CC BY
106
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Метаболический синдром и сахарный диабет: как преодолеть риски нежелательных последствий?
Девятова Е.А.1, 2, Папышева О.В.3, Котайш Г.А.3, Оразмурадов А.А.1
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва
ГУ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана», Москва
2
3
Несмотря на повсеместный неуклонный рост заболеваемости метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД), эффективная стратегия профилактики гестационного сахарного диабета (ГСД) и снижения его кратко- и долгосрочных рисков для здоровья матери и ее новорожденного окончательно не определена. До настоящего времени скрининг ГСД представляет определенные трудности, ведется поиск новых маркеров, которые позволят прогнозировать развитие ГСД уже в I триместре. В данный обзор по наиболее актуальным проблемам, связанным с ГСД, вошли результаты последних зарубежных исследований из баз данных PubMed, MedLine и ISI Web of КпошЫде. Раскрыты эпигенетические механизмы пандемии ожирения и СД, рассмотрены вопросы определения индивидуального риска, профилактики и скрининга ГСД.
Ключевые слова:
сахарный диабет, беременность, осложнения, метаболический синдром, риск, биомаркеры при гестационном диабете
Metabolic syndrome and diabetes mellitus: how to overcome the risks of unfavorable concequences?
Devyatova E.A.1,Papysheva O.V.3, 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow Kotaysh G.A.3, Orazmuradov A.A.1 2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies - «IVF babies», Moscow
3 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, Moscow
In spite of sustained growth of Metabolic Syndrome (MC) and Diabetes Mellitus (DM) morbidity worldwide, final effective strategies for Gestational Diabetes Mellitus (GDM) prophylaxis and decreasing its short and longtime unfavorable risks for the mother and her newborn are not worked out. GDM screening is difficult even today. Search of new biomarkers which make prognosis for GDM during the I trimester of pregnancy real is being continued. This review aimed at the major associated with GDM problems takes the recent data from PubMed, Medline and ISI Web of Knowledgee. Epigenetic mechanisms of obesity and DM pandemic, questions for individual risk assessment, prophylaxis and screening for GDM are being reviewed.
Keywords:
diabetes mellitus, pregnancy, complications, metabolic syndrome, risk, biomarkers for gestational diabetes
Гестационный сахарный диабет (ГСД) определяют как гипергликемию, впервые возникшую или выявленную в период беременности [4]. ГСД характеризуется нарушением толерантности к глюкозе у матери, в результате чего развиваются гипергликемия, нарушение
функции р-клеток поджелудочной железы и резистентность к инсулину. По данным мировой статистики, ГСД развивается приблизительно в 5% случаев беременности [3]. Во всем мире отмечается рост числа случаев ГСД. Так, в Великобритании предполагается развитие ГСД ежегодно примерно
у 5% из 700 тыс. беременных [4]. ГСД - это гетерогенное состояние. Гипергликемия обусловлена ухудшением контроля гликемии на фоне патологического и/или постепенно ухудшающегося гомеостаза глюкозы при беременности. В норме для беременности характерны кратковременные изменения уровней глюкозы в организме. В I - начале II триместра концентрация глюкозы в крови может быть нормальной или низкой, но примерно после 20-28 нед часто развивается инсулинорезистентность. Ее развитие, по-видимому, обусловлено множеством факторов: повышением концентрации плацентарного лактогена, плацентарного гормона роста, фактора некроза опухоли а (ФНОа) либо снижением концентрации адипо-нектина. По расчетам, у всех женщин во время беременности потребность в инсулине возрастает на 200-250%, и в организме здоровой беременной эугликемия поддерживается за счет повышения продукции инсулина [4]. Несмотря на выраженный инсулиновый ответ, у многих женщин с ГСД такое компенсаторное повышение инсулина не обеспечивает эффективного снижения уровня пре- и/или пост-прандиальной гликемии до нормальных значений.
Увеличение распространенности СД - серьезная мировая проблема; она связана не только с бременем экономических затрат на лечение осложнений данного заболевания, но и с влиянием СД на здоровье последующих поколений. Многочисленные исследования помогли сформулировать концепцию, согласно которой данные о гипергликемии во время беременности свидетельствуют об угрожающей пандемии материнской смертности (МС). Такая распространенность МС грозит печальными кратко- и долгосрочными последствиями как для матери, так и для ее ребенка [5]. СД характеризуется тотальным поражением всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового), из них наиболее выражено нарушение обмена глюкозы. Нарушение регуляции обмена веществ также может вызвать изменения уровня жирных кислот и аминокислот. В результате формируется измененная среда, в которой у эмбриона или плода может изменяться экспрессия генов и отмечаться повышенный тератогенез. Глюкоза и другие метаболиты могут вызывать множественные патологические процессы, возникающие у потомства матери, больной СД. Эти патологические состояния находятся в широчайшем диапазоне [1]. Установлена прямая связь ГСД с такими нежелательными исходами для плода или новорожденного, как врожденные пороки развития, мертворождение или смерть в младенческом возрасте, макросомия, дистоция плечиков, родовая травма, недоношенность, развитие респираторного дистресс-синдрома новорожденных и метаболических расстройств (гипогликемия, гипербилирубинемия новорожденного), развитие детского ожирения [2].
