CC BY
414
Ü
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА: ЧТО ОБЩЕГО?
Плотникова Е. Ю., Краснов О. А.
Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации
METABOLIC SYNDROME AND INTESTINAL MICROFLORA: WHAT OVERALL?
Plotnikovа E. Y., Krasnov O. A.
Kemerovo State Medical Academy of Ministry of Health of Russia, Kemerovo.
Плотникова Плотникова Екатерина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения,
Екатерина Юрьевна руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ
Plotnikova Ekaterina Yu Краснов О. А. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, главный врач МБУЗ ГКБ E-mail: №3 им. Подгорбунского г. Кемерово
eka-pl@rambler.ru Plotnikova Ekaterina Yurjevna — MD, PhD, SD, Professor of the department of education primary care doctors, Course Director of
Clinical Gastroenterology, Kemerovo State Medical Academy of Ministry of Health of Russia, Kemerovo.
Krasnov Oleg Arkadievich — MD, PhD, SD, Professor Department of Hospital Surgery, Head doctor of Hospital № 3 behalf Podgor-bunsky, Kemerovo.
Резюме
В статье освещены проблемы взаимоотношений кишечного микробиома человека с проявлениями метаболического синдрома. Изменения бактериальных кишечных пропорций при ожирении захватили внимание ученых во всем мире, особенно в связи с их влиянием на метаболизм. Увеличение доли Firmicutes и Actinobacteria и снижение удельного веса Bacteroidetes связаны с повышением уровня сывороточных липополисахаридов, резистентности к инсулину, увеличением массы тела и других коморбидных проявлений метаболического синдрома. Механизмы, лежащие в основе этой междисциплинарной проблемы, активно изучаются для оптимизации профилактики и лечения ожирения и диабета 2 типа.
Ключевые слова: кишечная микрофлора, метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, пробиотики. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2014; 112 (12):64-73
Summary
The article highlights the problem of the relationship of the intestinal microbiome person with metabolic syndrome. Changes in bacterial intestinal proportions in obesity captured the attention of scientists around the world, especially in relation to their effect on the metabolism. Increasing the proportion of Firmicutes and Actinobacteria and decrease of Bacteroidetes associated with increased levels of serum lipopolysaccharides, insulin resistance, weight gain, and other co-morbid manifestations of the metabolic syndrome. The mechanisms, underlying this interdisciplinary problems, actively studied to optimize the prevention and treatment of obesity and type 2 diabetes.
Keywords: intestinal microflora, metabolic syndrome, diabetes, obesity, probiotics.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2014; 112 (12):64-73
В 1947 году Жан Vague впервые предложил оценивать фенотип андроидного ожирения, как общий признак метаболических нарушений, связанных с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. Много лет спустя международные организации и группы экспертов [2, 3] определили основные компоненты метаболических расстройств, которые обычно связаны с ожирением, и назвали их метаболическим синдромом. Хотя эти симптомы отличаются с точки зрения количества и типа критериев, определение метаболического синдрома включает ожирение, нарушения гомеостаза глюкозы (например, сахарный диабет 2 типа, нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность), нарушения липидного гомеостаза и высокий риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Заболевания, связанные с ожирением, такие как атеросклероз, сахарный диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, и некоторые видов рака являются ведущими причинами предотвратимой смерти во всем мире. Все больше накапливается доказательств участия кишечной микробиоты в формировании этой серьезной патологии. Функция микробиоты важна так же, как и функция метаболических «органов», которые влияют на энергетический гомеостаз и контролируют массу тела. Более того, изменения кишечного микробиотического пейзажа приводит к повышенной кишечной проницаемости, эндотоксемии, что играет определенную роль в развитии хронического воспаления в организме хозяине, способствуя развитию ожирения и связанных с ним хронических болезней обмена веществ, например, неалкогольной жировой болезни печени. В результате, мы находимся в разгаре смены парадигмы в нашем подходе в борьбе с эпидемией ожирения. В нашей статье мы постараемся проиллюстрировать патофизиологию ожирения и метаболического синдрома, их связь с кишечным микробиомом, и предложить варианты потенциального вмешательства для лечения.
Мы связаны с микробами в окружающей среде, и каждый человек имеет уникальный набор микроорганизмов (микрофлору) [4]. Наиболее изученные бактерии находятся в дистальной части ободочной кишки человека, где плотность микрофлоры достигает 1011-1012 КОЕ/г. Общее количество бактерий в кишечнике человека превышает количество соматических клеток в организме на порядок, биомасса микрофлоры кишечника может достигать 1,5 кг [5]. Таким образом, можно рассматривать кишечную флору как многоклеточный орган, аналогичной по размеру и метаболическим возможностям печени [6]. Кроме того, объединенные бактериальные геномы кишечника содержат в 100 раз больше генов, чем закодировано в геноме человека [7], и эти гены вносят существенный вклад в наши физиологические процессы, в том числе и метаболизм [8,9].
Много лет считалось, что микрофлора кишечника младенца должна напоминать таковую матери, потому что большинство видов бактерий приобретаются в процессе родов [10]. Однако эта парадигма была поставлена под сомнение в результате недавних доказательств, полученных с помощью молекулярных методов, которые показали, что
образцы детского кала напоминают фекалии своих родителей не более, чем фекалии других взрослых [11]. Микробный пейзаж кишечника остается на удивление постоянным после преобразования во взрослый тип микрофлоры. Однако временные изменения могут произойти, и, как недавно показали Ley и соавт., диетические факторы могут привести к долгосрочным изменениям микробиома [12]. Это общая стабильность определяется формированием кишечной иммунной системы посредством младенческой микробиоты, которая очень индивидуальна [13]. При этом микрофлора кишечника одного человека может заметно отличаться от другого; большее разнообразие проявляется также в слизистой (эпителиальной) оболочке кишечника [14]. Сравнительные исследования взрослых с разной степенью родства показали, что генотип хозяина важнее диеты, возраста и образа жизни при определении состава микрофлоры кишечника [15,16].
Применение современных молекулярных методов исследования микробиома показали, что обитающие в человеческом желудочно-кишечном тракте преобладают анаэробные бактерии трех бактериальных отделов: грамположительных Firmicutes и Actinobacteria и грамотрицательные Bacteroidetes. Firmicutes является крупнейшим бактериальным отделом, включающим в себя более 200 родов, в том числе таких видов, как Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus и Clostridium. Отделы Bacteroidetes, содержащий более 20 родов бактерий, и Actinobacteria также принадлежат к доминирующей микрофлоре кишечника [17].
Увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes у пациентов с ожирением остается предметом дискуссий. Исследования на людях показали, что снижение количества Bacteroidetes (до 90 %), и увеличение Firmicutes (до 20 %) напрямую связано с ожирением и сахарным диабетом 2 типа [18]. Снижение количества Bifidobacterium наблюдается у пациентов с избыточной массой тела, ожирением или сахарным диабетом 2 типа [19]. Еще одним видом, который сокращается при сахарном диабете 2 типа является Faecalibacterium prausnitzi [20]. Интересно, что уровень Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii коррелирует с ан-ти-воспалительными эффектами [21]. Более того, последующие исследования показали, что состав микроорганизмов в детстве может предсказать формирование метаболического синдрома [22]. Авторы идентифицированы более высокий уровень золотистого стафилококка и более низкий уровень бифидобактерий в образцах фекалий детей, которые набирали избыточный вес. В недавнем исследовании, A. Vrieze и соавт. показали, что пересадка микрофлоры из кишечника от худого здорового донора временно улучшает чувствительность к инсулину у лиц с метаболическим синдромом [23]. Эти исследования показывают, что состав и функциональность микрофлоры кишечника изменяется при ожирении и диабете 2 типа. Перед исследователями стоит следующий вопрос: связаны ли изменения микрофлоры кишечника с диетой или с патологией самого ожирения? Следует также отметить, что соотношение Bacteroidetes и Firmicutes является очень несовершенным, потому что в них входят большие
патогенные группы бактериальных таксонов, такие как Clostridium botulinum и Listeria, а также такие виды, как Eubacterium rectale и Faecalibacterium prausnitzii которые, как известно, производят бу-тират, являясь полезными для хозяина. Поэтому, необходимы более стандартизированные исследования, а также таксономически подробное описание измененного микробного статуса.
В 2005 году F. Bäckhead и его коллеги исследовали роль микробиома у стерильных мышей [24], и установили, что изменение кишечного микробиома у стерильных мышей на микробиоту мышей с генетически детерминированным ожирением, привело к накоплению у них жира на 60 %, а также к развитию резистентности к инсулину в течение 2 недель, по сравнению со стерильными мышами, у которых микробиом был неизменным. Впоследствии в 2006 году, Turnbaugh и соавт. подтвердили эти результаты, и, кроме того обнаружили, что этот признак может передаваться по наследству [25].
Состав и метаболические эффекты микробиоты играют важную роль в энергетической составляющей пищевого рациона. В 2011 году R. Jumpertz и соавт. выявили роль микробиоты в регулировании усвоения питательных веществ путем пиро-секвенирования бактериальных генов в фекалиях у 12 худощавых и у 9 лиц, страдающих ожирением [26]. Исследователи установили, что изменение питательной ценности принятой пищи, на фоне изменений микробиоты, увеличивалась примерно на 150 ккал, т.е. микрофлора может играть существенную роль в регуляции усвоения питательных веществ. Этот феномен впоследствии получил название «бережливого генотипа хозяина».
Представляют интерес результаты исследования д.м.н. Панюшина С. К. и соавт. Он утверждает, что основными «энергозначимыми» метаболитами нормальной кишечной микрофлоры являются жирные кислоты (лактат, ацетат, пропионат, бути-рат, сукцинат), спирты, газы (водород, углекислый газ, метан). Например, летучие жирные кислоты являются энергетическими субстратами для эу-кариотических клеток (колоноцитов слизистой кишечника и т.п.) и других микроорганизмов. Так бифидобактерии (как типовые бактерии доминирующей микрофлоры микробиома) обладают гетероферментативным молочнокислым типом брожения и образуют 3 моля ацетата и 2 моля лактата (средняя энергетическая ценность органических кислот 3 ккал/г) из 2 молей утилизированного углевода (энергетическая ценность 4 ккал/г). Следовательно, при утилизации 1 г пребиотика и других субстратов микрофлора использует в среднем на собственные нужды около 1 ккал (25 %) и выделяет для «общего пользования» в форме метаболитов около 3 ккал энергии. Таким образом, микрофлора пищеварительного тракта в сутки только за счет этих «неучитываемых» источников создает энергоресурсов порядка 2000 ккал. Кроме того, следует добавить, что микрофлора может производить другие виды энергии — дополнительное включение метаболитных газов и воды в цикл обмена активных форм кислорода; энергия разности потенциалов между общей водой и пограничной мембранной водой; излучение
тепла (для согревания внутренних органов), ми-тогенетическое излучение и др. [27].
Также микроорганизмы нормофлоры человека (кишечника, кожи, слизистых) участвуют в обеспечении различных потребностей макроорганизма — в синтезе, обмене, рециркуляции, утилизации огромного спектра физиологически важных и сигнальных молекул (витаминов, гормонов, аминокислот, стероидов, иммуноглобулинов и др.); работают для инактивации и удаления токсинов; для полноценного пищеварения, для высвобождения и активации растительных биологически активных веществ,— т.е. выполняют специфические функции, которые не в состоянии выполнить системы организма человека. Следовательно, эта «незаменимая» работа микрофлоры за счет «неучтенных» источников энергии также должна идти в зачет создания ею энергетического вклада в суммарную энергетику макроорганизма. Однако, данные опосредованные каскадные энергетические функции микробиоценоза сложно оценить количественно [27].
