CC BY
80
УДК 616.65-002-092.4/.9:615.37+569.323.4
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ТРЕКРЕЗАНА И ПОЛИОКСИДОНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПРОСТАТИТЕ У КРЫС © Зарубина И.В.1, Мокренко Е.В.1,2, Шабанов П.Д.1,3
1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6 2ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет», Россия, 664003, Иркутск, ул. Карла Маркса, 10
3ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины!», Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12
Резюме: в работе сравнивали противовоспалительное и антиоксидантное действие доксазозина (0,5 мг), трекрезана (25 мг/кг) и полиоксидония (0,75 мг/кг) при моделировании гиперплазии предстательной железы, осложненной воспалением у крыс. При экспериментальном простатите, вызванном введением формальдегида в ткань предстательной железы на фоне ее гиперплазии, индуцированной сулпиридом (40 мг/кг/сут, 25 дней), трекрезан и полиоксидоний при курсовом применении (5 дней) выявили противовоспалительный эффект, заключающийся в улучшении морфологии предстательной железы и повышении показателей фагоцитоза и Т-клеточного иммунитета. Доксазозин не проявлял противовоспалительного эффекта, но на 18% уменьшал объем предстательной железы (трекрезан на 21%, полиоксидоний на 31%). Без воспаления у крыс с гиперплазией предстательной железы доксазозин уменьшал ее объем на 26%, трекрезан на 33%, полиоксидоний на 44%. На фоне действия полиоксидония и трекрезана, в отличие от действия доксазозина, у животных с гиперплазией предстательной железы и ее осложнением воспалением в ткани железы снижалось количество и размеры сосочков эпителия железок, криброзных структур, амилоидных телец и уменьшалась выраженность воспалительной реакции в железе. Метаболическое действие всех препаратов заключалось в снижении в ткани железы содержания гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и увеличении активности супероксиддисмутазы, каталазы и содержанию восстановленного глутатиона. Сделан вывод, что у крыс с гиперплазией предстательной железы, осложненной воспалением, трекрезан оказывает более выраженное метаболическое и противовоспалительное действие, чем полиоксидоний и доксазозин.
Ключевые слова: иммуномодуляторы, трекрезан, полиоксидоний, доксазозин, экспериментальная гиперплазия предстательной железы, простатит, противовоспалительное действие, метаболическое действие, предстательная железа, крысы
METABOLIC AND ANTI-INFLAMMATORY EFFECTS OF TREKREZAN AND POLYOXIDONIUM IN EXPERIMENTAL PROSTATITIS IN RATS Zarubina I.V., Mokrenko E.V., Shabanov P.D.
1Kirov Military Medical Academy, Russia, 194044, St. Petersburg, Acad. Lebedev St., 6 2Irkutsk State Medical University, Russia, 664003, Irkutsk, Karl Marx St., 10 3Institute of Experimental Medicine, Russia, 197376, St. Petersburg, Acad. Pavlov St., 12
Summary: anti-inflammatory and immune stimulant properties of doxazosine (0.5 mg/kg), trekrezan (25 mg/kg) and polyoxidonium (0.75 mg/kg) were compared in rats with modeled hyperplasia of the prostate complicated by an inflammation. In experimental prostatitis induced by administration of formaldehyde into the prostate tissue on the background of its hyperplasia due to sulpiride injections (40 mg/kg/day, 25 days), trekrezan (25 mg/kg) and polyoxidonium (0.75 mg/kg) administered for 5 days demonstrated antiinflammatory effect that performed in improvement of morphological picture and oxidative status of the prostate. Doxazosine did not reveal any anti-inflammatory effect morphologically but decreased the prostatic volume by 18% (trekrezan by 21%, polyoxidonium by 31%). In rats with hyperplasia and prostatitis, doxazosine decreased prostatic volume by 26%, trekrezan by 33% and polyoxidonium by 44%. In particular, in rats with prostatic hyperplasia and inflammation, a number and size of pupillas of epithelial glandules, cribrose structures, and amyloid bodies were decreased and the inflammation reaction in the prostate was reduced too. Metabolic action of trekrezan, polyoxidonium and doxazosine was revealed as a decrease of lipid hydroperoxides, dienic conjugates, malonic dialdehyde and an increase in activity of superoxide dismutase, catalase and recovered glutathione in the prostate tissue. It is
concluded that trekrezan possesses more effective metabolic and anti-inflammatory action than polyoxidonium and doxazosine in experimental rats with hyperplasia of the prostate complicated by inflammation.
