CC BY
661
ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.57
КазаковВ.М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., КолынинВ.О.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МИОПАТИИ: ОБЗОР КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ, СПОСОБОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ
Кафедра неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, отделение нервно-мышечных болезней ГМПб 2, Санкт-Петербург
Обмен гликогена является главным источником энергии при анаэробной или интенсивной аэробной нагрузках, поэтому симптомы гликогенозов почти всегда связаны с выполнением интенсивной физической нагрузки. Нарушения обмена гликогена могут явиться причиной дисфункции мышц, которая проявляется непереносимостью физической нагрузки, мышечной утомляемостью, миалгиями, крампи, рабдомиолизом с миоглобинурией или прогрессирующей мышечной слабостью (миопатией) без крампи и миоглобинурии. Гликогенозы - это клинически и генетически гетерогенная группа болезней. Описано 14 вариантов гликогенозов c поражением мышц и при всех картированы гены на хромосомах и расшифрованы первичные биохимические дефекты. Наиболее часто гликогенозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В статье представлены клинические, патологоанатомические, генетические данные и принципы лечения некоторых гликогенозов, при которых в клинической картине доминирует поражение скелетных мышц, а именно с дефицитом кислой мальтазы (гликогеноз типа II), гликоген разветвляющего фермента (гликогеноз типа III), мышечной фосфорилазы (гликогеноз тип V), фосфофруктокиназы (гликогеноз типа VII), фосфоглицератки-назы (гликогеноз типа IX) и фосфоглицератмутазы (гликогеноз типа X).
Скелетные мышцы используют как источник энергии не только гликоген, но также липиды. В отличие от глико-генозов, мышечная дисфунция, при нарушении липидного обмена, возникает у больных при довольно умеренной, но очень длительной физической нагрузке, на фоне голодания. Даже длительное голодание может вызвать миалгию и слабость мышц. Окисление липидов происходит в матриксе митохондрий. В статье представлены сведения о болезнях мышц, обусловленных нарушением транспорта жирных кислот с длинной углеродной цепью в митохондрии и дефектом бета-окисления жирных кислот в митохондриях. Обсуждаются карнитиновая миопатия, которая излечивается карнитином, поражение мышц, обусловленное дефицитами карнитин пальмитоилтрансферазы II, ацил-коэнзим А дегидрогеназы с очень длинной углеродной цепью и дефицит всех ацил-коэнзим-А дегидрогеназ (глютаровая ацидурия), с положительным действием рибофлавина на скелетную мышцу.
Ключевые слова: карнитиновая миопатия, болезнь Мак Ардля, болезнь Cori-Forbes, дефицит ацил-CoA деги-дрогеназ
Для цитирования: Казаков В.М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Колынин В.О. Метаболические ми-опатии: клинико-морфологические и генетические особенности, способы диагностики и лечения отдельных форм. Обзор литературы. Неврологический журнал 2018; 23 (2): 52-62 (Russian). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-52-62.
Для корреспонденции: Казаков Валерий Михайлович - доктор мед.наук,профессор клинической неврологии, кафедра неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ул. Л. Толстого 6/8, 197022, Санкт-Петербург, e-mail: valerykazakov@mail.ru
Kazakov V.M., Rudenko D.I., Stuchevskaya T.R., Kolynin V.O.
METABOLIC MYOPATHIES: REVIEW OF CLINICAL, MORPHOLOGICAL AND GENETICS PECULIARITIES, PRINCIPLES OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ISOLATED FORMS Department of Neurology First St. Petersburg Pavlov State Medical University and Department of Neurology City Hospital 2 of St. Petersburg, Russia
The breakdown of glycogen is an important source for anaerobic or intense aerobic exercise and the symptoms of patients with glycogenoses are almost invariable related to a strenuous-bout of exertion. The defect can cause muscle dysfunction, manifesting as exercise intolerance, muscle fatigue, myalgia, cramps, rhabdomyolysis with myoglobinuria or as a progressive muscle weakness (myopathy) without cramps and myoglobinuria. 14 glycogenoses have been discovered. Inheritance of glycogenoses is usually autosomal recessive. In article will written clinical, pathological and genetic features of some glycogenoses in which muscle dysfunction may be predominate in the clinical picture, namely: acid maltase deficiency (glycogenosis type II), debrancher enzyme deficiency (glycogenosis type III), myophosphorylase deficiency (glycogenosis type V), phosphofructokinase deficiency (glycogenosis type VII), phosphoglycerate kinase (glycogenosis type IX), phosphoglycerate mutase deficiency (glycogenosis type X).
Skeletal muscle use not only glycogen as a source of energy, but also lipid. In patients with disorders of lipid metabolism usually have little difficulty with shorten intense exercise. The oxidation of lipid occurs in the matrix of mitochondria. In article will reported about some lipid related disorders connected with defects of transport of long chain fatty acids to mitochondria and the defects of beta-oxidation metabolic pathway in mitochondria, namely carnitine deficiency myopathy,
REVIEWS
carnitine palmytoyltransferase II deficiency, very long-chain acyl-CoA deficiency and riboflavin-responsible multiply acyl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric aciduria II).
Key words: ca rnitine myopathy, McArdle' disease, Cori-Forbes s disease, deficiency carnitine palmytoyltransferase II deficiency, very long-chain acyl-CoA deficiency and riboflavin-responsible multiply acyl-CoA dehydrogenase deficiency (glutaric aciduria II).
For citation: Kazakov V.M., Rudenko D.I., Stuchevskaya T.R., Kolynin V.O. Metabolic myopathies: Review of clinical, morphological and genetics peculiarities, principles of diagnosis and treatment of isolated forms. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (2): 52-62 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-52-62.
For correspondence: Valery Kazakov - M.D., Ph.D., Dr. Med. Sc. Professor of Clinical Neurology, Department of Neurology, First St. Petersburg Pavlov State Medical University, L. Tolstoy Str. 6/8, 197022 St. Petersburg, Russia. E-mail: valerykazakov@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 06.06.17 Accepted 02.03.18
Метаболические миопатии включают болезни мышц, обусловленные нарушением обмена гликогена (гликогенозы) и липидов (липидозы).
Болезни накопления гликогена - гликогенозы
Обмен гликогена является главным источником энергии при анаэробной или интенсивной аэробной нагрузках, поэтому симптомы гликогенозов почти всегда связаны с выполнением интенсивной физической нагрузки. Гликогенозы можно разделить на две группы [1]: 1) болезни, приводящие к ограниченной переносимости интенсивной физической нагрузки, миалгиям, крампи и рабдомиолизу с миоглобину-рией; 2) болезни, вызывающие мышечную слабость (миопатию).
Однако, это деление условное, так как у больных первой группы с течением ряда лет может присоединиться слабость мышц.
Таблица 1.
Классификация гликогенозов [2] (с модификацией)
Название гликогеноза Тип наследования Локализация гена Продукт гена
Тип II (болезнь Pompe) АР l7q25 кислая мальтаза или кислая альфа-глюкозидаза
Тип III (болезнь -Cori-Forbes) АР lp2l гликоген «деветвящий фермент»
Тип V (болезнь McArdle) АР llql3 фосфорилаза (мышечный тип)
Тип vII (болезнь Tarui) АР l2ql3 фосфофрукто-киназа (мышечный тип)
Тип IX ХР Xql3 фос фоглицерат-киназа
Тип X АР 7pl2-pl3 фосфоглицерат- мутаза (мышечный тип)
Тип XI АР llp5.4 лактатдегидро-геназа
Гликогенозы - это клинически и генетически гетерогенная группа болезней. Описано 14 вариантов гликогенозов c поражением мышц и при всех картированы гены на хромосомах и расшифрованы первичные биохимические дефекты (т.е. продукты генов).
