД. У остальных больных этот параметр не претерпел существенных изменений.
Была отмечена хорошая переносимость бисопролола. Нежелательными эффектами были: парестезии в пальцах ног (у 2 пациентов), незначительное головокружение и головная боль (по 1 случаю). Эти явления не потребовали отмены препарата или уменьшения дозы и купировались самостоятельно в течение 1 нед.
Таким образом, бисопролол (Бисогам-ма) является высокоэффективным метаболически нейтральным гипотензивным препаратом с хорошей переносимостью. Он может успешно применяться у больных артериальной гипертензией с нарушениями липидного и углеводного обмена, включая нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.
Рекомендуемая литература
Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. и др. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб., 1999.
Аметов А.С., Демидова ТЮ. Инсулиннезависи-мый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля // Рус. мед. журн. 1997. Т 5. № 9. С. 583-586.
Лечебное дело 2.2006------------------
Смирнова О.М. Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания. М., 2001.
American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 179-182.
Amos A., McCarty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 // Diabetic Med. 1997. V. 14. Suppl. 5. P. 1-85.
Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity // Diabetes Rev. 1997. V. 5. P. 52-68.
Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. V. 73. P. 691-695.
Dominguez L.J., Barbagallo M., Jacober S.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension // Amer. J. Hypertens. 1997. V. 10. № 12. P. 1349-1355.
Fernandez-Real J., Richard W., Casamitjana R. Lower cortisol level after oral glucose in subjects with insulin resistance and abdominal obesity // Clin. Endocrinol. 1997. V. 47. P. 583-588.
Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. V. 33. № 4. P. 534-539.
Jennings G., Nelson L., Nestel P. et al. The effects of changes in physical activity on major cardiovascular risk factors, hemodynamics, sympathetic function, and glucose utilization in man: a controlled study of four levels of activity // Circulation. 1986. V. 73. P. 30-40.
Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: a hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis // Q. J. Med. 1986. V. 236. P. 1081-1090.
Malmqvist K., Ohman K.P., Lind L. et al. Relationships between left ventricular mass and the renin-angiotensin system, catecholamines, insulin and leptin // J. Int. Med. 2002. V. 252. P. 430-439.
Palatini P., Julius S. Relevance of heart rate as a risk factor in hypertension // Cur. Hypert. Rep. 1999. V. 3. P. 319-324.
Wright A.D., Barber S., Kendall M.J. et al. Beta-adrenalin-receptor-blocking drugs and blood sugar control in diabetes mellitus // Br. Med. J. 1979. № 1 (6157). P. 159-161.
