CC BY
260адипсина потенциально может быть полезным в лечении воспалительных заболеваний. Изучение ингибиторов адипсина в настоящее время находится на начальном этапе и ограничено всего несколькими исследованиями, но тем не менее это направление является довольно перспективным.
Изменение уровня адипсина может регистрироваться при многих заболеваниях и метаболических нарушениях. Некоторые ученые ограничивают роль адипсина как потенциального биомаркера ввиду его полисемии. Мы предполагаем, что дальнейшее изучение адипсина в комплексе взаимосвязи систем организма докажет его значение в формировании разнообразных патологий. Адипсин займет свое место в патологических процессах не только как биомаркер, но и как терапевтическая мишень в лечении заболеваний. Вопрос эффективной специфичности на сегодня не может быть оценен без конкретно направленных исследований, однако уже очевидна возможность измерения уровня адипсина с целью определения активности комплемент-опосредованных процессов.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. El Husseny MW, Mamdouh M, Shaban S, et al. Adipokines: Potential Therapeutic Targets for Vascular Dysfunction in Type II Diabetes Mellitus and Obesity. J Diabetes Res. 2017;2017:8095926. D0l:10.1155/2017/8095926
2. Cohen P, Spiegelman BM. Cell biology of fat storage. Mol Biol Cell. 2016;27(16):2523-7. D0I:10.1091/mbc.E15-10-0749
3. Sivakumar K, Bari MF, Adaikalakoteswari A, et al. Elevated fetal adipsin/acylation-stimulating protein (ASP) in obese pregnancy: novel placental secretion via Hofbauer cells. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(10):4113-22. D0I:10.1210/jc.2012-4293
4. Ezure T, Sugahara M, Amano S. Senescent dermal fibroblasts negatively influence fibroblast extracellular matrix-related gene expression partly via secretion of complement factor D. Biofactors. 2019;45(4):556-62. D0I:10.1002/biof.1512
5. Su X, Yan H, Huang Y, et al. Expression of FABP4, adipsin and adiponectin in Paneth cells is modulated by gut Lactobacillus. Sci Rep. 2015;5:18588. D0I:10.1038/srep18588
6. Pascual M, Catana E, White T, et al. Inhibition of complement alternative pathway in mice with Fab antibody to recombinant adipsin/factor D. Eur J Immunol. 1993;23(6):1389-92. D0I:10.1002/eji.1830230632
7. Cianflone K, Xia Z, Chen LY. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodents. Biochim Biophys Acta. 2003;1609(2):127-43. D0I:10.1016/s0005-2736(02)00686-7
8. Lines SW, Richardson VR, Thomas B, et al. Complement and Cardiovascular Disease - The Missing Link in Haemodialysis Patients. Nephron. 2016;132(1):5-14. D0I:10.1159/000442426
9. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol. 2010;11(9):785-97. D0I:10.1038/ni.1923
10. Ling M, Murali M. Analysis of the Complement System in the Clinical Immunology Laboratory. Clin Lab Med. 2019;39(4):579-90. D0I:10.1016/j.cll.2019.07.006
11. Xu Y, Ma M, Ippolito GC, et al. Complement activation in factor D-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(25):14577-82. D0l:10.1073/pnas.261428398
12. Irmscher S, Döring N, Halder LD, et al. Kallikrein Cleaves C3 and Activates Complement. J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. D0I:10.1159/000484257
13. Song NJ, Kim S, Jang BH, et al. Small Molecule-Induced Complement Factor D (Adipsin) Promotes Lipid Accumulation and Adipocyte Differentiation. PLoS One. 2016;11(9):e0162228. D0I:10.1371/journal.pone.0162228
14. Hayashi M, Machida T, Ishida Y, et al. Cutting Edge: Role of MASP-3 in the Physiological Activation of Factor D of the Alternative Complement Pathway. J Immunol. 2019;203(6):1411-6. D0I:10.4049/jimmunol.1900605
15. Wiles JA, Galvan MD, Podos SD, et al. Discovery and Development of the Oral Complement Factor D Inhibitor Danicopan (ACH-4471). Curr Med Chem. 2020;27(25):4165-80. D0I:10.2174/0929867326666191001130342
16. Tafere GG, Wondafrash DZ, Zewdie KA, et al. Plasma Adipsin as a Biomarker and Its Implication in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1855-61. D0I:10.2147/DMS0.S253967
17. 0htsuki T, Satoh K, Shimizu T, et al. Identification of Adipsin as a Novel Prognostic Biomarker in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Heart Assoc. 2019;8(23):e013716. D0I:10.1161/JAHA.119.013716
18. Leivo-Korpela S, Lehtimäki L, Nieminen R, et al. Adipokine adipsin is associated with the degree of lung fibrosis in asbestos-exposed workers. Respir Med. 2012;106(10):1435-40. D0I:10.1016/j.rmed.2012.07.003
19. Aradottir SS, Kristoffersson AC, Roumenina LT, et al. Factor D Inhibition Blocks Complement Activation Induced by Mutant Factor B Associated With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and Membranoproliferative Glomerulonephritis. Front Immunol. 2021;12:690821. D0I:10.3389/fimmu.2021.690821
20. Miner JL, Byatt JC, Baile CA, Krivi GG. Adipsin expression and growth in rats as influenced by insulin and somatotropin. Physiol Behav. 1993;54(2):207-12. D0I:10.1016/0031-9384(93)90100-t
21. Flier JS, Cook KS, Usher P, Spiegelman BM. Severely impaired adipsin expression in genetic and acquired obesity. Science. 1987;237(4813):405-8. D0I:10.1126/science.3299706
22. Lowell BB, Flier JS. Differentiation dependent biphasic regulation of adipsin gene expression by insulin and insulin-like growth factor-1 in 3T3-F442A adipocytes. Endocrinology. 1990;127(6):2898-906. D0I:10.1210/endo-127-6-2898
23. Millar CA, Meerloo T, Martin S, et al. Adipsin and the glucose transporter GLUT4 traffic to the cell surface via independent pathways in adipocytes. Traffic. 2000;1 (2):141 -51. D0I:10.1034/j.1600-0854.2000.010206.x
24. Ryu KY, Jeon EJ, Leem J, et al. Regulation of Adipsin Expression by Endoplasmic Reticulum Stress in Adipocytes. Biomolecules. 2020;10(2):314. D0I:10.3390/biom10020314
25. Spiegelman BM, Lowell B, Napolitano A, et al. Adrenal glucocorticoids regulate adipsin gene expression in genetically obese mice. J Biol Chem. 1989;264(3):1811-5.