Однако клиническая картина вовлечения скелетных мышц наиболее часто описывается при 7 глико-генозах [1], которые, наряду с другими гликогеноза-ми, были включены в классификацию J.C. Kaplan, D. Hamroud [2].
Дефицит кислой мальтазы (или кислой альфа-глюкозидазы) (гликогеноз II типа, болезнь Помпе)
Дефицит кислой мальтазы (КМ) наиболее тяжелый и наиболее часто встречающийся гликогеноз [3, 4]. Важно отметить, что среди всех ферментов, которые обеспечивают распад гликогена, только кислая
Table 1 .
Schema of muscle glycogenoses [2] (with modification)
Type of glycogenoses Type of inheritance Gene localization Gene product
Type II (Pompe disease) AR l7q25 Acid maltase or Acid alpha-gluco-sidase
Type III (Cori-Forbes disease) AR lp2l Glycogen debrancher ferment
Type V (McArdle disease) AR llql3 Myophosphorylase (muscular type)
Type vII (Tarui disease) AR l2ql3 Phospho-fructokinase (muscular type)
Type IX ХР Xql3 Phosphoglycerat kinase
Type X АР 7pl2-pl3 Phospho-glycerat (muscular type)
Type XI АР llp5.4 Lactate dehydrogenase
ОБЗОРЫ
мальтаза (или кислая альфа-глюкозидаза) находится в лизосомах, тогда как все другие ферменты - в цитоплазме мышцы. Поэтому при болезни Помпе нарушается распад лизосомального гликогена и нет накопления гликогена в цитоплазме. Болезнь Помпе - это лизосомальный гликогеноз.
Д-р Помпе - патологоанатом из Дании, в 1932 г. описал 7-месячную девочку, у которой отмечалось скопление гликогена внутри лизосом в сердечной мышце и других тканях, и которая умерла от кар-диомегалии. Описаны следующие варианты этого гликогеноза: инфантильная болезнь Помпе; болезнь Помпе у детей и юношей; болезнь Помпе с поздним началом, после 20 лет (у взрослых)
Инфантильная форма. Частота 1/138 000 новорожденных. Начинается сразу после рождения, проявляется генерализованной гипотонией, слабостью мышц, включая дыхательные и органомегалией: массивной кардиомегалией с кардиомиопатией, менее выраженной гепатомегалией, спленомегалией и глоссомегалией, вследствие значительной аккумуляции лизосомального гликогена в этих органах [4].
Детская и ювенильная формы. У более старших детей (с началом болезни до 15 лет) отмечается менее тяжелое течение. Выявляются слабость и миалгии скелетных мышц проксимальных отделов конечностей и поясов [4]. Органомегалия обычно отсутствует и слабость дыхательных мышц обнаруживается не у всех больных. 45% требуют респираторной поддержки и 20% больных используют кресло на колесах. Смерть наступает к концу 2-й декады жизни.
Дифференциальный диагноз проводится с конеч-ностно-поясной миодистрофией (МД), МД Дюшен-на и Бекера, полимиозитом, конгенитальными мио-патиями, спинальной мышечной атрофией II типа.
У взрослых болезнь может начаться после 20 лет. Частота 1/57 000 новорожденных.
Отмечается медленно прогрессирующая миопа-тия с вовлечением поясов, проксимальных отделов конечностей и туловища с миалгиями и вторичными мышечно-скелетными деформациями (контрактуры, кифосколиоз и др.). Описаны больные с бульбарным и скапуло-перонеальным синдромами. Могут вовлекаться дыхательные мышцы и диафрагма. Около 40% нуждаются в искусственной вентиляции и около 50% больных становятся «колясочными». Накопления гликогена в сердечной мышце не наблюдается
У некоторых взрослых больных имеются очень легкие симптомы (асимптомные пациенты) и болезнь долго не диагностируется, или принимается за другие миопатии - мышечные дистрофии, миотоническая дистрофия II типа, карнитиновая миопатия и др. ли-пидозы, хронический полимиозит, гликогенозы III, V и VII типов, митохондриальные миопатии, БАС, спи-нальные мышечные атрофии II и III типов, болезнь Кеннеди, миастения, синдром Ламберта-Итона [5]
Генетика. Ген картирован в хромосомном районе 17q25. Наследование аутосомно-рецессивное [4]. Описано более 200 точковых мутаций в гене кислой альфа-гликозидазы (или кислой мальтазы). Прослеживается корреляция между тяжестью мутации
и тяжестью клинического фенотипа. Так, делеции или нонсенс-мутации с полным отсутствием кислой мальтазы обычно связаны с инфантильным вариантом, в то время как «слабые» мутации с частичным уменьшением кислой мальтазы (или кислой альфа-гликозидазы), происходящие в сайтах сплайсинга, связаны с вариантом, начинающимся у взрослых [6]
Диагностика. Сначала изучаются активности кислой a-glucosidase (GAA) и neutral glucosidase (NAG) в сухой капле крови {(in dried blood spots (DBSs)}.При положительном результате тест проводится повторно. Затем выполняется молекулярно-генетическое исследование крови (обнаружение мутации в гене GAA) и одновременно - биохимический анализ тканей.
При биохимическом анализе культивируемых фи-бробластов кожи («золотой стандарт» диагностики), а также мышц, печени или лейкоцитов отмечается отсутствие кислой мальтазы (или кислой альфа-глюко-зидазы). Другие гликолитические ферменты остаются в норме. При гистохимическом исследовании мышцы наблюдается высокое содержание гликогена в лизосо-мах и признаки вакуолярной миопатии. Вакуоли имеют лизосомальное происхождение, что подтверждается высокой активностью кислой фосфатазы, которая накапливается в лизосомах (при гистохимической окраске на кислую фосфатазу) и электронной микроскопии [4, 7]. Однако эти признаки выявляются не во всех мышцах, у 20% взрослых содержание гликогена в мышце остается в пределах нормы.
Применяется также иммуногистохимический метод с использованием поликлональных и моно-клональных антител к кислой мальтазе. На МРТ скелетных мышц отмечается избирательное тяжелое поражение m. adductor magnus [8].
Используются также рентгенограмма грудной клетки (кардиомегалия), эхо-кардиография (кардио-миопатия), УЗИ (гепатомегалия), ЭМГ (миопатия), в анализе крови - повышение уровня КФК, ЛДГ, ГЩТ. Для точной диагностики необходим ДНК анализ с целью обнаружения мутации в гене кислой мальтазы.
Для выявления гликогеноза у новорожденных используется пренатальная диагностика (амниоцен-тез): при электронной микроскопии в клетках амни-отической жидкости имеются измененные лизосо-мы, отмечается также снижение активности кислой мальтазы в культивированных амниотических клетках или в ворсинках хориона.