Многие из питательных веществ в рационе человека подвергаются ферментативной обработке и всасываются в тонкой кишке. Тем не менее, кишечная микрофлора играет центральную роль для метаболизма пищевых волокон, которые не расщепляются человеческими ферментами. Сравнительные исследования микрофлоры кишечника у млекопитающих показали, что некоторые виды бактерий у них являются общими и поэтому их присутствие зависит от диеты и образа жизни [28]. Травоядные имеют более разнообразную микробиоту, чем плотоядные, так как метаболизм растительных полисахаридов является более сложным и требовательным, что также отражается в удлинении кишечного тракта и увеличении транзитного времени у травоядных. Метагеномное секвени-рование микрофлоры кишечника показало, что травоядные имеют больше генов ассимиляции азота в белки по сравнению с хищниками, так как аминокислоты значительно реже присутствуют в рационе травоядных [29]. Точно так же кишечная микрофлора у вегетарианцев и веганов не в состоянии усваивать карнитин, который присутствует в красном мясе [30]. У человека, микробы по-разному реагируют на компоненты рациона питания, а долгосрочные привычки питания были связаны с обилием микробных родов: Bacteroides положительно коррелируют с богатой белком диетой, в то время как Prevotella связаны с диетой, богатой клетчаткой [31]. Таким образом, микрофлора кишечника является необходимой для нормального метаболизма, при этом, диета может изменить кишечное микробное сообщество организма [30].
Метаболиты полисахаридов пищевого рациона, а именно моносахаридов и короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), производятся микрофлорой кишечника путем гидролиза и ферментации. Эти метаболиты всасываются в кишечнике, являясь источником энергии для хозяина. В 2012 году Lin H. и соавт. оценили влияние введения КЖК мышам, утверждая, что эти КЖК регулируют выработку гормонов в кишечнике через рецепторы свободной жирной кислоты 2 (FFAR2) и 3 (FFAR3),
защищая от индуцированного диетой ожирения и развития резистентности к инсулину [32]. Они обнаружили, что КЖК, а именно, бутират и пропи-онат стимулируют выработку кишечных гормонов и сокращают общее насыщение независимо через FFAR3. Авторы пришли к выводу, что стимуляция кишечных гормонов и уменьшение извлечения энергии из пищевого рациона с помощью бутира-та и пропионата, может быть новым механизмом, с помощью которого микробиота будет регулировать метаболизм хозяина.
Микробная ферментация является сложным процессом производств КЖК. Метаногены в кишечнике, как полагают, играют ключевую роль в процессе брожения и в конечном итоге являются поставщиками КЖК, которые приводят к увеличению веса, за счет повышения энергоемкости пищи [33]. В 2006 году Samuel B. S. и Gordon J. I. оценили степень влияния на получение хозяином энергии через бактериальный синтез полисахаридов и КЖК [34].
L. Conterno и соавт. проанализировали активность брожения микрофлоры кишечника и обнаружили, что она увеличивается при ожирении [35]. Впоследствии, А. Schwiertz и его коллеги изучили количественно фекальные КЖК у добровольцев с нормальным весом (ИМТ = 18,5-24,9 кг / м 2; п = 30), у пациентов с избыточным весом (ИМТ = 25-30 кг / м 2; п = 35), и у пациентов с ожирением (ИМТ = > 30 кг / м 2; п = 33) [19]. Исследователи установили, что концентрация фекальных КЖК была значительно выше у пациентов страдающих ожирением (103,9 ± 34,3 ммоль / л) по сравнению с пациентами с избыточной массой тела (98,7 ± 33,9 ммоль / л) и с нормальной массой тела (84,6 ± 22,9 ммоль/л). Полученные данные показывают, что синтез в кишечнике КЖК выше у лиц с ожирением и избыточным весом.
Липопротеинлипазы (LPL) играют ключевую роль в гидролизе триглицеридов и освобождении жирных кислот для их транспортировки в адипо-циты. После входа в адипоциты, эти жирные кислоты повторно этерифицируются в триглицериды и хранятся в виде жира. Секретируемый жировой тканью, кишечником и печенью 4-ангиопоэтинпо-добный антагонист активности LPL (FIAF) предотвращает накопление и хранение триглицеридов в виде жира [33]. F. Bäckhead и соавт. продемонстрировали увеличение активности LPL в жировой ткани на 122 % и одновременное снижение экспрессии FIAF с высокой статистической значимостью, что приводило к увеличению жира у стерильных мышей [24]. Впоследствии, F. Bäckhead и соавт. оценили влияние FIAF на предельный катаболизм, сравнивая восприимчивость стерильных FIAF-де-фицитных мышей со стерильными мышами дикого типа [36]. У стерильных FIAF-дефицитных мышей не было устойчивости к западной диете, индуцирующей ожирение, по сравнению со стерильными мышами дикого типа. Исследователи смогли продемонстрировать модель, в которой микрофлора кишечника подавляет экспрессию FIAF в ответ на избыточное питание, тем самым увеличивая активность LPL и отложение жира в адипоцитах.
Аденозинмонофосфат-активированная проте-инкиназа (AMPK) является ферментом, который
играет активную роль в энергетическом гоме-остазе. Это выражается, прежде всего, в ответе мозга, печени и скелетных мышц на изменения соотношения AMP (Аденозинмонофосфат) / ATP (Аденозинтрифосфат) или NAD+ (Никотинаде-ниндинуклеотид) / NADH (Никотинадениндину-клеотид восстановленный), которые определяют метаболический стресс. В результате, повышается активность AMPK, чтобы компенсировать энергодефицитное состояния, стимулируя окисление жирных кислот, кетогенеза, поглощение глюкозы и секрецию инсулина и, в то же время, ингибиру-ется синтез холестерина, триглицеридов, а также липогенез [37]. Измененный микробиом хозяина подавляет активность AMPK, влияя на окисление жирных кислот, и является предрасполагающим фактором к формированию ожирения и резистентности к инсулину [36].
Как обсуждалось ранее, в результате ферментации углеводов образуются КЖК, что в конечном итоге приводит к регуляции кишечных гормонов, таких как глюкагон-подобный пептид (GLP) и пептид YY (PYY). Эти кишечные гормоны отвечают за наступление сытости через регуляцию синтеза пищеварительных ферментов [35]. Фармакологические и генетические исследования показали, что Y-2 рецептор осуществляет аноректические эффекты PYY3-36 [38] на уровне гипоталамуса, ствола мозга и блуждающего нерва [39]. PYY3-36 модулирует активность нейронов в гипоталамусе и стволовых отделах мозга, которые участвуют в насыщении. Таким образом, переедание может являться следствием изменения микрофлоры и ингибирования секреции PYY3-36. Некоторые данные позволяют предположить, что низкие концентрации циркулирующего PYY предрасполагают к развитию и поддержанию тучности [40], а быстрое насыщение и циркулирующий уровень PYY, отрицательно коррелируют с маркерами ожирения. Кроме того, мыши, лишенные PYY являются гипер-фагиками и становятся тучными. И, наоборот, при длительном приеме PYY3-36 у тучных грызунов снижается степень ожирения. Трансгенные мыши с увеличением циркулирующего PYY устойчивы к вызванному диетой ожирению. Чувствительность тучных субъектов к воздействию PYY-36 показывает, что введение PYY для изменения микробиома может обусловить новую терапевтическую стратегию для лечения ожирения.