26. Lenz M, Schönbauer R, Stojkovic S, et al. Long-term physical activity modulates adipsin and ANGPTL4 serum levels, a potential link to exercise-induced metabolic changes. Panminerva Med. 2021;15(11): e0239526. D0I:10.23736/S0031-0808.21.04382-2
27. Wang Y, Zheng X, Xie X, et al. Body fat distribution and circulating adipsin are related to metabolic risks in adult patients with newly diagnosed growth hormone deficiency and improve after treatment. BiomedPharmacother. 2020;132:110875. D0I:10.1016/j.biopha.2020.110875
28. Napolitano A, Lowell BB, Flier JS. Alterations in sympathetic nervous system activity do not regulate adipsin gene expression in mice. Int J Obes. 1991;15(3):227-35.
29. Lo JC, Ljubicic S, Leibiger B, et al. Adipsin is an adipokine that improves ß cell function in diabetes. Cell. 2014;158(1):41-53. D0I:10.1016/j.cell.2014.06.005
30. Wang JS, Lee WJ, Lee IT, et al. Association Between Serum Adipsin Levels and Insulin Resistance in Subjects With Various Degrees of Glucose Intolerance. J Endocr Soc. 2018;3(2):403-10. D0I:10.1210/js.2018-00359
31. Gomez-Banoy N, Guseh JS, Li G, et al. Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans. Nat Med. 2019;25(11):1739-47. D0I:10.1038/s41591-019-0610-4
32. Vasilenko MA, Kirienkova EV, Skuratovskaia DA, et al. The role of production of adipsin and leptin in the development of insulin resistance in patients with abdominal obesity. Dokl Biochem Biophys. 2017;475(1):271-6. D0I:10.1134/S160767291704010X
33. Gursoy Calan 0, Calan M, Yesil Senses P, et al. Increased adipsin is associated with carotid intima media thickness and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(6):910-7. D0I:10.1111/cen.13157
34. Cianflone K, Maslowska M, Sniderman AD. Acylation stimulating protein (ASP), an adipocyte autocrine: new directions. Semin Cell Dev Biol. 1999;10(1):31-41. D0I:10.1006/scdb.1998.0272
35. Cianflone K, Roncari DA, Maslowska M, et al. Adipsin/acylation stimulating protein system in human adipocytes: regulation of triacylglycerol synthesis. Biochemistry. 1994;33(32):9489-95. D0I:10.1021/bi00198a014
36. Baldo A, Sniderman AD, St-Luce S, et al. The adipsin-acylation stimulating protein system and regulation of intracellular triglyceride synthesis. J Clin Invest. 1993;92(3):1543-7. D0I:10.1172/JCI116733
37. Rato Q, Cianflone K, Sniderman A. Sistema da adipsina - proteína estimuladora da acilagáo (ASP) e hiperapoB. Rev Port Cardiol. 1996;15(5):433-66.
38. Goto H, Shimono Y, Funakoshi Y, et al. Adipose-derived stem cells enhance human breast cancer growth and cancer stem cell-like properties through adipsin. Oncogene. 2019;38(6):767-79. DOI:10.1038/s41388-018-0477-8
39. Martínez-García MÁ, Moncayo S, Insenser M, et al. Metabolic Cytokines at Fasting and During Macronutrient Challenges: Influence of Obesity, Female Androgen Excess and Sex. Nutrients. 2019;11(11):2566. D0I:10.3390/nu11112566
40. Schadt EE, Lamb J, Yang X, et al. An integrative genomics approach to infer causal associations between gene expression and disease. Nat Genet. 2005;37(7):710-7. D0I:10.1038/ng1589
41. Liu L, Chan M, Yu L, et al. Adipsin deficiency does not impact atherosclerosis development in Ldlr/-mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021;320(1):E87-92. D0I:10.1152/ajpendo.00440.2020
42. Jones JR, Barrick C, Kim KA, et al. Deletion of PPARgamma in adipose tissues of mice protects against high fat diet-induced obesity and insulin resistance. ProcNatlAcadSci USA. 2005;102(17):6207-12. D0I:10.1073/pnas.0306743102
43. Saleh J, Al-Maqbali M, Abdel-Hadi D. Role of Complement and Complement-Related Adipokines in Regulation of Energy Metabolism and Fat Storage. Compr Physiol. 2019;9(4):1411-29. D0I:10.1002/cphy.c170037
44. Wang ZV, Scherer PE. Adiponectin, the past two decades. J Mol Cell Biol. 2016;8(2):93-100. D0I:10.1093/jmcb/mjw011
45. Dahlke K, Wrann CD, Sommerfeld 0, et al. Distinct different contributions of the alternative and classical complement activation pathway for the innate host response during sepsis. J Immunol. 2011;186(5):3066-75. D0I:10.4049/jimmunol.1002741
46. Yu J, Yuan X, Chen H, et al. Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition. Blood. 2020;136(18):2080-9. D0I:10.1182/blood.2020008248
47. Zhou T, Huang X, Zhou Y, et al. Associations between Th17-related inflammatory cytokines and asthma in adults: A Case-Control Study. Sci Rep. 2017;7(1):15502. D0I:10.1038/s41598-017-15570-8
48. Korman BD, Marangoni RG, Hinchcliff M, et al. Brief Report: Association of Elevated Adipsin Levels With Pulmonary Arterial Hypertension in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2062-8. D0I:10.1002/art.40193
49. Leelahagul P, Bovornkitti S. Plasma adipokine levels in Thais. Asian Pac J Allergy Immunol. 2015;33(1):59-64. D0I:10.12932/AP0501.33.1.2015
50. Qi H, Wei J, Gao Y, et al. Reg4 and complement factor D prevent the overgrowth of E. coli in the mouse gut. Commun Biol. 2020;3(1):483. D0I:10.1038/s42003-020-01219-2
51. Dekker Nitert M, Mousa A, Barrett HL, et al. Altered Gut Microbiota Composition Is Associated With Back Pain in 0verweight and 0bese Individuals. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:605. D0I:10.3389/fendo.2020.00605
52. Tsuru H, 0saka M, Hiraoka Y, Yoshida M. HFD-induced hepatic lipid accumulation and inflammation are decreased in Factor D deficient mouse. Sci Rep. 2020;10(1):17593. D0I:10.1038/s41598-020-74617-5
53. Qiu Y, Wang SF, Yu C, et al. Association of Circulating Adipsin, Visfatin, and Adiponectin with Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adults: A Case-Control Study. Ann Nutr Metab. 2019;74(1):44-52. D0I:10.1159/000495215
54. Zhang J, Li K, Pan L, et al. Association of circulating adipsin with nonalcoholic fatty liver disease in obese adults: a cross-sectional study. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):131. D0I:10.1186/s12876-021-01721-9
55. Yilmaz Y, Yonal 0, Kurt R, et al. Serum levels of omentin, chemerin and adipsin in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2011;46(1):91-7. D0l:10.3109/00365521.2010.516452
56. Wuertz BR, Darrah L, Wudel J, Ondrey FG. Thiazolidinediones abrogate cervical cancer growth. Exp Cell Res. 2017;353(2):63-71. D0I:10.1016/j.yexcr.2017.02.020
57. Tian Y, Kijlstra A, Webers CAB, Berendschot TTJM. Lutein and Factor D: two intriguing players in the field of age-related macular degeneration. Arch Biochem Biophys. 2015;572:49-53. D0I:10.1016/j.abb.2015.01.019
58. Kassa E, Ciulla TA, Hussain RM, Dugel PU. Complement inhibition as a therapeutic strategy in retinal disorders. ExpertOpin BiolTher. 2019;19(4):335-42. D0I:10.1080/14712598.2019.1575358
59. Heier JS, Pieramici D, Chakravarthy U, et al. Visual Function Decline Resulting from Geographic Atrophy: Results from the Chroma and Spectri Phase 3 Trials. Ophthalmol Retina. 2020;4(7):673-88. D0I:10.1016/j.oret.2020.01.019