ГСД небезопасен и для матери: существует доказанная связь с такими осложнениями гестации, как гипертензия, ассоциированная с беременностью, преэклампсия (ПЭ), кровотечение и преждевременные роды, повышенный риск родостимуляции, оперативного родоразрешения путем кесарева сечения (КС) и родового травматизма матери [3]. ГСД ассоциирован с повышенным краткосрочным риском и 7-кратным увеличением долгосрочного риска
развития СД типа 2 и заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение предстоящей жизни как у матери, так и у ее ребенка [3, 5].
В качестве ключевого фактора риска идентифицировано исходное нарушение обмена веществ у матери. Учитывая увеличивающееся количество женщин с недиагностиро-ванным СД типа 2 во время беременности, разработаны рекомендации для проведения скрининга у женщин с наличием факторов риска (предположительно уже имеющих СД) во время 1-го визита по поводу наблюдения за течением беременности. ГСД все еще диагностируют в конце II - начале III триместра, так как пока отсутствуют точные методы детекции ГСД в I триместре [3]. Неверно было бы исключать участие в развитии ГСД целого ряда патологических процессов, например, предсуществующую беременности инсулинорезистентность, фоновую инсулиновую недостаточность, спровоцированную действием гормонов беременности, кратковременных нарушений выработки или обмена инсулина. Эти скрытые патологические различия мало изучены, но они могут быть связаны с различиями в материнских фенотипах, перинатальных исходах и отдаленных рисках СД. В отсутствие диагностики и терапии ГСД приводит к повышению риска нежелательных исходов для матери и ее новорожденного [4].
Не вызывает сомнений тот факт, что можно предотвратить осложнения или снизить их риск путем своевременного выявления ГСД и назначения надлежащей терапии, направленной на нормализацию уровня гликемии. В то же время междисциплинарный преконцепционный подход при наличии повышенного риска - наиболее эффективная мера по снижению риска развития ГСД и его неблагоприятных последствий. Диагностика ГСД способствует укреплению здоровья населения в целом и позволяет давать женщинам рекомендации по правильному питанию и образу жизни, которые окажутся полезными не только для пациенток, но и для их семей. Тем не менее данных, указывающих на благоприятное влияние диагностики ГСД на частоту развития ожирения или на снижение частоты обращений за медицинской помощью и связанных с этим расходов в результате ранней диагностики СД типа 2, очень мало.
Решить проблему полноценного питания матери - вот серьезная отправная точка для общественного здравоохранения (особенно в странах с низким уровнем дохода на душу населения), так как оно влияет не только на здоровье матери, но и на здоровье будущих поколений. В результате недостаточного питания девочек-подростков и молодых женщин страдает их репродуктивное здоровье и повышается риск нежелательных исходов беременности как для матери, так и для ее еще нерожденного ребенка. Улучшение питания и формирование здоровых диетических привычек - залог здорового зачатия, а при условии их соблюдения во время беременности обеспечиваются нормальный рост и развитие плода. Именно так, за счет снижения риска задержки развития плода (ЗРП), ожирения и СД, заболеваний сердечнососудистой и других систем, снижения риска онкологических и атопических заболеваний (например, бронхиальной астмы), заболеваний костей и суставов, некоторых психических расстройств можно благоприятно влиять на здоровье
следующего поколения. Такая первичная общая профилактика снижения индекса здоровья популяции способна оказать положительное влияние и на умственное, и на поведенческое развитие потенциального потомства [2].
Обобщение изложенных в новых руководствах подходов, касающихся профилактики и критериев диагностики ГСД, и обсуждение их вероятных последствий актуальны для решения проблемы массового скрининга и терапии ГСД в популяции беременных, снижения числа неблагоприятных исходов для матери и новорожденного и улучшения здоровья населения в целом.
Роль эпигенетических процессов в формировании «больной популяции»
Эпигенетика - это наука о наследуемых изменениях, которые не являются изменениями последовательности в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Она изучает процессы, с помощью которых определенный генотип реализуется в конкретных индивидуальных фенотипах. Эмбрион наследует определенный набор генов от обоих родителей. Этот набор генетической информации обеспечивает рост и развитие его организма на протяжении всей предстоящей жизни. Однако внутриутробная среда - нечто гораздо больше, чем просто вместилище, в котором плод пребывает до того момента, когда его развитие будет достаточным для независимой жизни. Это некий сообщающийся сосуд, который может диктовать экспрессию генов и обусловливать перманентные изменения их функций, таким образом влияя на развитие организма плода [1]. Необходимо понимать предполагаемые эпигенетические механизмы, за счет которых происходят изменения в организме плода или новорожденного при недостаточном питании матери. Эти эпигенетические механизмы объясняют, каким образом происходит дифференцировка клеток (т.е. как из клеток с одинаковым генотипом развиваются разные ткани). Предложены следующие механизмы: 1) простая задержка роста - уменьшение размера и количества клеток в определенных тканях, например, уменьшение массы р-клеток поджелудочной железы или количества почечных нефронов;
2) изменение функционирования эндокринной системы -стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стрессовой оси и изменение секреции и чувствительности к инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1 (ИПФР-1);
3) изменения экспрессии и регуляции ДНК [1]. Изучаются несколько механизмов, с помощью которых происходит модификация генов в эпигенетическом процессе: метилирование ДНК, модификация (ацетилирование) гистона и микрорибонуклеиновой кислоты (микроРНК). Метилирование цитозина в промоторном участке гена вызывает подавление экспрессии гена. У потомков, которые хоть и обладают теми же генами, обусловливающими цвет кожных покровов, что и их родители, фенотип отличается от их предков. Это объясняется тем, что эпигенетические изменения могут передаваться между поколениями вида. Растущий плод демонстрирует заметную способность приобретать разные размеры и отдельные функциональные возможности в пределах данного генотипа. Эту черту называют пластичностью развития.
