CC BY
87
УДК 616.381-002-022-008.9-08
В. В. НАЗАРЕТЬЯН В. Н. ЛУКАЧ А. В. КУЛИКОВ
Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1
Омский государственный медицинский университет
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ АБДОМИНАЛЬНОГО СЕПСИСА
Проблема лечения абдоминального сепсиса по-прежнему остается одной из самых сложных в теоретической и практической медицине. Успех лечения абдоминального сепсиса невозможен без адекватной метаболической поддержки, а также оптимального транспорта и потребления кислорода. Это диктует необходимость внесения корректив в сложившиеся принципы лечения. В исследовании определено, что пара «глутамин—мексидол» оказывает благоприятное действие в отношении клинических показателей тяжести состояния больных с абдоминальным сепсисом. Ключевые слова: абдоминальный сепсис, энергоструктурный дефицит, коррекция метаболических нарушений, глутамин, мексидол.
В первой половине XXI столетия абдоминальный сепсис продолжает оставаться актуальной проблемой ургентной хирургии и интенсивной терапии [1]. Проблема связана как с особенностями самого абдоминального сепсиса, так и с рядом инициирующих факторов:
— изменившимся характером течения инфекционных процессов;
— изменением иммунореактивности организма на фоне экологических и социально-экономических факторов;
— ростом числа хирургических вмешательств, особенно у пациентов групп высокого риска (возраст, сопутствующая патология);
— наличием множественных или резидуальных очагов инфекции;
— быстрым включением механизма эндогенной транслокации;
— стремительным развитием инфекционно-ток-сического шока и полиорганной недостаточности (ПОН) [2].
Неудовлетворенность результатами лечения побуждает к расширению арсенала фармакологических сред и методик лабораторного мониторинга, однако без получения ощутимых позитивных результатов [3, 4].
Обозначим следующее: для большинства заболеваний существуют единые патофизиологические механизмы развития критического сценария. К таковым относятся:
— нарушение транспорта и потребления кислорода;
— энергоструктурный дефицит;
— эндотелиальная дисфункция с исходом в эндо-телиальную недостаточность [5].
Взгляды на точные и удобные критерии диагностики абдоминального сепсиса остаются спорными, а существующие способы определения степени эндогенной интоксикации не всегда применимы в повседневной практике.
Одним из главных органов, модулирующих и поддерживающих уровень эндогенной интоксикации, являются легкие. Это единственный орган, через который проходит весь объем циркулирующей крови. О способности легких участвовать в метаболизме ряда биологически активных веществ говорил еще И. П. Павлов в 1887 г. Метаболическая функция легких состоит в задержании и разрушении конгломератов клеток, сгустков фибрина, циркулирующих иммунных комплексов, что осуществляется каскадом протеаз. Так, эмульгированный жир и высшие жирные кислоты не покидают легочные капилляры, а идут на синтез сурфактанта. Кроме того, легкие являются кофактором свертывания крови, синтезируют простациклины и гепарин. Реально о защитной функции легких можно судить по веноартериальной разнице в содержании отдельных субстратов и метаболитов. Наибольший интерес представляют:
1. С-реактивный белок (СРБ). Он действительно «золотой маркер» системного воспалительного ответа, хотя неспецифичен по отношению к первопричине и имеет высокую корреляцию между концентрацией в крови с тяжестью и стадией заболевания. СРБ — это основной носитель патофизиологического субстрата энергии к клеткам рыхлой соединительной ткани, непосредственно участвующим в развитии воспаления [6]. По артериовенозной разнице можно судить как об эффективности терапии, так и об энергетическом пределе развития критического сценария.