Key words: immune stimulants, trekrezan, polyoxidonium, doxazosine, experimental hyperplasia of prostate, prostatitis, anti-inflammatory action, metabolic action, prostate, rats
Введение
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП) представляет собой наиболее распространенное урологическое заболевание мужчин старшего возраста. Причиной развития ДГП рассматривают возрастное изменение уровня половых гормонов на фоне инволюции иммунной системы, а также дисфункцию а^адренорецепторов железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела мочеиспускательного канала [1]. Стойкий спазм гладких мышц этих структур приводит к нарушению кровообращения и ишемии (гипоксии) тканей [11]. Частым осложнением ДГП является простатит, который может развиваться как на фоне хронического воспаления, так и в ранее непораженной воспалительным процессом железе. Независимо от возраста пациентов, стадии заболевания и наличия инфекционно-воспалительного компонента со стороны мочеполового тракта у больных с ДГП, как правило, наблюдаются глубокие нарушения системного иммунитета [1].
В фармакотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы используют преимущественно а1-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы, действующие на стромальную часть железы и ее железистый компонент. В то же время традиционная лекарственная терапия ДГП оставляет без должного внимания расстройства иммунитета и метаболизма при данном заболевании. Остаются недостаточно изученными пути фармакологического воздействия на иммунный и метаболический статус пациентов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ее осложнении простатитом.
Среди иммуностимуляторов в последние годы привлекают внимание синтетические препараты трекрезан и полиоксидоний. Трекрезан (триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты) представляет собой высокоэффективное фармакологическое средство с широким спектром адаптогенного, иммуностимулирующего и антиоксидантного действия [6, 11-14]. Трекрезан малотоксичен, оказывает стресспротекторное действие на моделях иммобилизационного и болевого гиподинамического стресса, обладает способностью ускорять репарацию поврежденных тканей (печень, миокард, мышцы), защищает внутренние органы от повреждающего действия токсинов, СВЧ-облучения, инфекционного фактора. Препарат обладает выраженной антиоксидантной активностью и иммуностимулирующими свойствами [3]. Перспективным иммунокорректором рассматривается новый полимерный препарат полиоксидоний [4, 5], активирующий неспецифическую резистентность организма, фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет. Наряду с иммуномодулирующими свойствами полиоксидония следует выделить антитоксический, антиоксидантный и мембраностабилизирующие эффекты препарата [2, 15].
Целью исследования было изучение влияния иммуномодуляторов полиоксидония и трекрезана в сравнении с а1-адреноблокатором доксазозином на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантных систем, а также структурные изменения предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии и осложнении воспалением у крыс.
Методика
Объектом экспериментального исследования явились 86 крыс самцов Вистар массой 200-210 г, полученных из питомника Рапполово РАМН (Ленинградская область). В выборе животных, их содержании и подготовке к эксперименту руководствовались современными требованиями [8]. Животных содержали в виварии в стандартных условиях освещения и питания при свободном доступе к воде и пище.
Доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГП) вызывали внутрибрюшинным введением крысам сулпирида (эглонил, Франция) в дозе 40 мг/кг/сут в течение 30 дней. Метод основан на способности сулпирида при его длительном применении увеличивать содержание пролактина [1]. Вызванная сулпиридом гиперпролактинемия сопровождается увеличением у крыс
латеральных долей предстательной железы, которые в первую очередь подвержены данной патологии [1, 11].
Осложнение гиперплазии предстательной железы острым воспалением у крыс моделировали на 25-й день от начала эксперимента однократным введением в латеральные доли простаты 0,05% раствора формальдегида в конечном объеме 0,01 мл (по 0,005 мл в каждую из латеральных долей). Объем предстательной железы определяли по формуле: V = (ахв*с)/2, где V - объем простаты в см3, а, в, с - продольный, поперечный и переднезадний размеры железы в см [11].
После окончания всех опытов животных умерщвляли декапитацией, в ткани предстательной железы биохимически определяли содержание малонового диальдегида (МДА), гидроперекисей липидов и диеновых конъюгатов (перекисное окисление липидов) [2, 7, 9], а также оценивали активность антиоксидантных систем (содержание восстановленного глутатиона и активность супероксиддисмутазы и каталазы) [7, 9].