Сегодня существует гипотеза, согласно которой фетальное программирование ограничивает пластичность развития плода и подавляет его способность эффективно адаптироваться к изменениям окружающей среды [1].
Связь между ЗРП, СД и МС гораздо сложнее. В результате ЗРП может изменяться характер распределения жировой ткани. ЗРП ассоциирована с анатомическими изменениями островков поджелудочной железы и с изменениями внутриклеточных сигнальных путей инсулина. Конечный итог этих изменений - снижение способности к секреции инсулина наряду с возрастающей потребностью в нем; это приводит к повышению вероятности развития инсулинорезистентности. СД ассоциирован с изменением клеточной инсулиновой сигнализации и снижением функции р-клеток поджелудочной железы. При нарушенной толерантности к глюкозе отмечается групповая тенденция к избыточной массе тела. Развивающееся ожирение усиливается за счет изменения регуляции аппетита и повышенного адипогенеза. Сочетание всех этих программируемых изменений приводит к развитию выраженного МС и СД типа 2 у взрослых.
Связь характера питания и сахарного диабета
Факторы питания в утробе матери и в раннем детском возрасте влияют на физическое развитие человека, формирование когнитивных и социально-поведенческих способностей, а также на механизмы метаболической адаптации, оказывающие влияние на долгосрочный риск хронических экстрагенитальных заболеваний. Взрослые, оказавшиеся в раннем возрасте под положительным или отрицательным воздействием определенных факторов, передают данные эффекты следующему поколению через материнские или отцовские факторы. Следовательно, существует цикл передачи капитала здоровья от одного поколения к следующему [2].
Недостаточное питание
Еще в 1974 г. в своем фундаментальном популяционном исследовании, Л. Рес1ег$оп и соавт. проследили состояние здоровья детей, родившихся в годы Второй мировой войны, в период массового голода в 1944-1945 гг. в Дании (п=1332), на протяжении 25 лет. Они пришли к выводу, что существует сильная эпидемиологическая связь между недостаточным питанием матери и риском последующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и обмена веществ у потомства [6]. Если объем поступления питательных веществ у матери ниже потребностей плода, он реагирует перераспределением кровотока в пользу жизненно важных органов (головного мозга, надпочечников и сердца за счет других органов и тканей), а также изменением секреции ряда гормонов, таких как ИПФР-1, лептин, инсулин и гормоны стресса. Плод может перераспределять ресурсы других тканей (мышечная или костная) в пользу накопления жировой ткани, а это может привести к многочисленным нарушениям в процессе органогенеза. Показано, что уровни некоторых источников энергии в плазме крови матери (глюкоза, холестерин и три-глицериды) коррелируют с размером тела новорожденного и наличием ожирения. Например, имеются данные о том,
что недостаточное поступление витамина В12 при высоком уровне поступления фолиевой кислоты ассоциировано с повышенной частотой случаев ожирения и резистентности к инсулину у потомства, поскольку фолиевая кислота и витамин В12 - доноры метильных групп, необходимые для процесса метилирования ДНК. Схожим образом чрезмерное воздействие вредных веществ (никотин и алкоголь) и внутриутробного стресса может приводить к задержке роста плода, а следовательно, негативно влиять на перинатальные исходы, впоследствии формируя детскую заболеваемость [1]. Все эти данные демонстрируют, что при дефиците поступления определенных питательных веществ и источников энергии у плода могут развиваться адаптивные изменения и ресурсы перенаправляются для накопления жировой ткани, обеспечивающей энергией, необходимой для роста головного мозга и других наиболее важных органов и систем плода.
Избыточное питание
Переедание - это регулярное потребление излишней энергии, которое обычно приводит к избыточной массе тела и в конечном итоге к ожирению. Распространенность ожирения растет во всем мире, в том числе в странах с низким и средним уровнем дохода, где модернизация, урбанизация и экономическое развитие (диетический переход) сделали популярными высококалорийные диеты с низкой питательной ценностью. Переедание, нарушение семейного пищевого поведения и ожирение матери подвергает ее ряду рисков для здоровья. Так, у женщин с ожирением чаще встречается бесплодие по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Ожирение до беременности - фактор риска нежелательных исходов беременности, в том числе для новорожденного. У матерей с ожирением отмечается повышение риска осложнений гестации, включая ГСД и ПЭ, при которых требуется досрочное родоразрешение путем КС или оперативное влагалищное родоразрешение, а также инфекционных и тромботических осложнений в послеродовом периоде. Риск всех этих осложнений возрастает с увеличением ИМТ до беременности.