Сигнальные каскады КЖК опосредованы G-бел-ками, а именно FFAR2 и FFAR3. Пропионат, бутират и ацетатпроизводные КЖК имеют высокое сродство к FFAR2 рецепторам [41]. Роль FFAR2 заключается в преимущественном сохранении энергии, за счет стимуляции липогенеза, ингибировании липолиза и уменьшение расхода энергии [33]. В толстой кишке, FFAR2 и FFAR3 работают в тандеме, регулируя перистальтику кишечника и насыщение через GLP-1 (глюкагонподобный пептид-1) [42]. М. Bjursell и коллеги отметили, что FFAR2-дефи-цитные мыши (Grp41-/-), которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, имели значительно меньшее содержание жира, низкий вес, увеличение мышечной массы тела, большую чувствительность к инсулину, более низкие уровни триглицеридов
и холестерина, чем их собратья дикого типа [43]. Исследователи отметили снижение липидов в бурой жировой ткани при гистологическом исследовании FFAR2-дефицитных мышей, что и приводило к увеличению расхода энергии и более высокой температуре тела. Таким образом, уменьшение FFAR2 имеет защитный эффект против ожирения и дислипидемии через увеличение расходов энергии. B. S. Samuel и соавт. оценили влияние микрофлоры кишечника на ожирение, сравнивая FFAR3-дефицитных мышей с мышами дикого типа (Grp41+/+) [44]. Исследователи отметили, что FFAR3-дефицитные мыши имели значительно более низкую жировую массу тела и увеличение мышечной массы тела по сравнению с мышами дикого типа, такой эффект исследователи приписывают снижению экспрессии PYY у FFAR3-дефицитных мышей. Результатом этого являлось стимулирование подвижности кишечника и увеличение расхода энергии в сочетании с уменьшенным потребление пищи, тем самым создавался двойной эффект на энергетический баланс. Это привело исследователей к выводу, что FFAR3 является регулятором энергетического гомеостаза, обусловленным индивидуальным микробиомом хозяина.
Конвенционализации стерильных мышей приводит к резкому увеличению печеночного липо-генеза, процесса, при котором избыток глюкозы превращается в жир [33]. У стерильных мышей повышенное потребление глюкозы активирует белок, связывающий углеводчувствительный элемент (ChREBP), ацетил-СоА-карбоксилазу (Accl), синта-зу жирных кислот (FAS), и белок-1-связывающий энхансерный элемент стерол-регулируемых генов (SREBP-1), который, в свою очередь, увеличивает липогенез и концентрацию инсулина [35]. Важно в дальнейшем выделить те пути, которые приведут к угнетению липогенеза и отрицательному балансу калорий, как потенциал для терапии.
Неоднозначно влияют на формирование метаболического синдрома и врожденные нарушения иммунитета. Toll-подобные рецепторы (TLRs) представляют собой класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. TLRs вовлечены в патогенный процесса формирования диабета за счет увеличения уровня сахара в крови и неэтерифицированных свободных жирных кислот, высвобождение цитокинов и активных форм кислорода, в результате чего формируется провоспалительное состояние, которое приводит к сахарному диабету [45]. Toll-подобный рецептор 5 (TLR5) представляет собой белок, который играет ключевую роль в активации врожденного иммунитета через распознавание возбудителя через микроб-ассоциированные молекулярные модели (MAMPs) бактерий, вирусов и грибков [46]. Патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (PAMPs) через TLR5 приводит к индукции воспалительных каскадов путем транскрипции различных воспалительных цитокинов и медиаторов. Таким образом, взаимодействие между микрофлорой и TLR5 имеет жизненно важное значение для кишечного гомеостаза.
Большинство кишечных эпителиальных клеточных линий реагируют на флагеллин (бактериальный белок, который способен самоорганизовываться в полые цилиндрические структуры, образующие филаменты бактериальных жгутиков, представленный в больших количествах у всех жгутиковых бактерий.), к которым TLR5 имеет высокое сродство. В ответ на флагеллин TLR5 включает воспалительный каскад через ряда факторов транскрипции, в первую очередь транскрипционный фактор NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), контролирующий экспрессию генов иммунного ответа с целью повышения иммунной защиты и улучшения выживаемости [47]. M. Vijay-Kumar и соавт. показали, что TLR5-дефицитные мыши (TLR5 -/-) были склонны к развитию метаболического синдрома, в том числе, к инсулинрезистент-ности, гипертензии и гиперлипидемии [48]. Кроме того, у TLR5-дефицитных мышей наблюдалась гиперфагия, в результате которой увеличивалось ожирение. Пересадка микрофлоры от TLR5-дефи-цитных мышей к их стерильным сородичам дикого типа привело к фенотипическим проявлениям метаболического синдрома. Интересно отметить, что ограничение питания у TLR5-дефицитных мышей предотвращало ожирение, однако резистентность к инсулину оставалась без изменений. Исследователи пришли к выводу, что микрофлора кишечника способствует развитию метаболического синдрома за счет врожденного нарушения системы и может дополнительно стимулировать его развитие.
Последние исследования показали, что кишечные бактерии могут инициировать ожирение и ин-сулинорезистентность благодаря активности LPS, которые могут вызывать воспалительный процесс путем образования комплекса CD14 с TLR-4 (CD14 — мембранный гликозилфосфатидилино-зитол-связанный белок, экспрессированный на поверхности клеток миелоидного ряда, особенно макрофагах, компонент рецепторного комплекса CD14/TLR4/MD2, распознающего LPS на поверхности врожденных иммунных клеток). Актуальность TLR-4 обусловленного обмена веществ было подтверждено находками, что снижение количества TLR-4 уменьшает ожирение, вызванное инсули-норезистентностью [49].