2. Туморнекротический фактор (TNF-a). При инфекции и воспалении возникает необходимость в гиперпродукции фагоцитирующих клеток, рекрутируемых из сосудистого русла в очаг воспаления, — это и есть функция TNF-a. Однако TNF-a участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструкции и репарации, способствующих воспалению, и служит медиатором деструкции тканей. Растущий в динамике уровень TNF-a стимулирует рост фибробластов, что означает длительность искус-
ственнои вентиляции легких с последующим исходом в пульмофиброз. Существенная артериовенозная разница по TNF-a означает, что эндотелиальные клетки утратили антиадгезивные и антикоагулянт -ные свойства и, что более важно, изменили свой фенотип.
3. Альбумин, который характеризует белоксинте-тическую функцию печени, принимает участие в формировании одной из детоксицирующих систем организма, регулирует обмен липопротеидов крови, является переносчиком гормонов и микроэлементов. По артериовенозной разнице, когда альбумин артерии ниже, чем в вене, можно говорить об этапе превращения легких из органа детоксикации в орган дополнительной интоксикации.
Успех лечения абдоминального сепсиса невозможен без адекватной метаболической поддержки и оптимального транспорта и потребления кислорода.
Развитие синдрома ПОН при сепсисе сопровождается перестройкой метаболических процессов. Основная черта метаболического профиля — гиперпотребность организма в субстратах и толерантность тканей к этим субстратам [7]. Все это диктует необходимость внесения корректив в сложившиеся принципы лечения. Для этого должны применяться оптимальные по биохимическому вектору препараты, при назначении которых происходит не механическое сложение эффектов, а потенцирование их действия.
Базисными механизмами патологии при стрессе, воспалении, сепсисе являются свободнорадикальные процессы и изменения свойств биомембран клеток. Последующая чрезмерная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) инициирует ишемию, гипоксию, мембранопатию, апоптоз и некроз клеток. Набор антиоксидантов ограничивается стероидами, витаминами С и Е, селеном, ацетилцистеином. Однако доказательств их достоверной эффективности нет.
В настоящее время наиболее интересен синтетический антиоксидант и антигипоксант — мексидол. Он ингибирует свободные радикалы, уменьшает активность ПОЛ, обладает мембраностабилизирующим и мембраномодулирующим эффектом [8]. При применении мексидола в хирургической практике необходимо учесть следующее:
1. Мексидол не имеет инфузионных форм и будет малоэффективен при болюсном введении. Оптимальный растворитель — 0,9 % раствор натрия хлорида, где за счет ионов натрия поддерживается гиперполяризующее действие препарата на клеточные мембраны.
2. Поскольку мексидол является аналогом рецепто-тропных препаратов (ГАМК-активирующий эффект), его эффективность снижается блокаторами ГАМК. Блокируют ГАМК-эргические рецепторы крайне необходимые в лечение абдоминального сепсиса цефалоспорины, фторхинолоны. Из этого следует, что:
а) временные характеристики введения мек-сидола и антибиотиков не должны совпадать;
б) доза мексидола при лечении сепсиса должна увеличиваться до 2000 мг [9].
Значение глутамина при лечении пациентов с абдоминальным сепсисом известно с 1950-х годов, после публикации Eagle (1955 г.) работы в журнале Science. Eagle показано, что для роста клеток in vitro глутамин необходим больше, чем любая другая аминокислота. Имея в структурной молекуле два атома азота вместо одного, кислотно-амидную группу,
глутамин легко встраивается в цикл Кребса и непосредственно задействован в синтезе белков, пуринов, пиримидинов, аминосахаров, глюкозы, аспара-гина [10]. Общепринятая суточная доза парентерального глутамина (дипептивен) — 2 мл/кг или 0,3 г/кг, но возможно повышение эффекта у пациентов, получавших большие дозы глутамина. Однако в мета-анализе Frantisek Novak указано, что наибольший эффект наблюдается у пациентов, получавших высокие дозы глутамина (сравнивались суточные дозы глутамина 12,5 — 20 — 40 г/сут.) [11]. Признано оправданным сочетание энтерального и парентерального введения для достижения высоких доз [12].
Цель исследования — оценка действия мекси-дола и дипептивена при сепсисе.