Установлена прямая связь между гипергликемией у матери, гипергликемией у плода и гиперинсулинемией. Инсулин оказывает анаболическое влияние на мышечную и жировую ткань, с чем и связана макросомия плода. В то же время длительный стаж СД пагубно влияет на сосудистое русло матери и кровоснабжение плаценты, что напрямую связано с ЗРП. Популяционные исследования показали, что у младенцев от матерей, больных СД, повышен риск развития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе уже к 5-летнему возрасту [1]. Приблизительно у 75% детей с ожирением развивается ожирение и во взрослом возрасте, в результате всего вышеперечисленного наблюдается эпидемия ожирения и связанных с ним рисков развития экстрагени-тальных заболеваний [2]. Очень важно, что внутриутробный контакт с СД несет в себе повышенный риск развития СД и ожирения у потомства вдобавок к риску, связанному исключительно с генетическими факторами. Доказана высокая распространенность СД типа 2 или предиабета среди взрослых, которые во внутриутробном периоде находились
в гипергликемической среде. Более чем у 20% детей, родившихся от матерей с ГСД (лечение заключалось в соблюдении диеты), и более чем у 10% детей, рожденных от матерей с СД типа 1 к 22-летнему возрасту наблюдался СД типа 2 или пре-диабет. По сравнению с детьми из общей популяции, скорректированный риск развития СД типа 2 и предиабета был повышен в 8 и в 4 раза соответственно [1].
Особенности роста плода - не единственный фактор, способствующий развитию СД 2 типа. Особенности прибавки массы тела в детском возрасте могут играть решающую роль в стремительно растущей распространенности СД 2 типа во всем мире. Это связано с так называемым диетическим переходом (повышенная доступность пищи, пониженная физическая активность и повышенная распространенность ожирения). Не удивительно, что у городского населения в развитых странах, где диетический переход более очевиден, отмечается наибольший рост заболеваемости СД. У новорожденных с малым для своего гестационного возраста весом отмечается наивысший риск развития СД типа 2 при развитии ожирения впоследствии. В этом случае избыточная масса тела является результатом ускоренной прибавки веса начиная с раннего детского возраста. Способность детей к ускоренному увеличению массы тела в развивающихся странах тоже может быть следствием диетического перехода [1].
Влияние здоровья мужчины на здоровье потомства
Как и яичники женщины, яички формируются у плода мужского пола из первичных половых клеток во внутриутробном периоде. Таким образом, возможно, что на сперматозоиды отца могут влиять те факторы среды, с которыми он сталкивался, начиная со всего эмбрионального периода и до периода выработки зрелых сперматозоидов гораздо позже. Как и в случае с женскими первичными половыми клетками, ожирение, некомпенсированный СД матери мужчины или самого мужчины, дефицит микроэлементов (например, селена и цинка) могут оказывать влияние на качество сперматозоидов и фертильность мужчины, а также на здоровье будущего потомства [2].
Рекомендации по диете для беременных с ожирением
Здоровое питание и образ жизни девочки или женщины до и во время беременности могут оказывать клинически важное влияние на ее исходы, включая гестационную гипер-тензию и СД, преждевременные роды и ЗРП, что может иметь долгосрочные последствия для состояния здоровья матери и ее новорожденного [2].
Снижать массу тела во время беременности обычно не рекомендуют, так что женщинам с ожирением лучше всего устранить избыток массы тела до зачатия. Строгие ограничения диеты на время зачатия не приветствуются, так как они могут оказать неблагоприятное воздействие на эмбрион. У женщин с увеличением ИМТ, несмотря на поступление большого количества калорий, может все же отмечаться низкое качество диеты и дефицит ключевых питательных веществ [2]. Беременной с ожирением следует сообщить,
что здоровая диета и физическая активность во время беременности будут полезны как для нее, так и для ее будущего ребенка, а также помогут ей вернуть нормальную массу тела после родов. Необходимо развеять мифы о том, что и в каком количестве необходимо есть во время беременности. В частности, как и всем беременным, женщинам с ожирением следует сообщить, что нет необходимости кушать за двоих или пить цельное молоко. Следует объяснить, что в первые 6 мес существенного изменения потребностей в энергии не происходит, они слегка повышаются лишь в последние 3 мес.
Как и всем женщинам с ГСД, женщинам с ожирением (независимо от наличия ГСД) следует рекомендовать ограничить поступление калорий до 25 ккал/кг в сутки или менее, а также выполнять умеренную физическую нагрузку, по крайней мере в течение 30 мин в день. Женщинам с ожирением (особенно при наличии ГСД) рекомендуют отдавать предпочтение источникам углеводов с низким гликемиче-ским индексом, постным белкам, включая жирную рыбу, и сбалансированному сочетанию поли- и мононенасыщенных жиров. Показано, что у женщин с ожирением уровень препрандиального инсулина снижается при ограничении поступления калорий до 1800-2000 ккал/сут и потреблении 150-180 г углеводов в сутки, а также уменьшается нарушение обмена глюкозы на поздних сроках ге-стации. На основании этих данных Американской коллегией акушеров и гинекологов были разработаны рекомендации по ведению беременности женщин с избыточной массой тела и ожирением [2].