В другом исследовании с участием TLR-2-дефи-цитных мышей изучалось ожирение, резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе. Кишечная микрофлора у TLR-2-дефи-цитных мышей имела увеличение количества бактерий отдела Firmicutes и уменьшение Actinobacteria из рода Bifidobacterium [50]. Уменьшение количества TLR-2 у мышей приводило к изменениям в их кишечнике состава бактерии, которые обуславливают высокий риск возникновения сахарного диабета. При этом дефицит TLR-2 у диабетических мышей приводит к увеличению развития осложнений диабета, таких как, например, диабетическая нефропатия [51]. Возможно, микробиом кишечника играет решающую роль в регулировании диабетических васкулопатий, и эти выводы могут стать важной областью будущих исследований.
Важную роль в формировании метаболического синдрома играет инсулинорезистентность, о которой мы уже упоминали в статье. Инсулин является важным гормоном для регуляции гомеостаза глюкозы и инициирует свое биологическое действие путем активации рецепторов инсулина (IR) [52], что приводит к транспорту глюкозы в мышечной и жировой тканях, синтезу гликогена в мышцах и печени, а также к липогенезу в жировой ткани. Этот процесс может быть нарушен по нескольким механизмам. Одним из важных механизмов, с помощью которого активируется JNK (c-Jun-N-тер-минальная митоген-активируемая протеинкиназа), которая играет важную роль в предотвращении апоптоза при реакции на окислительный стресс. В жировой ткани и печени мышей, которых длительно кормили пищей с высоким содержанием жиров, активность JNK значительно увеличивалась по сравнению с худыми животными [53].
Активность инсулина также может быть снижена при измененной секреции цитокинов и хе-мокинов. Например, у пациентов с диабетом 2 типа, циркулирующие Т-клетки продуцируют более высокие уровни IL-17 и TNF-y, что приводит к провоспалительным эффектам в организме [54]. Другие цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) -а и интерлейкин (IL) -6, также связаны с резистентностью к инсулину. TNF-а повышен в жировой ткани при ожирении и диабете, а инги-бирование его экспрессии приводит к увеличению периферического поглощения глюкозы. Точно так же модуляция TNF-а-релизинга на поверхности клетки приводит к нарушению обмена глюкозы и сосудистому воспалению [55]. IL-6 тоже может влиять на секрецию инсулина: его концентрация в плазме крови обратно пропорциональна чувствительности к инсулину [56].
Высокое усвоение жира также коррелирует с увеличением грамотрицательным / грамм-положительным бактериальным коэффициентом [57]. Эти данные также подтверждают вывод, что кишечная микробиота может отвечать за изменения в метаболическом состоянии, а ее нарушения приводят к эндотоксемии и метаболическим заболеваниям. Диета с высоким содержанием жиров в сочетании с антибиотиками у мышей снижала показатели LPS плазмы, уменьшая появление жировой ткани, воспаления, оксидативного стресса и маркеров макрофагов, а также предотвращала гипертрофию адипоцитов и улучшала метаболические параметры диабета и ожирения [58]. Таким образом, пищевые жиры могут быть связаны с повышенным поглощением LPS, которые обусловлены изменениями микрофлоры кишечника и характеризуются снижением количества грамотрицательных Bacteroides-подобных бактерий, представителей группы Eubacterium rectale-Clostridium coccoides и бифидобактерий [59].
Хотя принято считать, что нерастворимые волокна зерновых благотворно влияют на последующее брожение в толстой кишке [60], объяснение его снижением риска формирования диабета до сих пор неясно. Исследование M. O. Weickert и соавт. показало, что в течение первых шести недель диеты с большим содержанием зерновых волокон
у пациентов с избыточным весом, наблюдается увеличение чувствительности к инсулину. Но после 18 недель, никаких существенных различий уже не наблюдалось по сравнению с контролем и диетой с высоким содержанием белка [61]. Кроме того, зерновая диета не сопровождалась изменениями в составе микрофлоры кишечника ни после 6 недель, ни после 18 недель диеты наблюдения [62]. Таким образом, за эти эффекты могут быть ответственны другие механизмы.
Уместно также сказать, что большинство результатов с использованием диеты или лекарств, как правило, получают из краткосрочных исследований, что затрудняет формулирование выводов для человека с пищевыми привычками, которые присутствуют на протяжении большей части его жизни. Например, метаболические эффекты потребления гуаровой смолы могут быть полностью противоположными в зависимости от продолжительности ее введения [63]. Кроме того, неясно, могут ли полученные результаты из исследований с использованием животных моделей быть применимы к человеку, так как они представляют различия в отношении состава микрофлоры кишечника и диете.
Лучшей нехирургической стратегией для реверсирования ожирения у пациентов с метаболическим синдромом должны быть небольшие, но долгосрочные изменения в диете и физической активности, которые создадут отрицательный энергетический баланс [64]. Схемы лечения, которые регулируют энергетический баланс, предполагают, что микроорганизмы могут иметь существенный совокупный эффект в лечении обсуждаемой патологии. Комплексное использование антибиотиков, пребиотиков и пробиотиков может привести к неспецифической модуляции микрофлоры кишечника. Применение антибиотиков оправдано при выраженном изменении микробного пейзажа кишечника, особенно в сочетании с синдромом избыточной тонкокишечной бактериальной контаминации (SIBOS). С этой целью рекомендуются антибиотики-энтеросептики широкого спектра действия, к которым относится рифаксимин. Исследования показывают, что рифаксимин высоко эффективен при SIBOS у 80 % пациентов [65]. Высокие дозы рифаксимина (1200 или 1600 мг/сут) являются более эффективными, чем стандартные (600 или 800 мг/сут) [66].
После получения обнадеживающих результатов у животных [67,68], эффекты применения защищенных энтеросолюбильных пробиотиков (живые бактерии, которые могут осуществлять колонизацию толстой кишки) и пребиотики (не-перевариваемые олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза, которые могут повысить рост полезных синантропных организмов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus) были исследованы в ряде контролируемых испытаний. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), не превышающих продолжительность 6 месяцев, с участием небольшого количества испытуемых (<50 участников) оценивались суррогатные маркеры, а не клинические конечные точки. В этих РКИ изучались обоснованные механизмы действия
пребиотиков и пробиотиков, например, быстрое насыщение и снижение потребления калорий, уменьшение уровня глюкозы и проявлений системного воспаления [69, 70, 71].