В морфологических исследованиях ткани предстательной железы размером 1*1 см и толщиной 0,2 см фиксировали в растворе 10% нейтрального формалина, после чего проводили через автоматический универсальный аппарат для гистологической обработки и окраски тканей (АТ-4). Заливку осуществляли в парафин, срезы делали на микротоме толщиной 5 мкм. Окраску осуществляли гематоксилином и эозином. Фотографировали под увеличением * 100.
В работе использовали иммуномодуляторы полиоксидоний 0,75 мг/кг (ООО «Иммафарма», Россия) и трекрезан 25 мг/кг (ОАО «Усолье-Сибирский ХФЗ, Иркутская область, Россия), а также препарат сравнения ai-адреноблокатор доксазозин 0,5 мг/кг (Пфайзер, США), которые вводили животным внутрибрюшинно ежедневно на протяжении пяти дней, с 26-го по 30-й день курсового введения сулпирида (введение начинали на следующий день после индукции воспаления введением формальдегида в предстательную железу). Контрольные крысы получали 0,9% раствор NaCl в эквивалентном объеме.
Выборка для каждой группы животных составила не менее 10 крыс. Математическую обработку результатов исследования проводили на компьютере с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой статистической значимости показателей и различий рассматриваемых выборок по критерию Стьюдента. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне значимости 95% (р<0,05). В тексте и таблицах результаты экспериментов представлены в виде M±m, где: М — среднее арифметическое, m — среднеквадратичная ошибка среднего арифметического, n - число животных в группах.
Результаты исследования
Внутрибрюшинное введение крысам сулпирида в дозе 40 мг/кг/сут в течение 30 дней вызывало увеличение объема простаты с 0,18±0,01 см до 0,44±0,02 см3, или в 2,4 раза. При моделировании ДГП, осложненной воспалением, объем железы увеличивался более чем в 3 раза (р<0,05).
Гистологически ткань гиперплазированной предстательной железы была представлена многочисленными железками округлой, овальной или неправильной формы, разделенными узкими прослойками стромы (приложение 1, рис. 1). Железки выстланы одним слоем высокого призматического эпителия с нечеткими границами, обильной мелкозернистой цитоплазмой и округлыми базально расположенными ядрами. В железах видна пролиферация эпителия с образованием сосочков и криброзных (кружевных) структур. В пространстве железок встречается много гомогенного округлой формы ацидофильного содержимого, так называемые амилоидные тельца. Строма между аденоматозными узлами представлена гладкомышечными и соединительнотканными волокнами.
При моделировании ДГП простаты, осложненной воспалением, в биоптатах ткани железы были четко выражены признаки острой воспалительной реакции в виде экссудации в просвет ацинусов и формированием лимфогистиоцитарного инфильтрата.
При введении крысам с ДГП доксазозина в течение 5 дней в дозе 0,5 мг/кг объем железы достоверно уменьшался на 26%, но сохранялась имеющаяся морфоархитектоника органа.
Введение крысам с гиперплазией предстательной железы полиоксидония в течение 5 дней в дозе 0,75 мг/кг сопровождалось достоверным уменьшением объема простаты на 44% и незначительными изменениями структуры простаты. На гистологических образцах ткани предстательной железы наблюдали уменьшение количества сосочков эпителия железок и
криброзных структур. Амилоидные тельца встречались реже и имели меньшие размеры, чем в ткани простаты нелеченых животных (приложение 1, рис. 2).
Введение крысам с гиперплазией предстательной железы трекрезана в течение 5-ти дней в дозе 25 мг/кг сопровождалось уменьшением объема органа на 33% и количества железок с неправильными формами (приложение 1, рис. 3). Строма между аденоматозными узлами представлена гладкомышечными и соединительнотканными волокнами. В концевых отделах железок встречались нормальные крупные секретирующие клетки с пузыревидным ядром и мелкие с узким пояском цитоплазмы. Наблюдались отдельные небольшого размера амилоидные тельца. Криброзные структуры выражены нечетко.