Описание случая [9]. Мужчина в возрасте 5 0 лет жаловался на затруднения ходьбы и тугоподвижность позвоночника. Начал ходить в 18 мес. В детстве отставал от сверстников в беге и при спортивных занятиях. В 15 лет обнаружена контрактура и сколиоз позвоночника. В 35 лет появилась слабость мышц тазово-бедренной области, затруднения при вставании с пола и с корточек. Статус. Атрофия и ригидность параспинальных мышц с нарушением нормальной конфигурации позвоночника - гиперэкстензия шеи, лордоз грудного отдела и кифоз поясничного отдела. Больной не мог принять вертикальное положение и не мог полностью наклонить туловище. Крыловидные лопатки, атрофия
и слабость 4-главых мышц бедер, а также слабость ягодичных мышц и аддукторов бедер [9]. КФК - в норме. ЭМГ - миогенные изменения. СТ мышц -атрофия и жировое перерождение четырехглавых и параспинальных мышц в грудном и поясничном отделах. На биопсии дельтовидной мышцы с окраской Г.Э, на гликоген, кислую фосфатазу обнаружено содержание гликогена в вакуолях [9].
Дифференциальный диагноз болезни Помпе с поздним началом (у детей и взрослых) проводится со следующими болезнями: конечностно-поясная мышечная дистрофия, мышечная дистрофия Дю-шенна/Бекера, полимиозит, ревматоидный артрит, гликогенозами III, V и VI типов [4].
Лечение. Используется рекомбинантная альфа-глю-козидаза (коммерческое название Myozyme, 50 мг) в дозе 20 мг на кг массы тела внутривенно капельно, 2 раза в неделю, в течение 78 недель юношам и взрослым; при этом отмечается улучшение ходьбы и уменьшение легочных осложнений [10]. Позднее C.L. van Capelle и соавт. [11] изменили способ лечения: вводили рекомбинантную альфа-глюкозидазу внутривенно в дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно, капельно, каждые 2 нед, в течение 3 лет. Другие авторы вводили внутривенно рекомбинантную альфа глюкозидазу в дозе 20 мг/кг 1 раз в неделю, через неделю, в течение 52 нед. Отмечено улучшение функции дыхания [12].
В эксперименте (моделирование болезни Помпе на мышах) проводили генную терапию [13]. В качестве вектора использовали аденовирусы и адено-ассоциированные вирусы, которые загружали ДНК, ответственной за синтез кислой альфа-глюкозидазы.
Препарат вводили внутримышечно и внутривенно. Отмечали некоторую коррекцию миопатии и содержания гликогена в мышце.
Дефицит гликоген - «деветвящего фермента» (гликогеноз III типа, болезнь Кори-Форбса)
Клиника. Недостаточность гликоген - «деветвящего фермента» (ГДФ) - это доброкачественное заболевание детского возраста, которое характеризуется гепатомегалией, задержкой роста и гипогликемией натощак с утратой сознания.
Эти симптомы (гипогликемия с утратой сознания) имеют тенденцию к исчезновению в возрасте полового созревания. Однако остаются плохая переносимость физической нагрузки, миалгии после нагрузки, и позже (в третьей и четвертой декаде жизни), у небольшого числа больных, развивается миопатия, чаще дистальных мышц [14].
Описаны различные клинические фенотипы болезни у взрослых.
1. Медленно прогрессирующая дистальная миопатия. Наблюдается атрофия и слабость мышц голеней и собственных мышц кистей, особенно тыльных межкостных. Такая клиническая картина, наличие смешанных признаков при ЭМГ-исследовании и нередко замедление скорости проведения импульса (СПИ) по нерву дает основание для диагноза болезни двигательного нейрона или периферической невропатии. Уровень КФК повышен до 3000
REVIEWS
м. ед. У больных без признаков тяжелой мышечной слабости отсутствует миоглобинурия.
2. Генерализованная миопатия с поздним вовлечением дыхательных мышц, миалгиями, с быстрым тяжелым поражением мышц тазового пояса и бедер, так что больной становится «колясочным», поражением печени и сопутствующей полиневропатией. Такая миопатия дифференцируется с хроническим полимиозитом, карнитиновой мио-патией, дефицитом ацетил-коэнзим-А дегидроге-наз, болезнью Помпе и мышечной дистрофией.
3. Миопатия с начальным изолированным поражением дыхательных мышц, которую нужно дифференцировать с тяжелой миастенией, синдромом Ламберта-Итона, атипичным БАС и миозитом с включенными тельцами.
4. Минимальная миопатия с преимущественным нарушением функции печени и с медленно прогрессирующей мышечной слабостью. Прогноз зависит от степени поражения печени и сердца (миокардиодистрофии).
Диагностика. При биохимическом исследовании - в мышце и эритроцитах наблюдается снижение активности ГДФ, в крови - повышение активности КФК, АЛТ, АСТ, холестерина, триглицеридов и гипогликемия (натощак). При гистологическом исследовании мышцы выявляется скопление вакуолей. При гистохимическом исследовании отмечается скопление измененного гликогена в мышце и в вакуолях [14, 15]. При выполнении УЗИ наблюдается гепатомегалия, на ЭНМГ - смешанные (миогенные и неврогенные) изменения, у ряда больных отмечается замедление СПИ; на ЭКГ-гипертрофия левого желудочка.
Точный диагноз требует анализа ДНК, обнаружение мутации в гене ГДФ, картированном в хромосомном районе 1р21. Наследование аутосомно-ре-цессивное.
Лечение. Избегать гипогликемии натощак, белковая диета с высоким содержанием белка.
Дефицит миофосфорилазы (гликогеноз V типа -болезнь Мак Ардля)
Мак Ардль в 1951 г. описал 30-летнего мужчину, с раннего детства страдавшего болями, слабостью, уплотнением мышц, возникающими при сильных физических нагрузках. Болезнь Мак Ардля с типичными проявлениями начинается в детстве или у молодых взрослых. Жалобы на быструю утомляемость и плохую переносимость интенсивной физической нагрузки; боли в мышцах, крампи и появление темного цвета мочи (миоглобинурии) после интенсивной нагрузки; мышечную слабость после нагрузки, уплотнение и увеличение размера мышц, сердцебиения и повышенную потливость во время физического напряжения [16]. Указанные явления охватывают все работающие в данный момент мышечные группы. Эти явления в покое проходят: раньше всего исчезает боль, а слабость, уплотнение и увеличение размера мышц сохраняются в течение нескольких минут или часов, а после сильного физического напряжения - в течение нескольких дней.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-52-62 ОБзОРЫ
На холоде все симптомы усиливаются. По ровной местности в умеренном темпе больной может пробежать 60-70 м, после чего бег становится невозможным из-за слабости и боли в мышцах ног, общей усталости. Икроножные мышцы увеличиваются в объеме и становятся плотными на ощупь. Как правило, возникают вегетативные нарушения: тахикардия, общей гипергидроз. Сила, трофика и функция всех мышц в пределах нормы. Глубокие рефлексы снижены. Характерная особенность болезни - невозможность разогнуть пальцы после повторного сильного сжатия кисти в кулак. После 4-5 сильных сжатий пальцев в кулак появляются боли в сгибателях кисти и пальцев, и затрудняется их разгибание. После 15 сильных сжатий возникает полная болезненная сги-бательная контрактура пальцев (рис.1).
Сгибатели кисти и пальцев становятся опухолевидно вздутыми, брюшки мышц укорачиваются и уплот-
няются. Через 20-30 мин становится возможным разгибание пальцев, боли проходят, но слабость мышц остается в течение нескольких часов. При перкуссии мышц молоточком выявляется локальное углубление, которое остается в течение 2-4 с (миотоноподобный ровик) (рис. 2, см. 3-ю полосу обложки) [21].
Второе дыхание - характерный клинический признак этой болезни. После спазма, через 5 мин, возможно повторное сжатие кисти в кулак с чрезмерным напряжением.