Материал и методы исследования. Пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы. В основную группу вошли 22 пациента в возрасте от 21 года до 65 лет с диагностированным абдоминальным сепсисом. Группу сравнения составили 29 пациентов, стандартизированных по возрасту, полу и основной программе лечения, не получавших мексидол и дипептивен. Диагноз сепсиса выставлялся на основе классификации, предложенной R. C. Bone с соавт. (1992). В сомнительных случаях классификационного диагноза сепсис подтверждался прокальцитониновым тестом. Оценка эффективности назначения мексидола и дипептида глутамина (дипептивена) проводилась по клиническим критериям и артериовенозной разнице по фибриногену, альбумину, белкам острой фазы (СРБ), туморнекро-тическому фактору (TNF-a).
Мексидол применялся в дозировке 2000 мг/сут. Разница в введении мексидола и антибиотиков составляла 2 часа. Дипептивен 20 % — 200,0 входил в состав аминокислотных смесей (инфезол, амино-плазмаль) с суммарной дозой глутамина 27,2 г.
Следует отметить, что в основной группе выделено 11 пациентов, у которых режим внутривенного введения глутамина дополнен энтеральным введением смесей, обогащенных глутамином:
— интестамином — 500 мл/ сут (6 г глутамина / 100 мл) в течение 20 часов в назоинтестинальный, назогастральный зонд;
— глутаминомом в порошке (Vitalain), 20 г порошка = 10 г глутамина.
В данной группе суммарная (внутривенное + энтеральное введение) доза глутамина доведена до 45 — 47 г. Выбор интестамина или глутамина (Vitalain) определялся ценовой политикой.
Результаты и их обсуждение. Превалирование концентраций фибриногена, СРБ, альбумина в артериальном звене коррелировало с клинико-рентгено-логической картиной поражения легких. В группе сравнения веноартериальный градиент превышает 30 %, в основной (мексидол + глутамин) — 10 %. Летальность в группе сравнения выше на 19 %. Прослеживается определенная взаимосвязь между СРБ и TNF-a в группе умерших пациентов. Неуклонный рост TNF-a с ростом градиента за счет падения СРБ, как правило, означал нарастающую инотропную поддержку, манифестацию ПОН. Менее достоверно при этом растет фибриноген (более интенсивно в артериальном звене) и критически снижается альбумин. Означать это может растущий каскад гуморальных реакций, защищенных цитокинами через рецепторы клеточных мембран. Критически низкий уровень альбумина свидетельствует об истощении общего пула (соматических и висцеральных) аминокислот. Наиболее низкий уровень альбумина
в артериальном звене означает, что легкие стали дополнительным источником эндогенной интоксикации. В конечном итоге критический сценарий разыгрывается на поле расстройств транспорта кислорода и блокады системы микроциркуляции.
В основной группе отмечено следующее:
— более быстрый регресс ТЫБ-а и СРБ;
— меньший вираж фибриногена;
— менее критическое снижение альбумина, особенно в артериальном звене.
Причем в подгруппе с комбинированным введением глутамина (парентеральное + энтеральное) суммарная курсовая доза и меню антибактериальной терапии достоверно меньше, что может говорить об эффективном действии антибиотиков как об энергозависимом процессе. В основной группе отмечены лишь единичные случаи токсико-метаболической энцефалопатии, что связано с использованием ам-миак-блокирующего глутамина. Артериовенозная разница по метаболитам и субстратам заметно (до 48 часов) опережает вираж ортодоксальной биохимии, общего анализа крови, рентгенографии легких.
Заключение. С манифистацией абдоминального сепсиса основной мишенью патологии становятся метаболическая и параэндокринная функции легких. С учетом сопряженных клинико-биохимических показателей и метаболической функции легких включение в программу глутамина и мексидола позволяет избежать стойкого закрепления патологических изменений метаболической функции легких с развитием дисрегуляторных пневмопатий. Метаболическая функция легких идет впереди клинической картины и ортодоксальной биохимии.