Пищевые волокна (клетчатка) были и остаются важным компонентом рациона во время беременности - они помогают снизить риск развития ГСД и ПЭ, а также уменьшить склонность к запорам. Рекомендуемый общий объем поступления пищевых волокон во время беременности - 28 г/сут, что не отличается от потребности до беременности, но выше, чем потребляют многие женщины [2]. Женщинам, в рационе которых до беременности было мало клетчатки, настоятельно рекомендуют увеличить поступление пищевых волокон путем добавления фруктов, овощей и цельных злаков вместо очищенных зерновых продуктов и простых сахаров.
Дефицит витамина В12 часто отмечается у женщин, не употребляющих пищу животного происхождения или потребляющих ее в минимальном количестве. В Индии у женщин с низким уровнем витамина В12, но достаточным или высоким уровнем фолиевой кислоты рождаются худощавые дети с увеличенным отложением жировой ткани и повышенным риском развития резистентности к инсулину и СД в старшем возрасте [2]. Если до зачатия наблюдается дефицит витамина В12, во время беременности он только усугубится, вызывая еще большие проявления дефицитного состояния и оказывая негативное влияние как на прогноз данной беременности, так и на здоровье женщины в целом.
Селен имеет важное значение при беременности для роста плода и метаболизма тиреоидных гормонов, при его недостаточном поступлении может возрастать риск ранней потери беременности, ПЭ и ГСД. Селен играет важную роль в профилактике окислительного стресса путем образования
селенопротеинов, таких как глутатионпероксидаза, и эта роль может обусловливать субоптимальные исходы беременности при его недостаточном поступлении [2].
Необходимо также в плановом порядке проводить мониторинг артериального давления и скрининг ГСД всем беременным с ожирением для выявления гестационной ги-пертензии и ГСД и своевременного начала терапии, включая диетотерапию и/или инсулинотерапию.
Проблемы современного скрининга гестационного сахарного диабета
На практике для определения ГСД чаще используют результаты анализа крови на уровень гликемии, а не других лабораторных исследований. На протяжении многих лет продолжаются споры по таким особенно значимым для лабораторий клинической биохимии вопросам, как диагностика ГСД и массовый скрининг беременных на наличие ГСД. Так, по результатам опроса, проведенного несколько лет назад подразделением по борьбе с сахарным диабетом Национальной службы здравоохранения Великобритании (National Health Service, Diabetes Department), среди согласившихся принять участие в исследовании отделений лечебных учреждений, для диагностики ГСД в Великобритании применяли 13 разных диагностических критериев. Отсутствие единых международных рекомендаций по критериям диагностики создает значительные препятствия для совершенствования диагностики и тактики ведения ГСД в мире. Предпринималось множество попыток разработки единого руководства. Комитет Американской коллегии врачей акушеров-гинекологов (ACOG) рассмотрел возможность применения критериев Международной ассоциации групп исследователей сахарного диабета и беременности (The International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups -IADPSG), но пришел к заключению об отсутствии достаточного количества данных, подтверждающих риск нежелательных исходов беременности или улучшение исходов при назначении терапии в когорте женщин с ГСД, выявленных с помощью критериев IADPSG [4]. Другие комментаторы предположили, что использование в качестве критерия отклонения только по одному показателю приводит к низкой точности диагностики, предположительно, из-за увеличения частоты получения ложноположительных результатов. Тем не менее данные для количественной оценки степени такой предполагаемой неточности или сравнения такого подхода с подходом, основанным на отклонении двух показателей, отсутствуют. В последнем обзоре C.L. Meek (2016) сообщает, что оценены исходы беременности у женщин с ГСД по критериям IADPSG по сравнению с другими критериями и установлено, что в случаях ГСД, дополнительно выявленных с помощью рекомендаций IADPSG, по-видимому, присутствует поддающееся проверке повышение риска осложнений беременности. Проведено недостаточно исследований по оценке экономической эффективности диагностики с применением критериев IADPSG, в то же время имеется ряд данных, указывающих на возможную рентабельность использованиях этих критериев для использования шансов на снижение числа неблагоприятных исходов беременности.