При ишемическом тесте (больной сжимает грушу сфигмомонометра при наложенной на его плечо манжетке с давлением воздуха до 200 мм рт.ст.) боли, спазм, слабость и опухание мышц наступают раньше (через 4-5 сжатий пальцев в кулак) и сильнее выражены. Помимо классической клинической картины, могут наблюдаться и другие проявления [16]:
Некоторые пациенты имеют очень легкие сим-
в
I
i ii i; I
V ,
1 t iv: i l j\ 1 I ' ! i
1 ' ,
в
II
Рис. 1 (а-в). Гликогеноз V типа. Синдром Мак Ардля у мужчины 32 лет. «Миотонический» ровик (Рис. 1 а) на дельтовидной мышце после перкуссии, контрактура сгибателей кисти и пальцев после сильных сжатий (Рис. 1 б). На ЭМГ I поверхностного сгибателя пальцев правой кисти во время контрактуры сгибателей пальцев и кисти не выявлено никакой биоэлектрическое активности - «электрическое молчание» (Рис. 1 в-I). На ЭМГ II при попытке сгибания пальцев через 2 мин, после контрактуры мышц кисти и пальцев появились высокоамплитудные колебания потенциалы токов действия (возможный признак утомления мышцы) (Рис. 1 в-II)
Fig. 1 (а-с). Type V Glycogenosis. McArdle syndrome in a man of 32 years old. "Myotonic" hollow (Fig. 1 а) on the deltoid muscle after percussion, contracture of the wrist and fingers after a forceful grip is evident (Fig. 1 b). During EMG I of m. flexor digitorum superficialis of the fingers and right wrist at the period of its contracture the electric activity is not registered, i.e. "electric silence" is present (Fig. 1 c-I). On attempt of flexing the fingers via two minutes after disappearance of contracture of the flexors of fingers and wrist, a very high amplitude motor unite potentials (possible sign of muscle's fatigue) were registered on EMG II (Fig. 1 c-II).
птомы, представленные «усталостью» мышц или плохой выносливостью, без крампи и миоглобину-рии; У других больных выявляется только прогрессирующая мышечная слабость. Как правило, у таких пациентов миопатия начинается в очень позднем возрасте [17]. 3. Описаны случаи с тяжелой, быстро прогрессирующей слабостью мышц, которая возникает сразу после рождения, с тяжелой дыхательной недостаточностью и смертью в течение 4 мес после рождения. Дифференциальный диагноз проводится со следующими болезнями: дефицит карнитинпаль-митил трансферазы II; дефицит всех ацил-CoA де-гидрогеназ; дефицит ацил-CoA дегидрогеназ с очень длинной углеродной цепью; карнитиновая миопа-тия; миотония Томсена; полимиозит.
Патофизиология. Блокирование распада гликогена ограничивает реакции в цикле трикарбоновых кислот, замедляет скорость образования НАДН (ни-котин-аденин-тринуклеотид) и уменьшает его доступ для процесса окислительного фосфорилирова-ния; нарушает выработку АТФ как при анаэробном гликогенолизе, так и за счет гидролиза фосфокреати-на, а также за счет окислительного фосфорилирова-ния, что приводит к чрезмерному повышению уровня АДФ во время нагрузки.
Избыточное образование АДФ, вызывает ин-гибирование всех АТФ-аз, которые обеспечивают мембранный транспорт ионов. Ингибирование Са-АТФ-азы снижает эффективность работы кальциевого насоса, что проявляется признаком длительного мышечного спазма. Ингибирование Na, K-АТФ-аз снижает эффективность Na, K-насосов, что приводит к избыточному повышению внеклеточного калия, к невозбудимости сарколеммы, что проявляется типичным признаком мышечной утомляемости.
Генетика. Описано более 100 различных мутаций (нонсенс мутации, миссенс мутации, делеции, мутации в сайтах сплайсинга) в гене миофосфори-лазы, картированном на хромосоме 11q13 [18]. Все мутации вызывают блокирование распада гликогена в мышце, однако не было обнаружено корреляции между генотипом и фенотипом. Наиболее частая в Европе нонсенс-мутация при болезни Мак Ардля заключается в замене цитозина на тимин (CGG to TGG) в кодоне 49 с заменой аминокислот аргинина на триптофан [19]. Наследование ауто-сомно-рецессивное. Описаны семьи с псевдодоминантным наследованием (брак гомозиготы с гете-розиготой). Описано у одного и того же больного наличие двух разных мутаций: в гене миофосфо-рилазы и в гене аделатдеаминазы (случай «double trouble») [20].
Диагностика. На ЭМГ, зарегистрированной в момент наступившего спазма мышцы, регистрируется электрическое «молчание»; после перкуссии мышцы выявляется «миотоноподобный» ровик [21]. Отсутствует повышение уровня молочной и пировиноградной кислот в венозной крови, взятой во время и после ишемического теста. При гистохимическом и биохимическом исследовании мышцы выявляется чрезмерное накопление гликогена в
REVIEWS
мышечных волокнах и снижение активности мышечной фосфорилазы [21]. Миоглобинурия после нагрузки и повышение КФК в покое и, особенно, во время и после физической нагрузки. Для точной диагностики необходим ДНК анализ с целью обнаружения мутации в гене миофосфорилазы. 31Р-МРС (фосфорная магнитно-резонансная спектроскопия) мышцы позволяет диагностировать болезнь Мак Ардля по нарушениям энергетического метаболизма миофосфорилазы [22].
Лечение. Изадрин - стимулирует бета-адреноре-цепторы (активация аденилатциклазы, увеличение цАМФ). Витамин В6 - при этом заболевании уровень пиридоксальфосфата в мышцах снижен примерно на 80%. Для пробного лечения болезни Мак Ардля также испытывали различные медикаменты, которые принимали внутрь (фруктоза, глюкоза, сукроза 75 г, D-рибоза внутрь по 15 г в 150 мл физиологического раствора в течение 7 дней [23].
Дефицит фосфофруктокиназы (гликогеноз VII типа - болезнь Tarui).
Клиника. Болезнь Таруи имеет сходные клинические проявления с болезнью Мак Ардля. Встречается реже. Отмечается плохая переносимость интенсивной физической нагрузки, которая сопровождается развитием миалгий, крампи, слабости мышц, исчезающими после отдыха, и эпизодической миоглобинурией. В отличие от болезни Мак Ардля у больных имеется: компенсированная гемолитическая анемия с гипербилирубинемией и ретикулоци-тозом. Миалгии и крампи сопровождаются тошнотой, рвотой, обмороком и случаются эпи-припадки, гиперкреатинкиназемия [24]. Феномен «второе дыхание» и миоглобинурия наблюдаются реже, чем при болезни Мак Ардля [1]. Помимо выше описанной классической клиники, наблюдаются больные с другими синдромами со следующими клиническими проявлениями: начало у молодых взрослых, медленно прогрессирующая слабость мышц проксимальных отделов конечностей и поясов без крампи или миоглобинурии, т.е. имеется миопатия; начало до 2 лет после рождения, гипотония (вялый ребенок) и быстро прогрессирующая фатальная миопатия с признаками поражения головного мозга; гемолитическая форма без признаков поражения мышц
Генетика. Ген мышечной фосфофруктокиназы (МФФК) картирован в хромосомном районе 12q13. Описано более 20 мутаций в гене МФФК. Наследование аутосомно- рецессивное. Болезнь проявляется в гомозиготе. Отмечается генетическая гетерогенность болезни. Не обнаружено корреляции между генотипом и фенотипом.