60. Loyet KM, Hass PE, Sandoval WN, et al. In Vivo Stability Profiles of Anti-factor D Molecules Support Long-Acting Delivery Approaches. Mol Pharm. 2019;16(1):86-95. D0I:10.1021/acs.molpharmaceut.8b00871
61. Martel-Pelletier J, Raynauld JP, Dorais M, et al. The levels of the adipokines adipsin and leptin are associated with knee osteoarthritis progression as assessed by MRI and incidence of total knee replacement in symptomatic osteoarthritis patients: a post hoc analysis. Rheumatology (Oxford). 2016;55(4):680-8. D0I:10.1093/rheumatology/kev408
62. Li Y, Zou W, Brestoff JR, et al. Fat-Produced Adipsin Regulates Inflammatory Arthritis. Cell Rep. 2019;27(10):2809-16.e3. D0I:10.1016/j.celrep.2019.05.032
63. Gonzalez-Garza MT, Martinez HR, Cruz-Vega DE, et al. Adipsin, MIP-1b, and IL-8 as CSF Biomarker Panels for ALS Diagnosis. DisMarkers. 2018;2018:3023826. D0I:10.1155/2018/3023826
64. Hietaharju A, Kuusisto H, Nieminen R, et al. Elevated cerebrospinal fluid adiponectin and adipsin levels in patients with multiple sclerosis: a Finnish co-twin study. Eur J Neurol. 2010;17(2):332-4. D0I:10.1111/j.1468-1331.2009.02701.x
65. Vankova M, Vacinova G, Vcelak J, et al. Plasma levels of adipokines in patients with Alzheimer's disease - where is the "breaking point" in Alzheimer's disease pathogenesis?. Physiol Res. 2020;69(Suppl. 2):S339-49. D0I:10.33549/physiolres.934536
66. Yang L, Qiu Y, Ling W, et al. Anthocyanins regulate serum adipsin and visfatin in patients with prediabetes or newly diagnosed diabetes: a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021;60(4):1935-44. D0I:10.1007/s00394-020-02379-x
67. Lowell BB, Napolitano A, Usher P, et al. Reduced adipsin expression in murine obesity: effect of age and treatment with the sympathomimetic-thermogenic drug mixture ephedrine and caffeine. Endocrinology. 1990;126(3):1514-20. D0I:10.1210/endo-126-3-1514
68. Diepvens K, Westerterp KR, Westerterp-Plantenga MS. 0besity and thermogenesis related to the consumption of caffeine, ephedrine, capsaicin, and green tea. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;292(1):R77-85. D0I:10.1152/ajpregu.00832.2005
69. Antras J, Lasnier F, Pairault J. Adipsin gene expression in 3T3-F442A adipocytes is posttranscriptionally down-regulated by retinoic acid. J Biol Chem. 1991;266(2):1157-61.
70. Lee M, Wathier M, Love JA, et al. Inhibition of aberrant complement activation by a dimer of acetylsalicylic acid. Neurobiol Aging. 2015;36(10):2748-56. D0I:10.1016/j.neurobiolaging.2015.06.018
Статья поступила в редакцию / The article received: 22.04.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 26.09.2022
ИЩЩЭ ОБЗОР
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени - заболевание XXI века
И.В. Маев1, Д.Н. Андреев*1, Ю.А. Кучерявый2
1ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
2АО «Ильинская больница», д. Глухово, Московская область, Россия Аннотация
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) - это широко распространенное хроническое заболевание, характеризующееся повышенной аккумуляцией жира в печени, в основе которого лежит дисфункция обмена веществ. Частота выявления МАЖБП в большинстве регионов мира значительно превышает 20% и имеет тенденцию к росту. Согласно современным представлениям этиология и патогенез МАЖБП рассматриваются в рамках концепции «множественных параллельных ударов». Согласно этой модели развитие и прогрессирование заболевания происходят в результате взаимодействия множественных генетических, средовых и адаптационных факторов, к которым относятся специфические генетические полиморфизмы (например, гена PNPLA3) и эпигенетические модификации, характер диеты (например, высокое потребление насыщенных жиров и фруктозы), гиподинамия, ожирение, инсулинорезистентность, дисрегуляция продукции адипокинов, липотоксичность, окислительный стресс, дисбиоз кишечной микробиоты (синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке). Базисом диагностики МАЖБП является наличие доказанного стеатоза печени в сочетании с одним из следующих критериев: избыточная масса тела/ожирение, наличие сахарного диабета 2-го типа, признаки метаболической дисрегуляции. В качестве немедикаментозных методов лечения пациентам с МАЖБП рекомендовано снижение массы тела (в случае наличия избыточной массы тела или ожирения), редукция потребления насыщенных жирных кислот и фруктозы, а также включение в рацион достаточного количества омега-3-полиненасыщенных жирных кислот и пищевых волокон (псиллиума). Фармакотерапия МАЖБП должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности, улучшение функции печени и снижение риска ассоциированных заболеваний.
Ключевые слова: метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, стеатогепатит, стеатоз
Для цитирования: Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени - заболевание XXI века. Consilium Medicum. 2022;24(5):325-332. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201532 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г.
REVIEW
Metabolically associated fatty liver disease - a disease of the 21st century: A review
Igor V. Maev1, Dmitry N. Andreev*1, Yury A. Kucheryavyy2
1Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; 2Ilyinskaya Hospital, Glukhovo, Moscow Region, Russia
Abstract
Metabolically associated fatty liver disease (MAFLD) is a widespread chronic disease characterized by increased accumulation of fat in the liver, which is based on metabolic dysfunction. The incidence of MAFLD is well over 20% in most regions of the world and is on an increasing trend. Current thinking considers the etiology and pathogenesis of MAFLD under the concept of "multiple parallel blows". According to this model, the development and progression of the disease are due to the interaction of multiple genetic, environmental and adaptive factors, which include specific genetic polymorphisms (e.g., the PNPLA3 gene) and epigenetic modifications, dietary patterns (e.g. high saturated fat and fructose intake), sedentary activity, obesity, insulin resistance, dysregulation of adipokines, lipotoxicity, oxidative stress, and gut microbiota dysbiosis (small intestinal bacterial overgrowth syndrome). The basis for the diagnosis of MAFLD is the presence of proven hepatic steatosis in combination with one of the following criteria: overweight/obesity, presence of type 2 diabetes mellitus, signs of metabolic dysregulation. Nonmedicamental therapies recommended for patients with MAFLD include weight loss (if overweight or obese), reduction of saturated fatty acid and fructose intake, and inclusion of adequate amounts of omega-3 polyunsaturated fatty acids and dietary fibre (psyllium) in the diet. Pharmacotherapy of MAFLD should be aimed at correcting insulin resistance, improving liver function and reducing the risk of associated diseases.