Глутамин является дозозависимым препаратом. При включении в программу лечения мексидола и глутамина в модифицированной дозировке достоверно изменяются показатели активности воспаления и метаболического дистресса, что повышает эффективность интенсивной терапии.
Библиографический список
1. Гельфанд, Б. Р. Абдоминальный сепсис / Б. Р. Гельфанд, М. И. Филимонов, С. З. Бурневич // РМЖ. - 2014. -С. 697-706.
2. Гельфанд, Б. Р. Антибактериальная терапия осложнений интраабдоминальных инфекций и абдоминального сепсиса / Б. Р. Гельфанд, В. А. Гологорский, Е. Б. Гельфанд // Клиническая антибактериальная химиотерапия. — 2000. — № 1. — С. 16-20.
3. Bone, R. The sepsis syndrome. Definition and general approach to management / R. Bone // Clinics in Chest Medicine. — 1996. - Vol. 12, № 1. - P. 175-181.
4. Bone, R. Why sepsis trials fail / R. Bone // JAMA. - 1996. -Vol. 277. - P. 565-566.
5. Шифрин, Г. А. Восстановление биоустойчивости при сепсисе / Г. А. Шифрин, М. Л. Горенштейн. - Запорожье, 2004. - 300 с.
6. Титов, В. Н. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение / В. Н. Титов // Клиническая, лабораторная диагностика. -2004. - № 4. - С. 3-9.
7. Родионова, С. С. Комбинированное питание в сочетании с фармаконутриентами при хирургическом сепсисе : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.20 / С. С. Родионова. - М., 2012. -111 с.
8. Воронина, Т. А. Мексидол. Актуальные обзоры / Т. А. Воронина // Фарматека. - 2009. - № 6. - С. 28-31.
9. Афанасьев, В. В. Использование мексидола при лечении ксеростомии / В. В. Афанасьев, А. А. Ирмияев // Российский стоматологический журнал. - 2006. - № 2. - С. 32-35.
10. Adaptive regulation in skeletal muscle glutamine metabolism in endotoxin treated rats / T. R. Austgen [et al.] // Jornal of trauma. - 1992. - Vol. 32. - P. 600-606.
11. Введение глутамина при тяжелых заболеваниях. Систематический обзор исследований (метаанализ) / F. Novak [etal.] // Critical Care Medicine. - 2002. - P. 2022-2029.
12. Григорьев, Е. В. Обоснование использования глутамина при абдоминальном сепсисе / Е. В. Григорьев, Е. А. Каменева, Г. В. Вавин // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2012. - № 5. - С. 48-55.
НАЗАРЕТЬЯН Виктория Владимировна, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии Воронежской городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 (ВГКБ СМП № 1).
ЛУКАЧ Валерий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии Омского государственного медицинского университета.
КУЛИКОВ Аркадий Викторович, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии ВГКБ СМП № 1.
Адрес для переписки: [email protected]
Статья поступила в редакцию 10.06.2015 г. © В. В. Назаретьян, В. Н. Лукач, А. В. Куликов
Книжная полка
Криволапов, Ю. А. Биопсии костного мозга (с DVD) / Ю. А. Криволапов. - М. : Практическая медицина, 2014. - 528 с. - ISBN 978-5-98811-308-9.
В руководстве изложены основные сведения о нормальном гистологическом строении костного мозга, проявлениях типовых патологических процессов, содержится информация об изменениях, которые обнаруживаются при исследовании трепанобиопсий костного мозга у пациентов с гематологическими, онкологическими и некоторыми неопухолевыми заболеваниями. Подробно рассматриваются технические аспекты выполнения и гистологической обработки трепанобиопсий костного мозга. Руководство содержит более 500 оригинальных микрофотографий гистологических и иммуногистохимических препаратов костного мозга из коллекции автора. Книга предназначена для врачей-патологоанатомов, гематологов, онкологов, врачей, интересующихся проблемами гематологии и онкологии, клинических ординаторов, а также студентов медицинских вузов.