Обновленное руководство The National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2015) по диагностике и ведению пациентов с ГСД рекомендует новый набор критериев для диагностики ГСД, основанных на результатах орального глюкозотолерантного теста (0ГТТ) - однократный пероральный прием 75 г сухой глюкозы (уровень препрандиальной гликемии - >5,6 ммоль/л включительно; >7,8 ммоль/л включительно через 2 ч после приема глюкозы; значение через 1 ч отсутствует) [4]. Однако предложенные NICE обновленные критерии лишь усилили противоречия в подходах к диагностике ГСД из-за отказа NICE принять критерии, согласованные с критериями ВОЗ, основанными на соответствующих результатах исследования Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO). Кроме того, несмотря на ожидаемое улучшение исходов при диагностике заболевания по пороговому значению 5,6 ммоль/л по сравнению с исходами при диагностике по пороговому значению 7,0 ммоль/л, новые критерии NICE не испытаны в условиях клинической практики, а установлены теоретическим путем на основании имеющихся данных о клинических исходах и экономической эффективности. Использованы данные проспективных и ретроспективных исследований и некоторые неопубликованные данные, предоставленные центрами Великобритании. К сожалению, проведено относительно небольшое число исследований по оценке экономической эффективности различных подходов к массовой диагностике ГСД. Во многих исследованиях отмечаются методологические недостатки, которые ограничивают качество данных, используемых в анализе NICE. Кроме того, такие исходы, как макросомия и крупный размер плода для гестаци-онного возраста, с трудом поддаются оценке с точки зрения экономической эффективности, и поэтому их не включали в анализ. В анализе также не учитывали отдаленные риски для здоровья матери. После публикации руководящих указаний Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) в 2015 г. такое разнообразие подходов, вероятно, будет устранено.
Дифференциальная диагностика СД представляет определенные сложности, поскольку при его выявлении впервые в период беременности часто предполагается ГСД. Однако это может быть недиагностированный прегестационный или развивающийся СД 1 типа, предсуществующий беременности недиагностированный СД 2 типа, СД взрослого типа у молодых женщин (Maturity Onset Diabetes of the Young -MODY) тип 1 и 2 или ОД типа III C - разрушение ткани поджелудочной железы, например, вследствие гипертриглице-ридемии.
Первое обращение пациентки в лечебное учреждение по поводу СД на фоне беременности - это основная возможность для установления первичного диагноза. Рассматривая возможность прегестационного СД, врачам необходимо ориентироваться на определенный нижний пороговый уровень гликемии, поскольку в этом случае риски для матери и ребенка повышаются, и инсулинотерапия, как правило, требуется сразу. У пациенток с прегестационным СД может отмечаться высокий уровень гликированного гемоглобина (от 4,8% включительно) на момент постановки диагноза
и результаты ОГТТ в пределах нормы или относительно крупные размеры плода для гестационного возраста при ультразвуковом исследовании на 20-й неделе беременности, что указывает на манифестный СД [4]. Недиагностированный СД типа 1 может сопровождаться прогрессирующим ухудшением контроля гликемии, кетозом и присутствием аутоантител: антител к р-клеткам поджелудочной железы и к декарбоксилазе глутаминовой кислоты. Кетоз может развиться также при СД 2 типа и ГСД на фоне снижения потребления углеводов. Признаки разрушения ткани поджелудочной железы аналогичны признакам СД 1 типа, но без образования аутоантител. У женщин с гипергликемией на фоне боли в брюшной полости, появления новых очагов на коже или гипертриглицеридемии в анамнезе до беременности следует измерить уровень триглицеридов. Согласно данным C.L. Meek (2016), диабет типа MODY вследствие мутаций в генах чувствительности к глюкозе или генах транскрипционных факторов, регулирующих выработку или секрецию инсулина в р-клетках поджелудочной железы, встречается у каждой 6-й женщины, отвечающей критериям диагностики ГСД. Мутации в гене глюкокиназы (MODY тип II), вызывающие легкую препрандиальную гипергликемию на протяжении жизни, особенно часто проявляются в период беременности, но не вызывают никаких осложнений в последующие годы жизни. К сожалению, несмотря на то что у пациентов с мутациями гена глюкокиназы может быть высокий уровень препрандиальной гликемии при небольшом увеличении гликемии по результатам ОГТТ, в настоящее время единого мнения по поводу массового обследования беременных на наличие СД типов MODY не выработано. Женщинам с мутациями, вызывающими СД MODY тип II, может потребоваться более интенсивное лечение в период беременности, чем пациенткам с ГСД, но иногда поддерживающее лечение требуется и в последующие годы жизни ввиду незначительного риска осложнений, например, ретинопатии. Несмотря на высокую стоимость массового скрининга на наличие СД типов MODY, риск постановки ошибочного диагноза сопряжен со значительными расходами вследствие многолетней ненужной терапии предполагаемого СД 2 типа.
Перспективы скринига гестационного сахарного диабета
Действующим, но все еще широко обсуждаемым, стандартом оказания медицинской помощи при скрининге ГСД является ОГТТ с 75 г сухой глюкозы, который, согласно рекомендациям IADPSG, проводится достаточно поздно, на 24-28-й неделях гестации. Новые пороговые значения скрининга основываются на результатах проспективного когорт-ного многоцентрового исследования HAPO. Целью исследования HAPO было определение связи с уровнем глюкозы крови у матери и нежелательным перинатальным исходом, таким как крупный плод для своего гестационного возраста, гипогликемия новорожденного и частота КС. Результаты показали отсутствие очевидного порога, в то же время скорее наблюдалось непрерывное увеличение частоты нежелательных исходов в диапазоне конкретных концентраций глюкозы. Критерии IADPSG привели к заметному увели-
чению распространенности ГСД - до 17,8%. Однако, учитывая состояние здоровья беременных в целом, проведение ранней диагностики ГСД (до 24-й недели гестации) остается актуальным вопросом.