Keywords: metabolically associated fatty liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, steatohepatitis, steatosis For citation: Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyy YuA. Metabolically associated fatty liver disease - a disease of the 21st century: A review. Consilium Medicum. 2022;24(5):325-332. DOI: 10.26442/20751753.2022.5.201532
Информация об авторах / Information about the authors
Андреев Дмитрий Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». E-mail: dna-mit8@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4007-7112
Маев Игорь Вениаминович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», засл. врач РФ, засл. деят. науки РФ. ORCID: 0000-0001-6114-564X
Кучерявый Юрий Александрович - канд. мед. наук, вед. гастроэнтеролог АО «Ильинская больница». E-mail: proped@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7760-2091
*Dmitry N. Andreev - Cand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. E-mail: dna-mit8@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4007-7112
Igor V. Maev - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. ORCID: 0000-0001-6114-564X
Yury A. Kucheryavyy - Cand. Sci. (Med.), Ilyinskaya Hospital. E-mail: proped@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7760-2091
Введение
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) - это широко распространенное хроническое заболевание, характеризующееся повышенной аккумуляцией жира в печени, в основе которого лежит дисфункция обмена веществ [1-3]. В настоящий момент частота выявления МАЖБП в популяции развитых стран приобретает характер неинфекционной пандемии, драйверами роста которой являются ожирение и сахарный диабет [1, 3, 4].
Согласно современным представлениям этиология и патогенез МАЖБП рассматриваются в рамках концепции «множественных параллельных ударов» [1, 4-6]. Согласно этой модели развитие и прогрессирование заболевания происходят в результате взаимодействия множественных генетических, средовых и адаптационных факторов, к которым относятся специфические генетические полиморфизмы (например, гена PNPLA3) и эпигенетические модификации, характер диеты (например, высокое потребление насыщенных жиров и фруктозы), гиподинамия, ожирение, инсулиноре-зистентность, дисрегуляция продукции адипокинов, ли-потоксичность, окислительный стресс, дисбиоз кишечной микробиоты (синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке) [1, 5, 7]. У каждого пациента с МАЖБП комбинации этих медиаторов могут различаться и динамически меняться в процессе прогрессирования заболевания [4, 5, 7]. Вместе с тем именно под действием этих медиаторов происходит инициальное накопление липидов (триглицеридов, свободных жирных кислот, церамидов) в гепатоцитах, приводя к развитию стеатоза печени, к которому впоследствии присоединяется воспалительный процесс с формированием фиброза, обусловленный инфильтрацией паренхимы органа иммунокомпетентными клетками [1, 7].
Важно отметить, что в настоящее время МАЖБП рассматривается как печеночное проявление мультисистемной метаболической дисфункции, что обусловливает повышенные риски развития не только печеночных осложнений заболевания (цирроз печени и/или гепатоцеллюлярная карцинома), но и кардиометаболических событий, являющихся основной причиной летальности [1, 2, 4, 8, 9].
Эволюция дефиниции и критериев диагностики
Термин «жирная печень» был впервые использован Томасом Аддисоном из Ньюкасл-апон-Тайна (Великобритания) в 1836 г. для описания проявлений жировой дегенерации ткани печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем [10]. Вскоре после этого, в 1839 г., Карл Рокитан-ский, патолог из Вены (Австрия), анализируя образцы аутопсий, сделал предположение, что накопление жира в печени может являться причиной развития цирроза данного органа [11]. В 1884-1885 гг. впервые были описаны ассоциации между жировой дегенерацией печени и сахарным диабетом (СД), а также ожирением [12, 13]. Впоследствии в нескольких отдельных отчетах патологов в 1950-1970 гг. описывались сходства между алкогольным заболеванием и гистопатологическими изменениями печени, наблюдаемыми у пациентов с ожирением и СД [14]. В 1980 г. термины «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) и «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) были предложены J. Ludwig и соавт. из клиники Майо (США) для описания прогрессирующей формы жировой болезни печени, гистологически сходной с алкогольным стеатогепатитом, однако наблюдаемой у пациентов, которые отрицали факт злоупотребления алкоголем [15]. С тех пор 40 лет в названии заболевания был термин «неалкогольная», делая этот признак одним из ведущих дифференциально-диагностических критериев [16]. Помимо этого, фактически НАЖБП считалась диагнозом, требующим исключения других этиологических вариантов хронических заболеваний печени, как это было принято до настоящего времени [1].
Рис. 1. Эволюция дефиниции МАЖБП [16].
Термин
Термин
«жирная печень» «НАЖБП/НАСГ» впервые впервые
использован
использован
Переименование
согласно международному консенсусу
Субфенотипирование групп пациентов
2020
Диета/алкоголь/микробиота
Жирная печень
Алкогольная НАСГ жировая болезнь печени
Рис. 2. Диагностические критерии МАЖБП [2].
За последние декады накопилось достаточно убедительных данных, что НАЖБП является следствием системной метаболической дисфункции, главным образом представленной метаболическим синдромом [1, 3-5, 16, 17]. Отдельные эксперты в период с 2002 по 2017 г. высказывались за необходимость изменения названия заболевания и отказа от термина «неалкогольная», предлагая использовать более этиологически верные варианты, такие как «метаболическая», «инсулинорезистентная», «ассоциированная с метаболическим синдромом» и др. [18-22].
В 2020 г. проведен международный консенсус, в котором приняли участие 32 эксперта, представляющих 22 страны, цель которого - углубленный анализ точности текущей дефиниции НАЖБП и необходимости ее преобразования [2]. Результатом работы этого консенсуса стало предложение об изменении номенклатуры с введением нового термина МАЖБП взамен НАЖБП и пересмотром критериев диагностики этого заболевания в сторону увеличения релевантности метаболических факторов [2]. Предполагается, что новая номенклатура в будущем станет шагом к дальнейшей характеристике гетерогенности и субфеноти-пированию заболевания, учитывая различный вклад модификаторов болезни (нутриционные факторы, алкоголь,
1845
Рис. 3. Распространенность МАЖБП в мире (сводные данные [1]), %.