Диагностика. Также как при болезни Мак Ардля при ЭМГ-исследовании отмечается биоэлектрическое «молчание» во время спазма мышцы. Выявляются миогенные/неврогенные изменения на ЭМГ. Отсутствует повышение уровня молочной и пирови-ноградной кислоты в венозной крови, взятой во время и после ишемического теста.
Имеется увеличение гликогена и снижение ак-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-2-52-62 ОБЗОРЫ
Таблица 2
Классификация метаболических ных» миопатий, обусловленных нарушением ния жирных кислот - липидозов [3, 28]
Table 2.
«митохондриаль-окисле-
Classification metabolic «mitochondrial» myopathies, due to disturbance oxidation of fatty acids - lipidoses [3, 28] (with modification)
Название Тип Лока- Продукт Name Type Gene Gene
липидоза насле- лизация гена of lipidoses of localiza- product
дова- гена inheri- tion
ния tance
Миопатия, обуслов- AP 3p2l карнитин Myopathy due to
ленная дефицитом carnitine deficiency
карнитина (карнити- (carnitine myopathy)
новая миопатия) with improvement
Дефицит карнитин- AP 1р32 карнитинпаль- from carnitine
пальметоил трансфе- метоил транс- Carnitine palmitoyl-
разы II фераза II transferase II deficien-
Глутаровая ациду- AP 4q32-q35 ЭТ-флавопро- cy palmitoyltransferase II
рия II (дефицит всех теин-дегидро-
ацил-СоА дегидроге- геназа Glutaric aciduria Type
наз с улучшением (ETFDH)* II (multiple acyl-CoA
от рибофлавина) AP l5q23 ETFDHA dehydrogenase def
AP l9ql3 ETFDHB iciency) with improve-
Дефицит ацил-СоА AP l2q22 ment from riboflavin)
дегидрогеназ (Асу1-
СоАЭ) с короткой Acyl-CoA dehydroge-
углеродной цепью nase (with short chain)
Дефицит ацил-СоА AP l9ql3.3 AcylCoAD deficiency
дегидрогеназ со Acyl-CoA
среднедлинной dehydrogenase3 (with
углеродной цепью middle long chain)
Дефицит ацил-СоА AP 2q35 AcylCoAD deficiency
дегидрогеназ с Acyl-CoA dehydroge-
длинной углеродной nase (with long chain)
цепью deficiency
Дефицит ацил-СоА AP 17р13 AcylCoAD Acyl Co-A dehydro-
дегидрогеназ с очень genase (with very long
длинной углеродной цепью chain) deficiency
AP 3p2l
AP 1р32
ЛР
ЛР AP
Carnitine
Carnitine
4q32-q35 EI-
flavoprotein-dehydrogenase (ETFDH)* l5q23 ETFDHA l9ql3 ETFDHB
AP l2q22
AP l9ql3.3 AcylCoAD
AP 2q35 AcylCoAD
AP 17р13 AcylCoAD
Примечание: * - ETFDH - electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (электронный транспорт flavoprotein dehydrogenase).
Note:* - ETFDH - electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (электронный транспорт flavoprotein dehydrogenase).
тивности МФФК в мышце при гистохимическом и биохимическим исследовании, миоглобинурия, повышение активности КФК и других энзимов в крови (после физических нагрузок), гипербилирубинемия, ретикулоцитоз. ДНК анализ необходим для установления точного диагноза. Р-МРС (фосфорная МР спектроскопия) мышцы позволяет диагностировать болезнь Таруи по нарушениям энергетического метаболизма фосфофруктокиназы [22].
Дефицит фосфоглицераткиназы (ФГК). Гликогеноз IX типа
Клиника. Дефицит ФГК встречается редко и может проявляться: изолированной миопатией или только гемолитической анемией или сочетанием миопатии, гемолитической анемии и поражения головного мозга с задержкой умственного развития, припадками или инсультами и редко - сочетанием миопатии, энцефалопатии с паркинсонизмом [20].
Описана развитая форма миопатии у мужчин в
возрасте 15, 18 и 31 года, которые жаловались на плохую переносимость тяжелой физической нагрузки. У них во время физических упражнений появлялись миалгии, слабость мышц, крампи и миоглоби-нурия. Вне приступов они были здоровы.
Генетика. Болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Ген картирован в хромосомном районе Хq13. Описана точ-ковая мутация в гене ФГК, которая обнаруживалась в Х-хромосоме всех тканей (клетки крови, печени, мышца и др.), кроме спермы. Однако дефицит ФГК может клинически не проявляться (бессимптомное носительство мутантного гена).
Диагностика. Во время ишемического теста уровень молочной кислоты в венозной крови не повышается. При биохимическом исследовании в мышце, а также в эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах и культивированных фибробластах кожи отмечается снижение активности ФГК. КФК в крови повышена до 2000 ед, а во время приступа - до 50.000. Ана-
лиз ДНК необходим для точного диагноза. 31Р-МРС мышцы позволяет диагностировать этот гликогеноз по нарушениям энергетического метаболизма фос-фоглицераткиназы [22].
Дефицит фосфоглицератмутазы (ФГМ). Гликогеноз X типа
Клиника и генетика. Этот гликогеноз крайне редко встречается [20]. Описаны больные (мужчины и женщины) в возрасте 17-52 лет, у которых болезнь проявлялась миалгиями, крампи и миоглобинурией (редко) после интенсивного физического напряжения в течение короткого периода. Ген ФГМ картирован в хромосомной районе 7р12-р13. Наиболее распространенная мутация, R49X. Нет корреляции между генотипом и фенотипом. Наследование ау-тосомно-рецессивное. Описана семья с новой мутацией в гене ФГМ скелетной мышцы у манифестной гетерозиготы. В хромосомном районе 7р12-7р13 отмечалась точковая мутация, замена гуанина на аде-нин в позиции 209 (вместо глицина синтезируется аспартат в кодоне 97). Наследование в данной семье происходило по аутосомно-рецессивному типу.
Диагностика. После искусственной ишемии появляется контрактура мышц, но содержание лактата в венозной крови может незначительно повышаться (в отличие от других гликогенозов). При гистохимическом исследовании мышцы и электронной микроскопии обнаруживается незначительное увеличение уровня гликогена. При биохимическом анализе -снижение активности ФГМ и повышение гликогена в мышце. В биоптате мышцы обнаруживаются скопления трубочек (tubular aggregates) [20].
Болезни накопления липидов - липидозы
Описаны следующие пути расщепления жирных кислот в митохондриях [27]: нарушения транспорта длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях для окисления (дефицит карнитина, карнитин-паль-митилтрансферазы 1 или 2 (КПТ 1 и 2) и комбинированная недостаточность карнитина и КПТ); нарушения утилизации митоходриальных субстратов (дефицит субъединиц пируватдегидрогеназного комплекса и ацил-СоА дегидрогеназ), участвующих в бета-окислении жирных кислот.
Дефицит карнитина. Карнитиновая миопатия
Начало в любом возрасте от 7 до 52 лет. Больные предъявляют жалобы на плохую переносимость физической нагрузки, повышенную утомляемость, боли в мышцах конечностей и туловища во время и после физической нагрузки, мышечную слабость. На ранней фазе болезни выявляется диффузная легкая или умеренная слабость с акцентом на мышцы тазового и плечевого пояса. Нет параличей, отсутствуют локальные мышечные атрофии и псевдогипертрофии мышц. Глубокие рефлексы сохранены. На ранней фазе болезни нередко устанавливаются диагнозы: миастения, миозит или истерия. В поздней фазе болезни мышечная слабость нарастает, усиливается поясничный лордоз, больной поднимается с пола,
REVIEWS
используя приемы Говерса. Глубокие рефлексы снижаются. Анализ крови и уровень КФК в пределах нормы. На поздней фазе могут быть установлены диагнозы - мышечная дистрофия и, наиболее часто, полимиозит.