При осложнении ДГП предстательной железы у крыс воспалением применение полиоксидония приводило к уменьшению объема железы на 31%, а трекрезана на 21% по сравнению с контрольными животными (р<0,05). Наряду с этим на фоне действия препаратов уменьшалась степень проявления воспалительной реакции в железе в отличие от контрольной группы, где она возрастала. На фоне действия полиоксидония и трекрезана исчезали лимфоидноклеточные инфильтраты, что очевидно обусловлено способностью препаратов корригировать метаболические и иммунологические процессы. Введение доксазозина уменьшало объем железы на 18% (р<0,05), но существенно не влияло на ее структурные изменения. Введение крысам с гиперплазией предстательной железы доксазозина в дозе 0,5 мг/кг/сут в течение 5 дней не меняло оксидативного статуса животных с ДГП. Единственным показателем, увеличение которого отмечали, было содержание восстановленного глутатиона, которое незначительно возрастало после курсового применения доксазозина (табл. 1).
В отличие от доксазозина, полиоксидоний при курсовом применении в дозе 0,75 мг/кг/сут достоверно снижал в тканях железы содержание гидроперекисей липидов на 25% и диеновых конъюгатов на 14% в сравнении с нелечеными животными. Содержание вторичного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида - уменьшалось на 16% (р<0,05). Введение крысам полиоксидония также приводило к увеличению в тканях предстательной железы активности супероксиддисмутазы на 24% и содержания восстановленного глутатиона на 46% (р<0,05). Увеличенная при ДГП активность каталазы на фоне действия полиоксидония достоверно уменьшалась на 22%.
Применение трекрезана при ДГП у крыс сопровождалось более выраженным антиоксидантным действием. Так, на фоне действия трекрезана содержание гидроперекисей липидов в предстательной железе крыс снижалось на 37%, диеновых конъюгатов - на 24%, а малонового диальдегида - на 23% (р<0,05). Трекрезан достоверно увеличивал активность супероксиддисмутазы в тканях простаты на 35%, а содержание восстановленного глутатиона на 62%. В большей степени, чем полиоксидоний, трекрезан регулировал активность каталазы, снижая ее на 34% по сравнению с нелечеными животными.
Таблица 1. Влияние доксазозина, трекрезана и полиоксидония на показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных систем в предстательной железе крыс при ДГП (М±т; п=10)_____
Показатели ДГП ДГП + доксазозин ДГП + полиоксидоний ДГП + трекрезан
Гидроперекиси липидов, Ед 0,122±0,003 0,111±0,004 0,091±0,003* 0,077±0,003*
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани 29,24±0,18 27,12±0,15 25,12±0,13* 22,23±0,16*
МДА, нмоль/г ткани 41,69±2,11 38,11±1,42 35,14±1,14* 32,15±1,12*
СОД, ЕА/мг белка 0,62±0,05 0,68±0,04 0,77±0,03* 0,84±0,06*
Каталаза, ЕА/мг белка 0,032±0,002 0,028±0,001 0,025±0,002* 0,021±0,002*
Глутатион, мкмоль/г ткани 17,80±0,12 20,89±0,13* 25,94±0,11* 28,76±0,14*
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с ДГП
При осложнении ДГП воспалением на фоне резкой активации процессов перекисного окисления липидов и угнетения активности антиоксидантных систем все три препарата проявили антиоксидантное действие, в разной степени выраженное (табл. 2). Так, доксазозин умеренно снижал содержание гидроперекисей липидов (-21%), диеновых конъюгатов (-16%) и малонового диальдегида (-19%) в предстательной железе, повышая активность антиокислительных систем, в
частности на 68% активность супероксиддисмутазы, на 190% активность каталазы и на 63% содержание восстановленного глутатиона (р<0,05).
При введении полиоксидония в тканях железы наблюдали более выраженное, чем в случае применение доксазозина снижение содержания гидроперекисей липидов (-30%), диеновых конъюгатов (-27%) и малонового диальдегида (-25%). Активность супероксиддисмутазы достоверно возрастала при этом на 290%, каталазы - на 81% а содержание восстановленного глутатиона - на 110% (р<0,05).
Введение трекрезана сопровождалось еще более выраженным снижением в тканях простаты содержания гидроперекисей липидов (-39%), диеновых конъюгатов (-34%) и малонового диальдегида (-34%). При этом увеличивалась активность супероксиддисмутазы на 182%, каталазы на 127% и содержания восстановленного глутатиона на 157% (р<0,05). Препарат сравнения -доксазозин не проявлял выраженного антиоксидантного действия.