Таблица 1. Факторы риска МАЖБП [1]
Группа Факторы риска
Гендерные и возрастные факторы Частота МАЖБП увеличивается с возрастом (особенно у женщин)
Этническая принадлежность Частота МАЖБП выше у латиноамериканцев, ниже у негроидной расы
Ассоциированные метаболические заболевания Ожирение является основным фактором риска МАЖБП на эпидемиологическом уровне. Метаболический синдром с СД 2-го типа определяются примерно у 1/2 пациентов с МАЖБП и являются независимыми предикторами фиброза печени
Диетические факторы Высокое потребление насыщенных жиров, холестерина и фруктозы увеличивает риск МАЖБП
Генетические факторы В 27% случаев для МАЖБП характерна семейная кластеризация. Однонуклеотидный полиморфизм гена PLPLA3 (^738409) увеличивает риск МАЖБП. Однонуклеотидные полиморфизмы гена APOC3 (гб2854117 и ^2854116) увеличивают риск МАЖБП
Ассоциированные изменения микро-биоты кишечника Синдром избыточного бактериального роста существенно чаще наблюдается у лиц с МАЖБП
микробиота, генетика, эпигенетика и отдельные метаболические дисбалансы); рис. 1 [15].
Согласно новой дефиниции базисом диагностики МАЖБП является наличие доказанного стеатоза печени в сочетании с одним из следующих критериев: избыточная масса тела/ожирение, наличие СД 2-го типа, признаки метаболической дисрегуляции (рис. 2) [2]. При этом для диагностики МАЖБП больше не является обязательным условием исключение факта злоупотребления гепатоток-сичными дозами алкоголя, а также других этиологических вариантов хронических заболеваний печени [1, 2]. Помимо этого экспертами предложено отказаться от классической дихотомической классификации (стеатоз и стеатогепатит), рассматривая МАЖБП как единый патологический процесс, тяжесть которого оценивается по степени активности воспаления и стадии фиброза печени [2].
Эпидемиологическая структура, факторы риска и ассоциированные заболевания
В настоящий момент МАЖБП занимает твердые позиции в списке наиболее распространенных заболеваний печени [1, 3, 17, 23, 24]. Согласно последнему систематическому обзору распространенность МАЖБП в большинстве регионов мира значительно превышает 20% и имеет тенденцию к росту [25]. В основе этого негативного тренда лежит неуклонный рост заболеваемости такими нозологи-ями, как СД, ожирение, гиперлипидемия, метаболический синдром, которые в свою очередь являются предикторами МАЖБП [23, 25, 26]. Изменение номенклатуры с заменой
НАЖБП на МАЖБП отражается на эпидемиологической структуре ввиду разных критериев постановки диагноза [1]. Согласно исследованию S. Lin и соавт. (2020 г.) при анализе единой базы данных NHANES III диагнозу МАЖБП соответствуют 31,24% пациентов, а НАЖБП -33,23% [27].
Наиболее высокие показатели распространенности МАЖБП отмечаются в экономически развитых странах (рис. 3) [1]. Согласно раннему метаанализу Z. Younossi и соавт. (2016 г.) глобальная распространенность МАЖБП составляет 25,24% (95% доверительный интервал - ДИ 22,10-28,65) [28]. Недавний метаанализ M. Le и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 245 исследований (более 5 млн человек), продемонстрировал, что общая мировая распространенность МАЖБП составляет 29,8% (95% ДИ 28,6-31,1) [29]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты МАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. - 27%, 2014 г. - 37,1%). Максимальная распространенность сте-атоза отмечена в возрастной группе 70-80 лет (34,26%), НАСГ - у пациентов 50-59 лет (10,95%) [30].
Несмотря на то что МАЖБП является следствием пандемии ожирения, около 10-20% пациентов не страдают этим метаболическим заболеванием [31]. Так, согласно последнему метаанализу Y. Shi и соавт. (2020) распространенность МАЖБП у лиц без ожирения составляет 15,7% (95% ДИ 12,5-19,6%) [32].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что МАЖБП характеризуется целым спектром факторов риска, оказывающих влияние на предрасположенность к развитию данной патологии и прогноз (табл. 1) [1]. Согласно метаанализу Z. Younossi и соавт. (2016 г.) наиболее частыми метаболическими нарушениями, ассоциированными с МАЖБП, являются ожирение (51,34%; 95% ДИ 41,38-61,20), СД 2-го типа (22,51%; 95% ДИ 17,92-27,89), ги-перлипидемия (69,16%; 95% ДИ 49,91-83,46%), артериальная гипертензия - АГ (39,34%; 95% ДИ 33,15-45,88) и метаболический синдром (42,54%; 95% ДИ 30,06-56,05) [28].
Ожирение является основным фактором риска МАЖБП на эпидемиологическом уровне [33-36]. Метаанализ J. Liu и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 116 исследований (n=2 667 052), показал, что глобальная распространенность МАЖБП у взрослых лиц с избыточной массой тела и ожирением составляет 50,7% (95% ДИ 46,9-54,4) [37]. При этом частота данного заболевания у мужчин оказалась значительно выше (59,0%; 95% ДИ 52,0-65,6), чем у женщин (47,5%; 95% ДИ 40,7-54,5) [37]. Согласно более раннему метаанализу L. Li и соавт. (2016 г.), обобщившему результаты 21 когортного исследования (n=381 655), ожирение является независимым фактором риска МАЖБП (отношение шансов - ОШ 3,53; 95% ДИ 2,48-5,03) [38]. Важно отметить, что в метааналитической работе F. Lu и соавт. (2018 г.) отмечено, что ожирение является фактором риска прогрессирования фиброза печени у пациентов с МАЖБП (ОШ 3,22; 95% ДИ 2,13-4,87) [39].
Большое значение в предрасположенности к МАЖБП отводится генетическим особенностям [1, 5, 6, 40]. Одно-нуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs738409 (I 148M) гена PLPLA3, кодирующего белок адипонутрин, ассоциирован с увеличением риска развития МАЖБП. Согласно данным метаанализа наличие данного ОНП увеличивает риск развития НАСГ (ОШ 3,26; 95% ДИ 2,14-4,95) и фиброза печени (ОШ 3,25; 95% ДИ 2,86-3,70) [41]. Последний метаанализ G. Dai и соавт. (2019 г.), обобщивший результаты 21 исследования (>14 тыс. пациентов), подтвердил, что ОНП гена PNPLA3 (rs738409 - наличие G-аллеля) является независимым фактором риска МАЖБП (ОШ 4,01; 95% ДИ 2,93-5,49) [42]. Среди других генетических факторов развития МАЖБП выделяют ОНП гена APOC3 (rs2854117 и rs2854116), а также полиморфизмы генов TM6SF2, MBOAT7,
MTP, SOD2, TNFa и TGFfî [23, 43-45]. Активное изучение генетических закономерностей, возможно, позволит в будущем выявлять на доклиническом этапе группы риска развития МАЖБП и проводить первичную профилактику [1, 23].