Болезнь клинически и генетически гетерогенна. Описана семья с дефицитом карнитина с окулофа-рингеальным фенотипом с началом болезни около 50 лет. У больных постепенно появлялись дисфагия, птоз, в ряде случаев была наружная офтальмоплегия, мышечная слабость плечевого и тазового пояса. Это приводило к тяжелым двигательным нарушениям. В мышце карнитин резко снижен, встречались волнистые красные волокна, измененные митохондрии.
Описана женщина в возрасте 52 лет, предъявляющая жалобы на утомляемость, затрудненное дыхание, диффузные миалгии. Была исключена миастения, установлен диагноз - болезнь соединительной ткани; после биопсии мышцы установлен диагноз дерматомиозит. Могла ходить с большим усилием на короткие расстояния с помощью палочки. Получен хороший эффект от преднизолона.
При второй биопсии мышцы установлен диагноз «дефицит карнитина». После лечения (карнитин 5 г/ сут, преднизолон 20 мг через день) - выздоровление с нормализацией ходьбы. У сына и дочери - повышенная утомляемость, миалгии, дефицит карнитина в мышце [29].
Патогенез. Жирные кислоты поступают в скелетную мышцу, являясь субстратом для окисления как в покое, так и при физической нагрузке. Окисление жирных кислот с длинной цепью (бета-окисление) происходит в матриксе митохондрий. Транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии осуществляется карнитином, который синтезируется в печени, затем поступает в мышцу. Свободные жирные кислоты трансформируются в ацил-СоА с помощью ацил-СоА дегидрогеназ и, в последующем, соединяются с карнитином. Затем комплекс карнитин-ацил-СоА плюс нейтральный жир проходит через наружную мембрану митохондрий с помощью энзима карнитин пальмитоилтрансфераза (КПТ I), а затем через внутреннюю мембрану c помощью энзима КПТ 2 и проникает в митохондриальный ма-трикс. В матриксе митохондрии ацил-СоА плюс нейтральный жир высвобождается для бета-окисления с образованием ацетил-СоА, который является субстратом для цикла трикарбоновых кислот Крэбса с последующим образованием АТФ в клетке, а карни-тин возвращается в мышцу [29, 30].
Диагностика. Случай карнитиновой миопатии (одно из первых описаний с полным выздоровлением после приема карнитина) был представлен С. Аngellini и соавт. в 1976 г. [31]. У девочки 10 лет с миопатией неясной этиологии, с тяжелой слабостью мышц тазово-бедренной области, невозможностью без посторонней помощи подняться с кровати и стула, была диагностирована карнитиновая миопатия. При гистохимическом исследовании мышцы, при окраске черным суданом и красным маслом были обнаружены капли липидов в мышечных волокнах
ОБЗОРЫ
1-го типа. При окраске по Гомори трихром, на АТФа-зу и окислительные ферменты выявлялись признаки вакуолярной миопатии. При электронной микроскопии отмечалось значительное скопление капель жира вблизи митохондрий и под сарколеммой. При биохимическом исследовании мышцы наблюдалось отсутствие или уменьшение карнитина. Ген картирован в хромосоме 3р21, наследование - аутосомно-рецессивное.
Лечение. Карнитиновая миопатия полностью регрессирует после назначения Ь- карнитина в дозе 100 мг на кг массы тела, преднизолона по 20 мг через день и диеты, состоящей из среднецепочечных триглицеридов. При системном дефиците карнитина доза препарата составляет 100-400 мг/кг массы тела внутривенно [32].
Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II (КПТII)
Клиника. Недостаточность КПТ II встречается намного чаще, чем недостаточность КПТ I.
У новорожденных с дефицитом этого энзима развивается генерализованная слабость с гипокетоне-мической гипогликемией, печеночной недостаточностью, кардиомиопатией и внезапной смертью. У взрослых начало заболевания в возрасте 10-20 лет. Ведущий клинический признак - приступы сильных болей в мышцах, крампи и миоглобинурия, которые возникают после умеренной длительной физической нагрузки, на холоде или после приема богатой жирами пищи или на фоне голодания. После приступа мышечных болей развивается слабость, которая регрессирует в течение нескольких часов. Вне болевых приступов никаких проявлений болезни может не быть.
В противоположность больным с гликогенозами, у пациентов с нарушениями липидного обмена симптомы поражения мышц появляются после длительной умеренной физической нагрузки, особенно на фоне голодания. Кроме того, само длительное голодание может вызвать миоглобинурию; в таком случае, возможно поражение любой мышечной группы, включая дыхательные мышцы [14]. Предвестником миоглобинурии являются боли в работающих мышцах, которые никогда не сопровождаются реальным укорочением во время болезненных судорог, что характерно для гликогенозов.
Генетика. Наследственность аутосомно-рецес-сивная. Ген картирован в хромосомном районе 1р32. Болезнь генетически гетерогенная с 12 различными мутациями. В 60% случаев встречаются точковые мутации в гене, кодирующем КПТ II.
Патогенез. Блокада бета-окисления из-за нарушения транспорта жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий.
Диагностика. Диагноз основан на отсутствии КПТ II в гомогенатах мышцы или в митоходриях культивирумых фибробластов кожи (биохимическое исследование). В моче - миоглобин (во время приступа). При гистохимическом исследовании мышцы, при окраске красным маслом или черным суданом
обнаруживаются капли липидов в мышечных волокнах 1-го типа [30].
Лечение. Ограничение жирной пищи, диета, включающая триглицериды со средней цепью (0,5 г на кг массы тела). Ряд авторов использовали препарат Bezafibrate, который отчетливо улучшил окисление жирных кислот в митохондриях скелетной мышце у 6 взрослых больных [33, 34].
Недостаточность всех ацил-СоА дегидрогеназ (глутаровая ацидурия типа II)
Клиника. Глутаровая ацидурия или недостаточность всех ацил-СоА-дегидрогеназ с улучшением после приема рибофлавина может проявляться у новорожденных и взрослых.
Инфантильный вариант. Существуют сердечные и печеночные формы. Заболевание проявляется в период новорожденности сильным метаболическим ацидозом, рвотой, диареей, гипогликемическими состояниями, мышечной слабостью, гипотонией, пороками развития (поликистоз почек). Быстро развивается гепатомегалия, гипертрофическая кар-диомиопатия и аритмия, задержка психического развития. Течение прогрессирующее. Назначение рибофлавина 100 мг в день улучшает симптоматику и дети могут нормально развиваться.
Недостаточность всех ацил-СоА дегидрогеназ у взрослых
Вариант 1. У взрослых множественная недостаточность ацил-СоА дегидрогеназ проявляется симптоматикой очень похожей на симптоматику у больных с дефицитом КПТ2 и с синдромом Мак Ардля (гликогеноз). После физической нагрузки появляются миалгии, крампи, слабость и миоглобинурия. Больной не может подниматься по лестнице из-за мышечных крампи, одышки и слабости. После отдыха состояние улучшается. Болезнь может начаться в позднем детском возрасте.