В настоящее время изучают экспрессию миостатина в плаценте при ГСД, поскольку уровень его экспрессии при ГСД не изучен. Выдвинута гипотеза о том, что при ГСД происходит дифференцированная экспрессия миостатина. В продолжающемся наблюдательном исследовании Н^. РешБ и соавт. (2015), проводится оценка экспрессии миостатина в плазме крови до появления симптомов у женщин, беременность которых позже осложнилась ГСД. Исследователи надеются выяснить, есть ли разница в концентрациях миостатина на более ранних сроках беременности по сравнению с таковыми при развившемся ГСД, а также изучают экспрессию данного биомаркера в плацентах женщин с ГСД и/или ожирением [7].
Миостатин - представитель суперсемейства трансформирующего фактора роста р (TGF р), а функция представителей этого семейства заключается в регуляции развития плаценты. Изначально миостатин синтезируется в виде белка-предшественника с молекулярной массой ~52 кДа. В результате двух протеолитических расщеплений предшественника высвобождаются ^концевой пропептид с молекулярной массой ~42 кДА и зрелый белок миостатин с молекулярной массой ~12 кДа. Полагают, что миостатин как секретиру-емый белок в кровообращении человека участвует в ауто-и паракринной регуляции. Наиболее известная функция миостатина - подавление развития мышечной ткани. Повышенное развитие мышечной ткани и пониженное развитие жировой ткани наблюдались у мышей с блокадой с помощью гипергликемии экспрессии гена миостатина и у мышей с мутациями, приводящими к потере функции гена миостатина (меньшая резистентность к инсулину) [7]. Установлено, что специфическое ингибирование миостатина в мышечной ткани является наиболее эффективным методом улучшения метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину. Выявлено, что экспрессия миостатина в плаценте человека имеет отрицательную корреляцию с гестационным возрастом, при этом при своевременных родах в плаценте человека определяется более низкий уровень белка, чем при преждевременных родах. В I триместре миостатин располагается на цито-, синцитио- и вневорсинчатых трофобластах, как и при доношенной беременности. После применения миостатина наблюдались изменения захвата глюкозы в эксплантатах плаценты и клетках BeWo (плацентарная клеточная линия) и усиленная пролиферация первично изолизованных вне-ворсинчатых трофобластов [7]. Наблюдалась меньшая экспрессия миостатина ^<0,05) в плацентах женщин с ожирением по сравнению с худыми участницами с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ). В плацентах женщин с ГСД отмечались более выраженная экспрессия предшественника миостатина ^<0,05) и меньшая экспрессия димера миостатина ^<0,005) по сравнению с плацентами женщин с НТГ. В плацентах женщин с ГСД, получавших инсулинотерапию, отмечались менее выраженная экспрессия предшественника ^<0,05) и более выраженная экспрессия димерного белка ^<0,005) по сравнению с плацентами женщин с ГСД, находившимися на диетотерапии [7].
Ранее не рассматривалось применение новых перспективных биомаркеров в сочетании с ранним ОГТТ и оценкой факторов риска матери в I триместре беременности. Вполне возможно, что более раннее проведение ОГТТ в сочетании со сбором анамнеза у матери, определением ее общего состояния, оценкой значимых факторов риска и определения новых перспективных биомаркеров, могло бы обеспечить аналогичную диагностику ГСД уже в I триместре. В обзоре E.A. Huhn и соавт. (2016) опубликованы результаты исследования, в котором в качестве нового биомаркера для раннего скрининга ГСД предложен гликированный фибронектин (glyFn), с площадью под кривой 0,91 [95% доверительный интервал (ДИ) - 0,87-0,96] при проведении ROC-анализа, прогностической ценностью положительного результата в 63% и прогностической ценностью отрицательного результата в 95%, что демонстрирует высокую предполагаемую эффективность для данного инструмента скрининга ГСД [3].
Новую модель скрининга разрабатывают с учетом многофакторной оценки на основании раннего ОГТТ с 75 г сухой глюкозы и/или результатов glyFn с учетом факторов риска матери [3]. Планируется оценить и сравнить:
■ значимость связи между glyFn, ранним ОГТТ и ИМТ матери и/или клиническими состояниями, такими как хроническая артериальная гипертензия, гестационная гипертензия или ПЭ, и нарушениями со стороны плода, такими как ЗРП;
■ корреляцию результатов раннего ОГТТ с результатами ОГТТ, полученными на 24-28-й неделях гестации;
■ уровень гликированного гемоглобина;
■ уровень витамина D.
Результаты glyFn матери и раннего ОГТТ 75 г будут маскированы для исследователей. Для прогнозирования ГСД будут рассчитаны ROC-кривые с соответствующими характеристиками, отдельно для glyFn и для раннего ОГТТ. Исследование завершится в 2019 г. [3].