Новое исследование компании Danisco [72] выявило, что пробиотический штамм Bifidobacterium animalis (B420) может существенно повысить метаболизм, противодействуя негативным последствиям диеты с высоким содержанием жиров. Результаты этого исследования показали, что, пробиотическое лечение привело к значительному снижению системного воспаления и метаболической эндотоксемии. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контроли-руемое испытание было проведено с участием 87 больных с высоким индексом массы тела, которые получали Lactobacillus gasseri (LG2055) [73]. В этом исследовании, пробиотик LG2055 был представлен в качестве дополнительной культуры в йогурте, который был добавлен к обычным йо-гуртовым культурам Streptococcus thermophilus и L. Delbrueckii (подвид Bulgaricus); йогурт без LG2055 был использован в качестве плацебо. Результаты этого исследования показали, что применение пробиотического штамма значительно редуцировало абдоминальное ожирение, массу тела, продемонстрировав свое благотворное влияние на метаболические нарушения. В последующем исследовании, те же исследователи оценивали степень висцерального ожирения и уровень SICAM-1 (солюбильной молекулы межклеточной адгезии-1) в крови, как воспалительного маркера, который увеличивается при ожирении [74]. Результаты исследования показали, что пробиотический штамм ингибирует увеличение висцеральных адипоцитов и регулирует содержание SICAM-1 в крови.
В следующем исследовании пациентам с ожирением назначались L. rhamnosus PL60 и L. Plantarum PL62. [75]. Через 8 недель приема L. rhamnosus PL60 у испытуемых снижался вес тела за счет значительного уменьшения белой жировой ткани, при этом пациенты не меняли пищевое поведение. Добавки полифенолов к пробиотикам в рационе также были предложены для похудения [76]. Эти диетические стратегии с пробиотиками и полифенолами могут в будущем использоваться для достижения и поддержания нормального веса тела у тучных людей.
Таким образом, можно сфомулировать эффекты пробиотиков на массу тела, гомеостаз глюкозы, липидный профиля плазмы и сопутствующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний [77]:
• Модуляция кишечной микрофлоры.
• Индуцирование пролиферации энтероэндо-кринных L клеток и модуляция глюкагон-подоб-ный пептида-1, пептида YY-и грелина.
• Снижение системного воспаления и метаболических эндотоксемии.
• Модуляция системного воспаления у тучных людей.
• Значительное уменьшение абдоминального ожирения, веса тела, благотворное влияние на нарушения обмена веществ.
• Ингибирование накопления массы тела и висцерального жира.
• Предотвращение увеличения веса тела и жировой ткани при диете, вызывающей увеличение веса.
• Улучшение липидного профиля.
При выборе пробиотического препарата возникает несколько проблемных вопросов, первый из которых - выживаемость бактерий. Как указывалось выше, пробиотическими свойствами обладают только живые микробы. Более того, целым рядом работ было показано, что минимально достаточной дозой, способной осуществлять значимое действие, может считаться доза не менее 107 КОЕ [78]. Выживаемость бактерий зависит от технологии производства и условий хранения препарата. Например, добавление бифидобактерий в кефир не гарантирует их сохранности и способности к вегетации; жизнеспособность микрофлоры, как в жидких, так и в простых сухих формах препаратов может быть утрачена ранее официального срока. Для большинства пробиотиков, особенно для жидких лекарственных форм, требуются особые условия хранения, например, температура. Следует учитывать разрушительное действие желудочного сока на незащищенную флору. Доказано, что лишь небольшое число штаммов лактобактерий (L. reuteri, L. plantarum NCIB8826, S. boulardii, L. acidophilus, L. casei Shirota) и бифидобактерий обладает кис-лотоустойчивостью, большинство же микробов погибает в желудке. Поэтому предпочтительны пробиотики, заключенные в кислотоустойчивую капсулу. По данным Bezkorovainy A. [79], лишь 20 - 40 % селективных штаммов выживает в желудке. Pochart D. [80] продемонстрировал, что из 108 КОЕ лактобактерий, принятых в кислотоустойчивой капсуле, в кишечнике обнаруживается 107, после приема такого же количества в йогурте - 104 КОЕ, а после приема той же дозы в открытом виде в виде порошка микробы в кишечнике не обнаруживаются вовсе.
В тонкой кишке пробиотики подвергаются воздействию желчных кислот и панкреатических ферментов. Вследствие этого многие микробы, например, L. fermentum KLD, L. lactis MG1363 почти полностью погибают. Это может объясняться усилением проницаемости клеточной мембраны бактерий, которое возникает в ответ на воздействие желчных кислот. Выживание же большинства бактерий зависит от того, каким образом они принимаются: в защитной капсуле, в виде йогурта, с молоком или без всякой защиты. Так, согласно К. Kailasapathy [81], многие штаммы, например, лактобацилл из кисломолочных продуктов либо не достигают кишечника, либо выживают в нем только несколько дней. Эти данные ставят под сомнение эффективность незащищенных и не обладающих кислотоустойчивостью пробиотиков. Поэтому пробиотические продукты и препараты, которые нужно назначать пациентам после деконтамина-ции, должны быть высокодозными, эффективными и защищенными от агрессивной среды желудка и тонкой кишки, а курсы их приема длительные.
Ожирение и связанные с ним осложнения наносят основной ущерб состоянию здоровья человека и имеют значительные экономические последствия в глобальном масштабе. Доказательства,
представленные нами, наводят на мысль, что микрофлора кишечника играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза, развитии и прогрессирование ожирения и связанных с ним расстройств обмена веществ. Манипуляции с кишечной флорой могут стать средством для потенциальной таргетной терапии метаболического синдрома. Регулярное употребление
Литература
1. Vague J. La diff rentiation sexuelle, facteur d, terminant des formes de l'ob, sit. Presse Med, 1947; 30:339-340.
2. Alberti K. G., P. Z. Zimmet. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med, 1998;15:539-553.
3. Alberti K. G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syn-drome-a new worldwide definition. Lancet, 2005; 366:1059-1062.
4. Costello E. K., Lauber C. L., Hamady M., Fierer N., et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science, 2009; 326:1694-1697.
5. Backhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science, 2005; 307:1915-1920.
6. O'Hara A.M., Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep, 2006; 7:688-693.
7. Qin J., Li R., Raes J., et al., MetaHIT Consortium. A human gut microbial gene catalogue established by metag-enomic sequencing. Nature, 2010; 464:59-65.
8. Sommer F., Backhed F. The gut microbiota — masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol, 2013; 11:227-238.
9. Tremaroli V., Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature, 2012; 489:242-249.
10. Mackie R. I., Sghir A., Gaskins H. R. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr., 1999; 69: 1035S-1045S.
11. Palmer C., Bik E. M., DiGiulio D.B., Relman D. A., Brown P. O. Development of the human infant intestinal microbiota [published online ahead of print June 26, 2007]. PLoS Biol., 2007; 5: e177.
12. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature, 2006; 444: 1022-1023.
13. Ouwehand A., Isolauri E., Salminen S. The role of the intestinal microflora for the development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr., 2002; 41: 132-137.
14. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science, 2005; 308:1635-1638.
15. Zoetendal E. G., Akkermans A. D.L., Akkermans-van Vliet W. M., de Visser, et al. The host genotype affects the bacterial community in the human gastrointestinal tract. Microb Ecol Health Dis., 2001; 13:129-134.
16. Hopkins M. J., Sharp R., MacFarlane G. T. Age and disease related changes in intestinal bacterial populations assessed by cell culture, 16S rRNA abundance, and community cellular fatty acid profiles. Gut, 2001; 48:198-205.
17. Hill J. O. Understanding and addressing the epidemic of obesity: an energy balance perspective. Endocr Rev., 2006 Dec; 27:750-761.
18. Wu X., C. Ma, L. Han, M. Nawaz, F. Gao, X. Zhang, et al. Molecular characterisation of the faecal microbiota
в пищу сбалансированных комплексов веществ с про- и пребиотическими эффектами позволяет восстановить качественно-количественный состав микрофлоры пищеварительного тракта и как следствие — снизить риск ожирений, стабилизировать метаболизм и энергообмен у людей, избыточный вес которых обусловлен кишечным дисбиозом и взаимосвязанными проблемами здоровья.
in patients with type II diabetes. Curr Microbiol, 2010; 61:69-78.
19. Schwiertz A., Taras D., Schafer K., S. Beijer, et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (SilverSpring), 2010; 18:190-195.
20. Furet J. P., Kong L. C., Tap J., Poitou C., et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes, 2010; 59:3049-3057.
21. O'Mahony D., Murphy S., Boileau T., Park J., et al. Bifidobacterium animalis AHC7 protects against pathogen-induced NF-kappaB activation in vivo. BMC Immuno, 2010; 11:63.
22. Kalliomaki M., Collado M. C., Salminen S., Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr, 2008; 87:534-538.
23. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F., Salojarvi J. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology, 2012; 143:913-916 e917.
24. Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper L. V. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101 (44):15718-2310.
25. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A., Magrini V. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006; 444 (7122):1027-3110.1038.
26. Jumpertz R., Le D. S., Turnbaugh P. J., Trinidad C., et al. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am J Clin Nutr, 2011; 94 (1):58-6510.
27. www.biophys.ru/archive/congress2012/proc-p273.htm.
28. Ley R. E., Hamady M., Lozupone C., et al. Evolution of mammals and their gut microbes. Science, 2008; 320:1647-1651.
29. Muegge B. D., Kuczynski J., Knights D., et al. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science, 2011;332:970-974.
30. Koeth R. A., Wang Z., Levison B. S., et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med, 2013; 19:576-585.
31. Wu G. D., Chen J., Hoffmann C., et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science, 2011; 334:105-108.
32. Lin H. V., Frassetto A., Kowalik E. J., Nawrocki A. R., et al. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms. PLoS One, 2012; 7 (4): e35240.
33. Shen J., Obin M. S., Zhao L. The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Mol Aspects Med, 2013; 34 (1):39-5810.
34. Samuel B. S., Gordon J. I. A humanized gnotobiotic 53. mouse model of host-archaeal-bacterial mutualism. Proc
Natl Acad Sci USA, 2006; 103 (26):10011-610.
35. Conterno L., Fava F., Viola R., Tuohy K. M. Obesity and 54. the gut microbiota: does up-regulating colonic fermentation protect against obesity and metabolic disease? Genes Nutr, 2011; 6 (3):241-6010.
36. Backhed F., Manchester J. K., Semenkovich C. F., Gordon J. I. Mechanisms underlying the resistance to di- 55. et-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad
Sci USA, 2007; 104 (3):979-8410.
37. Winder W. W., Bardie D. G. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am J Physiol, 1999; 277 (1): E1-10.
38. Field B. C, Wren A. M., Peters V., Baynes K. C, et al. 56. PYY3-36 and oxyntomodulin can be additive in their effect on food intake in overweight and obese humans. Diabetes, 2010; 59 (7):1635-910.
39. Page A. J., Symonds E., Peiris M., Blackshaw L. A., 57. Young R. L. Peripheral neural targets in obesity. Br J Pharmacol, 2012; 166 (5):1537-5810.
40. Karra E., Chandarana K., Batterham R. L. The role of 58 peptide YY in appetite regulation and obesity. J Physiol, 2009; 587 (Pt 1):19-2510.
41. Darzi J., Frost G. S., Robertson M. D. Do SCFA have a
role in appetite regulation? Proc Nutr Soc, 2011; 70 59. (1):119-2810.
42. Cuche G., Cuber J. C., Malbert C. B. Ileal short-chain fatty acids inhibit gastric motility by a humoral pathway. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2000; 279 (5): G925-30. 60.
43. Bjursell M., Admyre T., Goransson M., Marley A. E., et al. Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2011; 300 (1): E211-2010.
44. Samuel B. S., Shaito A., Motoike T., Rey F. E., et al. Effects 6L of the gut microbiota on host adiposity are modulated
by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105 (43):16767-7210. 62.
45. Dasu M. R., Ramirez S., IsseroffR. R. Toll-like receptors and diabetes: a therapeutic perspective. Clin Sci, 2012; 122 (5):203-1410.
46. Bayashi F., Smith K. D., Ozinsky A., Bawn T. R., et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by toll-like receptor-5. Nature, 2001; 410 (6832):1099-10310.