Таблица 2. Влияние трекрезана и полиоксидония на показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных систем в предстательной железе крыс при осложнении ДГП воспалением (М±т; п=10)
Показатели ДГП + воспаление ДГП + воспаление + доксазозин ДГП + воспаление + полиоксидоний ДГП + воспаление + трекрезан
Гидроперекиси липидов, Ед 0,204±0,002 0,162±0,006* 0,143±0,005* 0,121±0,004*
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани 38,44±0,15 32,27±0,13* 28,24±0,13* 25,54±0,14*
МДА, нмоль/г ткани 49,88±1,42 40,27±1,22* 37,21±1,11* 33,11±1,13*
СОД, ЕА/мг белка 0,44±0,03 0,74±0,04* 1,72±0,03* 1,24±0,04*
Каталаза, ЕА/мг белка 0,011±0,003 0,032±0,001* 0,020±0,002* 0,025±0,002*
Глутатион, мкмоль/г ткани 11,12±0,15 17,92±0,13* 24,48±0,14* 28,61±0,12*
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с ДГП, осложненной воспалением
Таким образом, применение доксазозина, полиоксидония и трекрезана при ДГП и ее осложнении острым воспалением у крыс сопровождается снижением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов и увеличением активности антиоксидантных систем в предстательной железе. При этом трекрезан проявляет более выраженное антиоксидантное действие, чем полиоксидоний и доксазозин.
Обсуждение результатов исследования
Полученные данные показывают, что препараты иммуностимулирующего действия трекрезан и полиоксидоний при курсовом применении оказывают благоприятное действие на течение ДГП, особенно при осложнении ее воспалением. Это проявляется как улучшением морфологической картины предстательной железы, так и метаболическими сдвигами, характеризующими перекисное окисление липидов и системы антиоксидантной защиты железы. Любопытно отметить, что степень уменьшения объема предстательной железы при ее гиперплазии и воспалении была максимально выражена при применении полиоксидония (-44%) и трекрезана (33%) в сравнении с доксазозином (-26%), а1-аденоблокатором, традиционно назначаемым для лечения ДГП [1, 11]. Возникает закономерный вопрос: насколько ожидаемы данные изменения? Ответ на них в настоящее время почти однозначен. Дело в том, что иммуностимуляторы в последние годы стали активно применяться при воспалительном процессе и не только в стадии разрешения, но и в стадии активного воспаления [2, 4, 13, 14]. Во многом это связано с сопутствующей интерфероногенной активностью иммуностимуляторов, что показано и для изучаемых средств, по крайней мере, для трекрезана [12]. Что касается самого воспалительного процесса, то важно, имеется ли у препарата противовоспалительное действие, и в какой степени оно выражено. Например, для трекрезана данный тип активности продемонстрирован при бронхолегочном воспалении [2, 15] и воспалении пародонта [13, 14]. И в обоих случаях степень противовоспалительного действия прямо коррелировала с выраженностью антиоксидантного и иммуностимулирующего действия.
Второй вопрос: все ли иммуностимуляторы можно применять при воспалении, особенно в ее продуктивной фазе, или нет? На этот вопрос нет однозначного ответа. Наличие противовоспалительного действия, проявляемое, например, угнетением синтеза простагландинов, дает вроде бы однозначный положительный ответ. Действительно, даже при тяжелых формах воспаления, вызванного, например, фосгеном, которое сопровождается острым отеком легких, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак натрия и другие) были более эффективны, чем иные средства терапии [10]. Но действие иммуностимуляторов разворачивается постепенно, включая активацию внутриклеточных защитных факторов (интерфероны, факторы некроза опухоли, провоспалительные цитокины), а затем уже клеточные (Т- и В-лимфоциты) и гуморальные (антитела, противовоспалительные цитокины) механизмы иммунитета. И в этом случае, например, в начальный период ярко выраженной инфекции (грипп, ОРВИ) интерфероногенное действие иммуностимуляторов не является сугубо лечебным, но может усиливать воспаление.
В наших исследованиях применяли иммуностимуляторы трекрезан и полиоксидоний как средство курсового применения в острый и подострый периоды воспаления. Получены положительные результаты более быстрого разрешения воспаления, подтверждаемые морфологически и биохимически. Универсальность действия данных препаратов при разных видах хронического воспаления [3, 7, 12, 13, 15] подтверждает возможность применения иммуностимуляторов при данной патологии, особенно с позиции устранения дисфункции иммунной системы при хроническом воспалении (а не только иммунодефицита). Более того, применение подобных средств открывает определенные возможности в лечении хронических форм воспаления, каковым является хронический простатит, с применением иммуностимуляторов типа трекрезана и полиоксидония.