Вариант 2. Проксимальная миопатия с повышенной утомляемостью и плохой переносимостью физической нагрузки. У таких больных дефицит всех ацил-СоА дегидрогеназ может сопровождается вторичным снижением коэнзима Q-10 в скелетной мышце
Вариант 3. Полимиозитоподобные формы с миал-гиями и мышечной слабостью
Примеры 2-го и 3-го вариантов болезни
Мужчина 36 лет. В течение 8 мес постепенно развилась генерализованная слабость мышц. При осмотре - тетраплегия со слабостью жевательных мышц. Похудел на 14 кг. Уровень КФК крови 2700 (норма 150 М/Е), повышен уровень ЛДГ, АЛД, ГПТ, ГЩТ и молочной кислоты, кетоновые тельца в крови. Понижен уровень карнитина в крови. При ЭМГ - миопатия. На ЭКГ - тахикардия.
Первая биопсия: вакуолярная миопатия с отложением липидов, легкое снижение активности всех ацил-СоА дегидрогеназ, особенно с короткой и средней углеродной цепью, уменьшение содержа-
ния карнитина и легкие повреждения митохондрий.
Лечение: карнитин 4 г/сут, рибофлавин 100 мг/сут и преднизолон 75 мг/сут.
Состояние быстро улучшилось. Затем рибофлавин был отменен. Однако через 6 нед больной снова стал жаловаться на слабость мышц и состояние больного прогрессивно ухудшалось. Снова был назначен рибофлавин, и через 2 нед эти симптомы исчезли. Двигательная активность нормализовалась, больной постоянно принимал рибофлавин. При повторной биопсии - показатели жирового обмена в норме, уровень карнитина в норме и нет изменений в митохондриальных комплексах [35].
Мужчина 25 лет. Быстро развились падение аппетита, тошнота, рвоты, жажда. Похудел на 11 кг. Жалобы на боли в мышцах, повышенную утомляемость и затруднение подъема по лестницы. Мог ходить только на короткие расстояния. Вскоре в течение 6 мес перестал поднимать руки выше головы и не мог удержать голову. Объективно: слабость мышц шеи и лица, мышц фиксирующих лопатки, над- и подостных, дельтовидных, двуглавых плеч, шеи, а также тазового пояса. КК, ЛДГ несколько повышены, карнитин в сыворотке крови также понижен. При ЭМГ - миопатия. Биопсия мышцы - ва-куолярная миопатия со скоплением жира (дефицит всех ацил СоА дегидрогеназ, преимущественно с короткой и средней углеродной цепью), повреждением митохондрий и дефицит карнитина. Лечение. Карнитин 3 г в сутки, ^Q10 120 мг в сутки. Улучшения не было. Добавили рибофлавин 100 мг в сутки. Через 6 мес больной стал ходить, поднимать руки, хотя оставалась боль в мышцах и утомляемость. Особенно страдали мышцы плечевого пояса. Повторная биопсия: снижение ацил СоА де-гидрогеназ. К лечению добавлена диета - среднеце-почечные триглицериды, а затем преднизолон 8 мг в день. Таким образом, больной получал преднизо-лон 8 мг в день, среднецепочечные триглицериды, рибофлавин 100 мг в день, L-карнитин 3 г в день. Курс лечения 5 лет. Почти полное выздоровление [35].
У девочки (от кровного брака) 13 лет подостро, в течение 20 дней, развились диффузная слабость мышц, миалгии, и больная перестала ходить. Уровень КФК крови - 538 М/Е (норма <180), энзимы печени в норме. При спектрометрии обнаружен дефицит флавин-зависимых ацил-СоА деги-дрогеназ. Через несколько дней, после назначения рибофлавина (100 мг/день), девочка начала ходить. Через 6 мес от начала лечения - полное выздоровление [36].
Генетика. Болезнь обусловлена мутацией в гене, ответственном за электронный транспорт, flavopro-tein dehydrogenase (ETFDH-electron-transferring-fla-voprotein dehydrogenase) в митохондриях и нормальный паттерн ЛДГ [37]. Болезнь генетически гетерогенная. Описаны случаи с аутосомно-рецессивным наследованием с локализацией генов в хромосомах 15q23, 19q13.3 и 4q32. Описаны также редкие случаи с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой
REVIEWS
типу (гены картированы в Хр15 и Хр19, точковая мутация, замена А на G в нуклеотиде 518).
Диагностика. В моче и крови наблюдается увеличение глутаровой кислоты. В мышце (и других тканях) отмечается снижение активности всех ацил-СоА дегидрогеназ, много свободного жира, вторично уменьшается содержание карнитина. При гистохимическом анализе мышцы находят волнистые красные волокна. На 31Р-МРС (фосфорной магнитно резонансной спектрограмме) можно обнаружить изменения энергетического метаболизма, характерные для дефицита ацил-СоА дегидрогеназ [38]. Для точной диагностики необходим анализ ДНК (мутация в гене ETFDH).
Лечение. Отмечен положительный эффект (уменьшение признаков сердечной недостаточности у детей и предупреждение приступов с болями и миоглобинурией у взрослых, а также регресс или замедление прогрессирования миопатии у детей и взрослых) после лечения рибофлавином 100-400 мг в день. Обосновано также назначение карнитина. В случае вторичного снижения ^Q10 - назначение этого энзима в дозе 500 мг в день. Прогноз относительно благоприятный [39].
Дефицит ацил-СоА дегидрогеназ с очень длинной углеродной цепью
Клиника. Описано более 30 больных. Начало в детском и юношеском возрасте. Наиболее частые фенотипы: сердечная форма с фатальной гипертрофической кардиомиопатией и печеночная форма с гипокетонемической гипогликемией наблюдается у детей. Миопатическая форма с приступами мышечной слабостью с миалгиями и миоглобинурией после физической нагрузки, с доброкачественным течением отмечается у взрослых. Лечение рибофлавином (40 мг/сут), карнитином (100 мг/кг/сут), диета -среднецепочечные триглицериды без эффекта.
Описана женщина 71 года с дефицитом очень длинноцепочечной ацил-СоА дегидрогеназы с улучшением после введения дантролена [25]. В возрасте 51 год появилась плохая переносимость физической нагрузки, слабость и напряжение мышц кистей после умеренной физической нагрузки. Позднее стали возникать эпизоды генерализованных миалгий, мышечной слабости и миоглобинурии, которые случались с частотой 1-2 раза в месяц.
При гистологическом исследовании - скопление капель жира в мышце, при биохимическом исследовании (иммуноблотинг) - снижен уровень ацил-СоА дегидрогеназ с ОДЦ в фибробластах кожи и лимфоцитах [26]. Анализ ДНК - точковая мутация в гене ацил-СоА дегидрогеназы с ОДЦ на хромосоме 17р32 (ДНК-анализ) [25]. На 31Р-МРС (фосфорной магнитно-резонансной спектрограмме) можно обнаружить изменения, энергетического метаболизма, характерные для дефицита всех ацил-СоА дегидрогеназ [38]. Лечение дантроле-ном по 100 мг дважды в день привело к уменьшению числа атак и выраженности миалгий. За 1 год была только одна атака с генерализованной мы-
ОБЗОРЫ
шечной слабостью и миальгиями, без миоглобину-рии. Добавили к лечению диету со среднецепочеч-ными триглицеридами. В течение 4 лет приступов слабости и миалгий отмечено не было. Дантролен оказывает влияние на ток кальция в мышцу и таким образом ограничивает процесс возбуждения-сокращения мышечных волокон, что предотвращает рабдомиолиз [25, 34].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Di Maura S. Muscle glycogenoses: an overview. Acta Myol. 2007; XXVI: 35-41.