47. Rhee S. B. Basic and translational understandings of microbial recognition by toll-like receptors in the intestine.
J Neurogastroenterol Motil, 2011; 17 (1):28-3410. 65.
48. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho FA, Cullender TC, Mwangi S, Srinivasan S, et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking toll-like receptor 5. Science (2010) 328 (5975):228-3110.
49. Shi B., Kokoeva M. V., Inouye K., Tzameli I., et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest, 2006; 116:3015-3025.
50. Caricilli A. M., Picardi P. K., de Abreu L. L., Ueno M, et al. Gut microbiota is a key modulator of insulin resistance in TLR 2 knockout mice. PLoS Biol., 2011; 9: e1001212.
51. Devaraj S., Tobias P., Kasinath B. S., Ramsamooj R., et
al. Knockout of toll-like receptor-2 attenuates both the 68 proinflammatory state of diabetes and incipient diabetic nephropathy. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2011; 31:1796-804.
52. Schinner S., Scherbaum W. A., Bornstein S. R., Barthel A. Molecular mechanisms of insulin resistance. Diabet. 69. Med., 2005; 22:674-682.
63.
64.
66.
67.
Ozcan U., Cao Q., Yilmaz E., Lee A. H., et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science, 2004; 306:457-461. Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q., et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol., 2011; 186:1162-1172. Monroy A., Kamath S., Chavez A. O., Centonze V. E., et al. Impaired regulation of the TNF-a converting enzyme/ tissue inhibitor of metalloproteinase 3 proteolytic system in skeletal muscle of obese type 2 diabetic patients: A new mechanism of insulin resistance in humans. Diabetolo-gia, 2009; 52:2169-2181.
Senn J. J., Klover P. J., Nowak I. A., Zimmers T. A., et al. Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent insulin resistance in hepatocytes. J. Biol. Chem., 2003; 278:13740-13746. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes, 2007; 56:1761-1772.
Cani P. D., Bibiloni R., Knauf C., Waget A., et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-in-duced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 2008; 57:1470-1481. Hornef M. W., Frisan T., Vandewalle A., Normark S., Richter-Dahlfors A. Toll-like receptor 4 resides in the golgi apparatus and colocalizes with internalized lipo-polysaccharide in intestinal epithelial cells. J. Exp. Med., 2002; 195:559-570.
Hamedani A., Akhavan T., Samra R. A., Anderson G. H. Reduced energy intake at breakfast is not compensated for at lunch if a high-insoluble-fiber cereal replaces a low-fiber cereal. Am. J. Clin. Nutr., 2009; 89:1343-1349.
Weickert M. CO., Roden M., Isken F., Hoffmann D., et al. Effects of supplemented isoenergetic diets differing in cereal fiber and protein content on insulin sensitivity in overweight humans. Am. J. Clin. Nutr., 2011; 94:459-471. Weickert M. O., Arafat A. M., Blaut M., Alpert C., et al. Changes in dominant groups of the gut microbiota do not explain cereal-fiber induced improvement of whole-body insulin sensitivity. Nutr. Metab., 2011; 8:90. Isken F., Klaus S., Osterhoff M., Pfeiffer A. F., Weickert M. O. Effects of long-term soluble vs. insoluble dietary fiber intake on high-fat diet-induced obesity in C57BL/6J mice. J. Nutr. Biochem, 2010; 21:278-284. Korner J., Leibe R. I. To eat or not to eat — how the gut talks to the brain. N Engl J Med., 2003; 349: 926-928. Плотникова Е. Ю., Борщ М. В., Краснова М. В., Баранова Е. Н. Некоторые аспекты диагностики и лечения избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки в клинической практике. Лечащий врач, 2013; 2:52-56.
Scarpellini E., Gabrielli M., Lauritano C. E., Lupascu A., et al. High dosage rifaximin for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther., 2007; 25 (7):781-6.
Membrez M., Blancher F., Jaquet M., et al. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB, 2008; 22:2416-2426. Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F., et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia, 2007; 50:2374-2383.
Parnell J. A., Reimer R. A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased
ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am J Clin Nutr, 2009; 89:1751-1759.
70. Nilsson A. C., Ostman E. M., Holst J. J., Bjorck I. M. Including indigestible carbohydrates in the evening meal of healthy subjects improves glucose tolerance, lowers inflammatory markers, and increases satiety after a subsequent standardized breakfast. J Nutr., 2008; 138:732-739.
71. Solga S. F., Buckley G., Clark J. M., Horska A., Die-hl A. M. The effect of a probiotic on hepatic steatosis. J Clin Gastroenterol, 2008; 42:1117-1119.
72. http://www.danisco.com/wps/wcm/connec.
73. Kadooka Y., Sato M., Imaizumi K., Ogawa A., et al. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial. Eur J Clin Nutr., 2010; 64:636-43.
74. Kadooka Y., Ogawa A., Ikuyama K., Akai Y., Sato M. The probiotic Lactobacillus gasseri SBT2055 inhibits enlargement of visceral adipocytes and upregulation of serum soluble adhesion molecule (sICAM-1) in rats. Int Dairy J., 2011; 30:1-5.
75. Lee H. Y., Park J. H., Seok S. H., Baek M. IV., et al. Human originated bacteria, Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in diet-induced obese mice. Biochim Biophys Acta, 2006;1761:736-44.
76. Rastmaneh R. High polyphenol, low probiotic diet for weight loss because of intestinal microbiota interaction. Chem Biol Interact., 2011; 189:1-8.
77. Rashmi H. M., Namita R. et al. Management ofmetabolic syndrome through probiotic and prebiotic interventions. Indian J Endocrinol Metab., 2012 Jan-Feb; 16 (1): 20-27.
78. Saavedra J. M. Clinical applications ofprobiotic agents. Am. J. Clin. Nutr., 2001; 73 (6):1147S — 1151S.
79. Bezkorovainy A. Probiotics: determinants of survival and growth in the gut. Am. J. Clin. Nutr., 2001; 73 (2):399S-405S.
80. Madsen K. I. The use ofprobiotics in gastrointestinal disease. Can. J. Gastroenterol., 2001; 15 (12):817-22.
81. Land M. H., Rouster-Stevens K., Woods C. R., Cannon M. I., et al. Sepsis Associated With Probiotic Therapy Lactobacillus. Pediatrics, 2005; 115:178-181.