Выводы
1. Применение в течение пяти дней доксазозина (0,5 мг/кг), полиоксидония (0,75 мг/кг) и трекрезана (25 мг/кг) у животных с ДГП сопровождается уменьшением объема железы на 2644%. При осложнении ДГП воспалением эффекты трекрезана и, особенно, полиоксидония более выражены, чем доксазозина.
2. На фоне действия полиоксидония и трекрезана, в отличие от действия доксазозина, у животных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и ее осложнением воспалением в ткани железы снижается количество и размеры сосочков эпителия железок, криброзных структур, амилоидных телец и уменьшается выраженность воспалительной реакции в железе.
3. Применение трекрезана и полиоксидония, в отличие от действия доксазозина, у крыс с ДГП и ее осложнением воспалением способствует снижению в ткани железы содержания гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и увеличению активности супероксиддисмутазы, каталазы и содержанию восстановленного глутатиона.
4. У крыс с ДГП и ее осложнением воспалением трекрезан оказывает более выраженное антиоксидантное и противовоспалительное действие, чем полиоксидоний и доксазозин.
Литература
1. Зарубина И.В., Ходченкова И.П. Гормональные и негормональные механизмы формирования аденомы предстательной железы // Психофармакология и биологическая наркология. - 2005. - Т.5, №3. - С. 10331034.
2. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Антиоксидантное действие полиоксидония и метапрота при бронхолегочном воспалении у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2015. -Т.160, №8. - С. 200-204.
3. Казимировская В.Б., Дьяков В.М., Воронков М.Г., Ковальчук С.Ф. Трекрезан: токсикология, фармакология, результаты клинических испытаний. - Иркутск, 1996. - 196 с.
4. Козлов Ю.А. Полиоксидоний в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний // Terra medica nova. - 2005. - № 1. - С. 2-5.
5. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Иммуномодулятор «полиоксидоний»: механизмы действия и аспекты клинического применения // Медлайн экспересс. - 2005. -Т.177, № 1. - С. 19-23.
6. Потемкина Е.Е., Позднякова Р.З., Манукян Л.М. Пособие по лабораторной клинической иммунологии. -М.: Изд-во РУДН, 2003. - 287 с.
7. Путилина Ф.Е., Галкина О.В., Ещенко Н.Д., Диже Г.П. Практикум по свободнорадикальному окислению. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2006. - С. 3-10.
8. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. - М.: МЗ РФ, 2000. - 398 с.
9. Стальная И.Д. Метод определения диеновык конъюгатов ненасыщенный высших кислот // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.
10. Торкунов П.А., Земляной A.B., Шабанов П.Д. Фармакологическая коррекция токсического отека легких. - СПб.: Элби-СПб, 2008. - 176 с.
11. Ходченкова И.П., Зарубина И.В., Шабанов П. Д. Метаболические эффекты трекрезана при доброкачественной гиперплазии предстательной железы у крыс и ее осложнении простатитом // Клиническая патофизиология. - 2006. - №1. - С. 72-75.
12. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Мокренко Е.В. Фармакология трекрезана - нового иммуномодулятора и адаптогена // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2014. - Т.12, №2. - С. 12-27.
13. Шабанов П.Д., Мокренко Е.В. Противовоспалительные и иммуностимулирующие эффекты трекрезана при лечении воспалительно-дегенеративных поражений мягких тканей пародонта // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т.13, №2. - С. 34-42.
14. Шабанов П. Д., Мокренко Е.В. Противовоспалительные и иммунокорригирующие свойства трекрезана при разных способах введения в модели воспалительно-дегенеративных поражений мягких тканей пародонта // Вестник СГМА. - 2015. - Т.14, №4. - С.5-11.
15. Zarubina I.V., Shabanov P.D. Antioxidant effect of polyoxidonium and metaprot during bronchopulmonary inflammation in rats // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2015. - V.160, N2. - P. 200-203.
Информация об авторах
Зарубина Ирина Викторовна - доктор биологических наук, профессор, старший научный сотрудник кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России. E-mail: i.v.zarubina@inbox.ru
Мокренко Евгений Владимирович - кандидат медицинских наук, докторант кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России, ассистент кафедры терапевтической ортодонтии ГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. E-mail: pdshabanov@mail.ru
Шабанов Петр Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны России, заведующий отделом нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины». E-mail: pdshabanov@mail.ru