Вместе с тем МАЖБП обладает мультитаргетными рисками коморбидной патологии [1, 2, 16]. Так, согласно ме-таанализу T. Mahfood Haddad и соавт. (2017 г.) МАЖБП является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 1,77; 95% ДИ 1,26-2,48), включая ише-мическую болезнь сердца (ОШ 2,26; 95% ДИ 1,04-4,92; p<0,001) и ишемический инсульт (ОШ 2,09; 95% ДИ 1,462,98; p<0,001) [46]. Эти данные подтверждаются метаана-лизом D. Kapuria и соавт. (2018 г.), обобщившим результаты 12 исследований (>16 тыс. пациентов), в котором было показано, что МАЖБП является фактором риска атеросклероза (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,42-1,89) [47]. Помимо заболеваний сердечно-сосудистой системы МАЖБП потенцирует вероятность развития заболеваний гепатоби-лиарной системы [4]. Так, в метаанализе V. Jaruvongvanich и соавт. (2016 г.) было отмечено повышение риска развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) у пациентов с этой патологией (ОШ 1,55; 95% ДИ 1,31-1,82) [48]. Аналогично МАЖБП является фактором риска развития внепеченоч-ной холангиокарциномы (ОШ 2,24; 95% ДИ 1,58-3,17) [49].
Прогрессирующий паттерн поражения печени при МАЖБП детерминирует повышенный риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1, 23]. Согласно метаанализу J. Stine и соавт. (2018 г.) риск развития ГЦК у пациентов с МАЖБП на доцир-ротической стадии существенно выше, чем при других этиологических вариантах поражения печени на этой же стадии (ОШ 2,61; 95% ДИ 1,27-5,35) [50]. Недавний мета-анализ L. Orci и соавт. (2022 г.), обобщивший результаты 18 исследований (n=470 404), показал, что у пациентов с МАЖБП на доцирротической стадии обобщенная частота развития ГЦК составляет 0,03 на 100 человеко-лет (95% ДИ 0,01-0,07), а у больных циррозом - 3,78 на 100 человеко-лет (95% ДИ 2,47-5,78) [51].
Подходы к консервативной терапии
С учетом того что МАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс [17, 23, 52-55].
Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с МАЖБП. При этом согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASL, EASD, EASO) 2016 г. у пациентов с изолированным стеатозом диетотерапия и увеличение физической активности являются основной терапевтической тактикой, не требующей назначения фармакотерапии [53].
Многочисленные исследования продемонстрировали, что снижение массы тела оказывает положительное влияние на течение МАЖБП [56, 57]. Метаанализ, объединивший результаты 8 рандомизированных исследований, продемонстрировал, что потеря массы тела на >5% приводит к регрессу стеатоза печени, а снижение веса на >7% необходимо для понижения индекса гистологической активности (NAS) [58]. Базируясь на результатах упомянутых исследований, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует снижение массы тела на 3-5% для достижения регресса стеатоза и более выраженное снижение массы тела (7-10%) для редукции процессов некровоспаления в печени [54].
В рамках диетотерапии МАЖБП целесообразно снижение потребления насыщенных жирных кислот и фруктозы, а также включение в рацион достаточного количества
омега-3-полиненасыщенных жирных кислот и пищевых волокон (псиллиума) [1].
Последний метаанализ C. Lee и соавт. (2020 г.), обобщивший результаты 22 рандомизированных контролируемых исследований (n=1366), показал, что использование омега-3-полиненасыщенных жирных кислот значительно снижает жировую дистрофию печени (ОР 1,52; 95% ДИ 1,09-2,13), а также приводит к регрессу уровня триглицери-дов (стандартизированная разность средних - СРС 28,57; 95% ДИ -40,81—16,33) и общего холестерина (СРС -7,82; 95% ДИ -14,86—0,79) в сыворотке крови [59].
Метаанализ, проведенный R. Gibb и соавт. (2015 г.), показал, что длительный прием псиллиума (Мукофальк) оказывает существенное положительное влияние на показатели уровня глюкозы натощак в среднем на 2,06 ммоль/л (-37,0 мг/дл; р<0,001) и гликированного гемоглобина почти на 1% (-0,97% [-10,6 ммоль/моль]; p=0,048) у пациентов с СД 2-го типа [60]. Последний метаанализ B. Xu и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 77 исследований (n=4535), продемонстрировал, что повышенное потребление неперевариваемых ферментируемых углеводов (пищевых волокон) у лиц с избыточной массой тела и ожирением способствует значительному снижению индекса массы тела (ИМТ) на 0,280 кг/м2, массы тела - на 0,501 кг, окружности бедер - на 0,554 см, окружности талии - на 0,649 см, уровня холестерина - на 0,36 ммоль/л и липопротеинов низкой плотности - на 0,385 ммоль/л [61]. Таким образом, препарат Мукофальк оказывает политаргетное действие у пациентов с МАЖБП, ожирением и метаболическим синдромом, приводя к регрессии массы тела, а также реализуя гиполипидемические и гипогликемические свойства [33].
Помимо диетотерапии пациентам с МАЖБП необходимо увеличение регулярной физической активности. Гиподинамия является фактором риска развития ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и МАЖБП [23, 33]. Один из последних метаанализов S. Wang и соавт. (2020 г.) показал, что регулярная физическая активность у пациентов с МАЖБП способствует снижению уровня аланинаминотрансферазы (СРС -0,17; 95% ДИ -0,30--0,05), аспартатаминотрансферазы (СРС -0,25; 95% ДИ -0,38--0,13), гамма-глутамилтранспептидазы (СРС -0,22; 95% ДИ -0,36--0,08), общего холестерина (СРС -0,22; 95% ДИ -0,34--0,09), триглицеридов (СРС -0,18; 95% ДИ -0,31—0,06) и холестерина липопротеинов низкой плотности (СРС -0,26; 95% ДИ -0,39--0,13) [62].
Фармакотерапия МАЖБП должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности, улучшение функции печени и снижение риска ассоциированных заболеваний [1].
Применение пиоглитазона ассоциировано с целым спектром метаболических изменений у пациентов с МАЖБП, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров глюкозы [63]. Последний метаанализ J. Lian и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 4 исследований популяции пациентов с МАЖБП и предиабетом/СД 2-го типа, показал, что применение пиоглитазона способствовало значимому регрессу стеатоза печени и степени воспаления, однако не оказывало достоверного влияния на фиброз [64]. Тем не менее стоит отметить, что при длительном применении данный препарат обладает субоптимальным профилем безопасности. Так, согласно метаанализу F. Alam и соавт. (2019 г.) прием пиоглитазона достоверно связан с увеличением массы тела (взвешенная разность средних -ВРС 2,06 кг; 95% ДИ 1,11-3,01) и риском развития отеков (ОР 2,21; 95% ДИ 1,48-3,31) [65].