Заключение
ГСД - распространенное нарушение обмена при беременности, как правило, разрешающееся после рождения ребенка. Определяющий фактор склонности к развитию ожирения, МС и СД типа 2 у потомства - феномен, который часто описывают как фетальное программирование. При целенаправленных ранних мерах по профилактике неблагоприятных исходов, включающих физическую активность, диету, инсулинотерапию или медикаментозную терапию начиная с I триместра, частота случаев рождения детей с макросомией, оперативного вагинального родоразрешения и перинатальная смертность, возможно, были бы ниже. Более того, могло бы наблюдаться долгосрочное нисходящее влияние на потомство, которое привело бы к заметной экономии средств системы здравоохранения благодаря возможному уменьшению распространенности передачи метаболических заболеваний следующему поколению. Однако для оценки влияния раннего вмешательства на кратко-и долгосрочные исходы со стороны матери и ребенка необходимы дальнейшие исследования.
Своевременная диагностика ГСД способствует улучшению исходов у матери и плода и улучшению здоровья населения в целом, благодаря снижению риска развития СД в последующие годы жизни. Сегодня сохраняются существенные разногласия по поводу оптимального метода выявления и диагностики ГСД. В основе критериев NICE (2015) лежит экономическая эффективность, тогда как критерии ВОЗ (2013) основаны на выявлении беременных с высоким риском перинатальных осложнений. Несмотря на указанные расхождения, крайне важно обновить предыдущие пороговые значения диагностических показателей гликемии в соответствии с последними изменениями в руководствах и доказательных данных (препрандиальная гликемия >6 ммоль/л - слишком высокое значение). Еще один вопрос, требующий решения, - это порядок проведения скрининга у беременных на наличие ГСД. В действующих версиях руководств (NICE и ВОЗ) рекомендуется проводить ОГТТ с 75 г глюкозы в сроке 24-28 нед гестации, однако следует учитывать вероятность раннего развития гипергликемии на фоне недиагностированного манифестного СД, СД типа MODY или раннего начала ГСД.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что экспрессия миостатина существенно отличается в плацентах беременных женщин в зависимости от наличия ГСД. Установлено, что под давлением ожирения и нарушения метаболизма глюкозы экспрессия миостатина значительно меняется; при инсулинотерапии у беременных с ГСД увеличивается уровень активной формы миостатина. Предположительно миостатин активен в плацентах женщин с ГСД
и может оказывать влияние на функцию плаценты путем регуляции гомеостаза глюкозы и/или выработки цитокинов. Для оценки экспрессии антагонистов миостатина, активации миостатинового сигнального пути и взаимодействия между миостатином и плацентарными цитокинами, а также влияния миостатина на гомеостаз инсулина и глюкозы необходимы дальнейшие исследования.
Цель ранней диагностики ГСД - своевременное начало лечебных мероприятий с применением диеты, физических упражнений или, если необходимо, инсулинотерапии в начале II триместра беременности. Ранее начало лечения потенциально может привести к уменьшению заболеваемости новорожденного и матери. Новая модель скрининга может быть эффективна для выявления женщин с СД и/или ГСД уже в I триместре беременности. Тем не менее пока еще проведено недостаточно рандомизированных контролируемых интервенционных клинических исследований, результаты которых доказали бы, что при выявлении ГСД и начале терапии ранее 24 нед гестации улучшаются исходы. До тех пор пока не будет изучена и надежно подтверждена эффективность раннего скрининга, ценность анализа экономической эффективности будет ограничена, однако можно провести анализ затрат с различными предполагаемыми сценариями исходов. Результаты новых исследований могут оказать значительное влияние на подходы к скринингу ГСД в будущем благодаря разработке потенциально простого, экономически эффективного и удобного инструмента скрининга ГСД в I триместре беременности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва Е-таН: katepiLLar@maiL.ru
Папышева Ольга Виуленовна - кандидат медицинских наук, врач-педиатр, главный врач ГУ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана», Москва Е-таН: gkb29@zdrav.mos.ru
Котайш Галина Александровна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог родового отделения ГУ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана», Москва
Оразмурадов Агамурад Акмамедович - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. A textbook of preconceptional medicine and management. In: M. Karoshi, S. Newbold, Ch.B. Lynch, et al. (eds). Sapiens Publishing, 2012: 486 p.
2. Hanson M.A., Bardsley A., De-Regil L.M., Moore S.E., et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) recommendations on adolescent, preconception, and maternal nutrition: «Think Nutrition First». Int J Gynecol Obstet. 2015; 131 (S4): S213-53.
3. Huhn E.A., Fischer T., Gobi C.S., Bernasconi M.T., et al. Screening of gestational diabetes mellitus in early pregnancy by oral glucose tolerance test and glycosylated fibronectin: study protocol for an international, prospective, multicenter cohort trial. BMJ. 2016; 6: e012115. doi: 10.1136/ bmjopen-2016-012115.
4. Meek C.L. Natural selection? The evolution of diagnostic criteria for gestational diabetes. Ann Clin Biochem Online First. 2016: 1-10. doi: 10.1177/0004563216674743.
5. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.
6. Pedersen J., Pedersen L.M., Andersen B. Assessors of fetal perinatal mortality in diabetic pregnancy. Analysis of 1,332 pregnancies in Copenhagen series 1946-1972. Diabetes. 1974; 23: 302-5.
7. Peiris H.N., Lappas M., Georgiou H.M., Vaswani K., et al. Myostatin in the placentae of pregnancies complicated with gestational diabetes mellitus. Placenta. 2015; 36: e1-6.