2. Kaplan J.C., Hamroun D. The 2013 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders. Neuromuscul. Disord. 2012; 22: 1108-1135.
3. Di Mauro S., Servidei S., Tsujino S. Disorders of carbohydrate metabolism: Glycogen Storage Diseases. In Rosenberg R.N., Prusiner S.B., DiMauro S., Barchi R.L. (eds). The molecular and genetic basis of neurological diseases. Boston: ButterworthHeinemann 1997:1067-1097.
4. Pompe disease: a clinical spectrum, Genzyme 2005, pp. 10, 11,14, 23,35, 36,40.
5. Ausems M.G.E.M., ten Berg K., Beemer F.A., Wokke J.H.J. et al. Phenotypic expression on late-onset glycogen storage disease type II: idenfication of asymptomatic adults through family studies and review of reported families. Neuromuscul. Disord. 2000; 1 0 (7): 467-471.
6. Raben N., Plotz P., Byrne B.J. Alpha-glucosidase deficiency (glycogenosis type II, Pompe disease). Curr. Mol. Med. 2002; 2:145-166.
7. Malicdan M.C., Noguc hi S., Nonaka I. et al. Lysosomal myopathies : An excessive build-up in autophagosomes is too much to handle. Neuromuscul. Disord. 2008;18 (7) : 521-529.
8. Dhlamini N., Jan W., Norwood F. et al. Muscle MRI findings in siblings with juvenile-onset acid maltase deficiency (Pompe disease). Neuromuscul. Disord. 2008; 18 (5): 408-409.
9. Laforet P. Doppler V., Gaillaud et al. Rigid spine syndrome revealing late-onset Pompe disease. Neuromuscul. Disord. 2010; 20 (2):128-130.
10. Laforet P., Clemens P.R., Corzo D. Safety and efficacy results a randomized, double-blind, placebo-controlled study of algluco-sidase alfa for the treatment of Pompe disease in juveniles and adults. Neuromuscul. Disord. 2008; 16 (9-10): 832- 833.
11. van Capelle C.I. , van der Beek N.A.M.E., Hagemans M.L.C. et al. Effect of enzyme therapy in juvenile patients with Pompe disease: A three-year open-label study. Neuromuscul. Disord. 2010; 20 (12): 775-782.
12. Orlikowski D., Pellegrini N., Prigent H. ct al. Recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in adult patients with severe respiratory failure due to Pompe disease. Neuromuscul. Disord. 2011; 21 (7): 477-482.
13. Kiang A., Amalfitano A. Progress and problems when considering gene therapy for GSD-II. Acta Myol. 2007; XXVI: 49-52.
14. Di Mauro S., Haller R.G. Metabolic Myopathies: Substrate Use Defects. In: Muscle Diseases, Schapira A.H.V., Griggs R.C. eds, Boston: Butterworth-Heinemann, 1999, p.225-249.
15. Kiechl S., Willeit J., Vogel W. et al. Reversible severe myopathy of respiratory muscles due to adult-onset type III glycogenosis. Neuromuscul. Disord. 1999; 9 (6-7):408-410.
16. Di Mauro S., Miranda A.F., Sakoda S. et al. Metabolic myopathies. Amer. J. Med.Genet.1986; 25:635- 651.
17. Nadaj -Pakleza A.A., Vincitorio C.M., Laforet P. et al. Permanent
muscle weakness in McArdle disease. Muscle Nerve 2009; 40 (3): 350-357.
18. Vissing J., Duno M., Schwartz M., Haelar R.G. Splice mutations preserve myophosphorylase activity that ameliorates the pheno-type in McArdle disease. Brain 2009; 132:1545-1552.
19. Andreu A.L., Nogales-Gadea G., Cassandrini D. et al. McArdle disease: molecular genetic update. Acta Myol. 2007; XXVI: 5357.
20. Di Mauro S., Spiegel R. Progress and problem in muscle glycogenoses. Acta Myol. 2011; XXX: 96-102.
21. Казаков В.М., Кирпичникова Е.С., Скоромец А.А., Галебская Я.В. К вопросу о метаболических миопатиях (синдром McArdle). Клин. мед. 1971; 4 (8): 147-150.
22. Duboc D., Jehenson P, Tran Dinh S. et al. Phosphorus NMR spectroscopy study of muscular enzyme deficiency involving glycogenosis and glycolysis. Neurology1987; 37: 663-671.
23. Quinlivan R.M., Beynon R.J. Pharmacological and nutritional treatment trials in McArdle disease. Acta Myol. 2007; XXVI: 58-60.
24. Musumeci O., Bruno C., Mongini T. et al. Clinical features and new molecular findings in muscle phosphofructokinase deficiency (GSD type VII). Neuromuscul. Disord. 2012; 22 (4): 325-330.
25. Voermans N.C., Poels P.J., Kluijtmans L.A., van Engeien B.G. The effect of dantrolene sodium in very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul. Disord. 2005; 15 (12): 844-846.
26. Minetti C., Caravaglia B., Bado N. et al. Very- long- chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency in a child with recurrent myoglobinuria.. Neuromuscul. Disord. 1998; 8 (1): 3-6.
27. Wallace D.C. Mitochondria Genes and Disease. Hospital Practice. 1986; 1:77-92
28. Rahman S., Schapira A.H.V. Mitochondrial myopathies not due oxidative phosphorylation defects. Disorders of Fatty Acid Oxidation. In: Muscle Diseases, Chapter 7, Schapira A.H.V., Griggs R.C. eds, Boston: Butterworth-Heinemann, 1999, p.196-200.
29. Howard L.J., Beckerman A.H. A case history of myopathic cam^iM deficiency benefited by glucocorticoids and L-carnitine supplementation. Drug-Nutr. Interact. 1985; 3:191-96.
30. Amato A., Russell J. Carnitine deficiency. Neuromuscular diseases. New York, 2008.p. 77, 613
31. Angelini C. et al. Carnitine deficiency of skeletal muscle: Report of a treated case. Neurology. 1976; 26: 633- 637.
32. Liang W.C., Nishino L. State of the art in muscle lipid diseases. Acta Myol. 2010; XXX: 351-356
33. Laforet P. Treatment of CPT2 deficiency with bezafibrate. Acta Myol. 2011; XXX: 152.
34. Yamaguchi S., Li H., Purevsuren J. et al. Bezafibrate can be a new treatment option for mitochondrial fatty acid oxidation (FAO) disorders: Evaluation by in vitro probe acylcarnitine assay. Mol. Genet. Metab. 2012; 107 (1-2): 87-91.)
35. Vergani L., Barile M., Angelini C. et al. Riboflavin therapy. Biochemical heterogeneity in two adult lipid storage myopathies. Brain 1999; 122: 2401-2411.
36. Gempel K., Topaloglu H., Talim B. et al. The myopathic form of coenzyme Q-10 deficiency is caused by mutations in the elec-tron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene. Brain 2007; 130:2037-2044.
37. Sugai F., Baba K., Toyooka K. et al. Adult-onset multiply ac-ylCoA dehydrogenation deficiency associated with an abnormal isoenzyme pattern of serum lactate dehydrogenase. Neuromus-cul. Disord. 2012; 22 (2): 159-161.
38. Chance B., Leigh J.S., Smith D.S. et al. Phosphorus magnetic resonance spectroscopy studies of the role of mitochondria in the disease process. Annals N.Y. Acad. Sc. 1986; 488: 140-53.
39. Olsen R.K., Olpin S.E., Andersen B.S. et al. ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiply acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain 2007; 130: 2045-2054.