Терапия витамином Е (800 мг/сут) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, а также положительно влияет на гистологическую картину у пациентов со стеатогепатитом без сочетанного СД [54]. В одном из ме-
Таблица 2. Тактика применения УДХК при МАЖБП
Клиническая ситуация Биомаркеры Режим УДХК, комментарии
МАЖБП без цитолиза
Простой стеатоз, нет метаболического синдрома, нет фиброза, нет холестаза Исключение иных этиологических факторов, стеатоз печени при УЗИ Требуется только при сопутствующей билиарной дисфункции, билиарном сладже или для профилактики ЖКБ на этапе снижения массы тела. Нет точек приложения препарата при жировой дистрофии без воспаления и фиброза. УДХК улучшает реологию желчи, курсовое лечение; 10 мг/кг на ночь - лечение сладжа; 5 мг/кг на ночь - профилактика ЖКБ
Простой стеатоз на фоне метаболического синдрома, нет фиброза, нет холестаза Исключение иных этиологических факторов, стеатоз печени при УЗИ, СД ± АГ ± гипер-холестеринемия Потенциальный антифибротический эффект. Гипохолестеринемическое действие. Лечение сладжа и профилактика ЖКБ при снижении массы тела. 10-15 мг/кг дробно в течение дня - профилактика фиброза; 10 мг/кг на ночь -лечение сладжа; 5 мг/кг на ночь - профилактика ЖКБ
МАЖБП c цитолизом/фиброзом
МАЖБП с цитолизом и метаболическим синдромом, нет фиброза, нет холестаза Исключение иных этиологических факторов, стеатоз печени при УЗИ, цитолиз, фиброз F0; СД ± АГ ± гиперхолестеринемия Контроль цитолиза в составе комплексной терапии. Потенциальный антифибротический эффект, гипохолестеринемическое действие, лечение сладжа и профилактика ЖКБ при снижении массы тела; 10-15 мг/кг дробно в течение дня - цитолиз + профилактика фиброза; 10 мг/кг на ночь - лечение сладжа; 5 мг/кг на ночь - профилактика ЖКБ
МАЖБП с цитолизом с любым фиброзом, особенно Б3-Б4 по МЕТАУ!В Исключение иных этиологических факторов, стеатоз печени при УЗИ, цитолиз, фиброз F0; СД ± АГ ± гиперхолестеринемия ± холестаз + фиброз печени F1-F4 (эластография, фибротест, индекс соотношения АСТ к количеству тромбоцитов - APRI и т.п.) Контроль цитолиза/холестаза. Доказанный антифибротический эффект. Гипохолестеринемическое действие, лечение сладжа и профилактика ЖКБ при снижении массы тела; 10-15 мг/кг дробно в течение дня - контроль/ регресс фиброза - длительный прием: при сопутствующем сладже 2/3 суточной дозы принимать на ночь
таанализов, обобщивших результаты 2 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что терапия витамином Е у пациентов с МАЖБП приводит к регрессу стеатоза (ВРС -0,60; 95% ДИ -0,85--0,35; р<0,0001), лобулярного воспаления (ВРС -0,40; 95% ДИ -0,61--0,20; Р=0,0001) и баллонной дистрофии (ВРС -0,30; 95% ДИ -0,54--0,07; р=0,01) [66]. Тем не менее согласно последним американским рекомендациям (ЛЛ8ЬБ, 2018 г.) витамин Е в настоящее время не рекомендован для лечения МАЖБП у пациентов с СД любого типа, МАЖБП, не подтвержденной биопсией, и МАЖБП на стадии цирроза печени [54].
С целью уменьшения степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного компонента в рамках терапии МАЖБП целесообразно использовать урсодез-оксихолевую кислоту (УДХК) - Урсофальк [1]. УДХК -естественная гидрофильная нецитотоксичная желчная кислота, которая присутствует в норме в составе желчи и занимает 3-5% пула желчных кислот [67]. Как компонент медвежьей желчи УДХК применялась еще в Древнем Китае для лечения заболеваний желудка, кишечника и печени. На сегодняшний день расшифрованы различные эффекты УДХК, являющиеся базисом для применения данного препарата у пациентов с различными формами МАЖБП. Так, УДХК обладает цитопротективным, антиапоптотическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами [67]. Препараты УДХК рекомендуются последними клиническими рекомендациями Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2016 г.), а также Научного общества гастроэнтерологов России и Российского научного медицинского общества терапевтов (2021 г.) по диагностике и лечению НАЖБП [68, 69].
На текущий момент УДХК обладает самой широкой доказательной базой при терапии МАЖБП среди других гепатотропных препаратов [1]. Систематический обзор 12 рандомизированных контролируемых исследований (7 исследований - монотерапия УДХК, 5 - комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза - в 2 [70]. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных
Рис. 4. Случаи назначения гепатопротективных препаратов
у пациентов с МАЖБП: общий подход.
я и • Терапия до нормализации
о печеночных ферментов - Терапия до нормализации
^ от 1 до 3 мес
Ф ¡0 • Для профилактики фиброза печеночных ферментов
s 8 при наличии и регресса фиброза -
§ m метаболического длительно, 6-12 мес
X ф синдрома - 6-12 мес и более
с я и более
с о • Наблюдение при отсутствии
ей к метаболического синдрома Терапия с оценкой
■а Э X m • УДХК при сопутствующей регресса синдрома -
2 X билиарной патологии длительно,6-12 мес
ф • Возможно для профилактики и более
О фиброза при наличии
метаболического синдрома
F0-2 F3-4
Степень фиброза
показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии [70]. Важно отметить, что, по данным V. Ratziu и соавт. (2011 г.), применение высоких доз УДХК (28-30 мг/кг) при МАЖБП способствует уменьшению прогрессирова-ния фиброза печени в динамике [71]. Таким образом, назначение гепатотропной терапии с применением УДХК пациентам с МАЖБП целесообразно в рамках нормализации печеночных ферментов и в целях регресса фиброза [1]. Помимо этого, последние метаанализы A. Sánchez-García и соавт. (2018 г.), а также L. Simental-Mendía и соавт. (2019 г.) свидетельствуют, что использование УДХК достоверно способствует нормализации уровней маркеров гликеми-ческого статуса (глюкозы, гликированного гемоглобина и инсулина) и снижению общего холестерина, что важно в рамках оптимальной модели лечения МАЖБП [72, 73]. Длительность терапии УДХК должна определяться изначальной степенью воспалительно-некротических и фиброзных изменений в печени (рис. 4). При этом в ряде клинических случаев применение УДХК оправданно и у пациентов на стадии стеатоза печени без цитолитическо-го синдрома. В частности, такая тактика обоснована при сопутствующей билиарной дисфункции, билиарном слад-же, а также для профилактики ЖКБ на этапе снижения
массы тела (когда риск камнеобразования возрастает); табл. 2 [1]. Стоит отметить, что к настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Важно отметить, что оптимальным препаратом УДХК, представленным в России, является референсный для Евросоюза и Российской Федерации препарат Урсофальк (Германия). Такой статус препарата основан на качестве субстанции, обширной доказательной базе, а также скорости достижения максимального эффекта в оптимальные сроки.
Заключение
Таким образом, МАЖБП - это широко распространенное хроническое заболевание, характеризующееся повышенной аккумуляцией жира в печени, в основе которого лежит дисфункция обмена веществ. Частота выявления МАЖБП в большинстве регионов мира значительно превышает 20% и имеет тенденцию к росту. Базисом диагностики МАЖБП является наличие доказанного стеатоза печени в сочетании с одним из следующих критериев: избыточная масса тела/ожирение, наличие СД 2-го типа, признаки метаболической дисрегуляции. В качестве немедикаментозных методов лечения пациентам с МАЖБП рекомендованы снижение массы тела (в случае наличия избыточной массы тела или ожирения), редукция потребления насыщенных жирных кислот и фруктозы, а также включение в рацион достаточного количества омега-3-полиненасыщенных жирных кислот и пищевых волокон (псиллиума). Фармакотерапия МАЖБП должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности, улучшение функции печени и снижение риска ассоциированных заболеваний.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Умярова Р.М. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. М.: Прима Принт, 2021 [Maev IV, Andreev DN, Kucheryavyy YuA, Umyarova RM. Metabolicheski assotsiirovannaia zhirovaia bolezn' pecheni. Moscow: Prima Print, 2021 (in Russian)].
2. Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202-9. D0I:10.1016/j.jhep.2020.03.039
3. Lim S, Kim JW, Targher G. Links between metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Trends EndocrinolMetab. 2021;32(7):500-14. D0I:10.1016/j.tem.2021.04.008
4. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме: пособие для врачей. М., 2020 [Maev IV, Kucheryavy YuA, Andreev DN. Pechen' i biliarnyi trakt pri metabolicheskom sindrome: posobie dlia vrachei. Moscow, 2020 (in Russian)].
5. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016;65(8):1038-48. D0I:10.1016/j.metabol.2015.12.012
6. Parthasarathy G, Revelo X, Malhi H. Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Overview. HepatolCommun. 2020;4(4):478-92. D0I:10.1002/hep4.1479
7. Martín-Mateos R, Albillos A. The Role of the Gut-Liver Axis in Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease. Front Immunol. 2021;12:660179. D0I:10.3389/fimmu.2021.660179
8. Zhang H-J, Wang Y-Y, Chen C, et al. Cardiovascular and renal burdens of metabolic associated fatty liver disease from serial US national surveys, 1999-2016. Chin Med J (Engl). 2021;134(13):1593-601. D0I:10.1097/CM9.0000000000001513
9. Nguyen VH, Le MH, Cheung RC, Nguyen MH. Differential Clinical Characteristics and Mortality Outcomes in Persons With NAFLD and/or MAFLD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(10):2172-81.e6. D0I:10.1016/j.cgh.2021.05.029
10. Addison T. 0bservations on fatty degeneration of the liver. Guys HospRep. 1836;1(476):485.
11. Rokitansky C. Skizze der Größen und Formabweichungen der Leber. Bruchstück Med Jahrb des kaisl, königl Österr Staates. Wien, Austria: Carl Gerold, 1839.
12. Diseases of the liver. In: Pepper W, Starr L, eds. A System of Practical Medicine, Vol II. Philadelphia, PA: Lea Brothers & Co, 1885.
13. Connor CL. Fatty infiltration of the liver and the development of cirrhosis in diabetes and chronic alcoholism. Am J Pathol. 1938;14(3):347.
14. Brunt EM, Neuschwander-Tetri BA, Burt AD. Fatty liver disease: alcoholic and non-alcoholic. London, UK: Churchill Livingstone, 2011.
15. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, 0h BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980;55(7):434-8.
16. Fouad Y, Waked I, Bollipo S, et al. What's in a name? Renaming 'NAFLD' to 'MAFLD'. Liver Int. 2020;40(6):1254-61. D0I:10.1111/liv.14478
17. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. М., 2017 [Maev IV, Andreev DN, Dicheva DT, Kuznetsova EI. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni. Moscow, 2017 (in Russian)].
18. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology. 2003;37(5):1202-19. D0I:10.1053/jhep.2003.50193
19. Loria P, Lonardo A, Carulli N. Should nonalcoholic fatty liver disease be renamed? Dig Dis. 2005;23(1):72-82. D0I:10.1159/000084728
20. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клин. персп. гастроэнтерол. гепатол. 2005;4:21-4 [Korneeva 0N, Drapkina 0M, Bueverov A0, Ivashkin VT. Non-alcoholic fatty liver disease as a manifestation of metabolic syndrome. Klin. persp. gastroenterol. gepatol. 2005;4:21-4. (in Russian)].
21. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53(2):372-84. D0I:10.1016/j.jhep.2010.04.008
22. Bellentani S, Tiribelli C. Is it time to change NAFLD and NASH nomenclature? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(8):547-8. D0I:10.1016/S2468-1253(17)30146-2
23. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины. М., 2020 [Maev IV, Andreev DN, Kucheryavy YuA, et al. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni s pozitsii sovremennoi meditsiny. Moscow, 2020 (in Russian)].
24. Córdova-Gallardo J, Keaveny AP, Qi X, Méndez-Sánchez N. Metabolic associated fatty liver disease and acute-on-chronic liver failure: common themes for common problems. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(1S):e84-93. D0I:10.1097/MEG.0000000000002335
25. Lin H, Zhang X, Li G, et al. Epidemiology and Clinical 0utcomes of Metabolic (Dysfunction)-associated Fatty Liver Disease. J Clin Transl Hepatol. 2021;9(6):972-82. D0I:10.14218/JCTH.2021.00201
26. Yang S, Cheng J, Zhang R, et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and liver fibrosis: Prevalence and associated factors in the middle-aged and older US population. Hepatol Res. 2022;52(2):176-86. D0I:10.1111/hepr. 13728
27. Lin S, Huang J, Wang M, et al. Comparison of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world. Liver Int. 2020;40(9):2082-9. D0I:10.1111/liv.14548
28. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease -Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. D0I:10.1002/hep.28431
29. Le MH, Yeo YH, Li X, et al. 2019 Global NAFLD Prevalence: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;84(3):749. D0I:10.1016/j.cgh.2021.12.002
30. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(6):31-41 [Ivashkin VT, Drapkina 0M, Maev IV, et al. The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in outpatients in the Russian Federation: results of the DIREG 2 study. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;25(6):31-41 (in Russian)].
31. Vilarinho S, Ajmera V, Zheng M, Loomba R. Emerging Role of Genomic Analysis in Clinical Evaluation of Lean Individuals With NAFLD. Hepatology. 2021;74(4):2241-50. D0I:10.1002/hep.32047
32. Shi Y, Wang Q, Sun Y, et al. The Prevalence of Lean/Nonobese Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Gastroenterol. 2020;54(4):378-87. D0I:10.1097/MCG.0000000000001270
