CC BY
94
УДК 616.714+618.831]-001-005.1-036-092.6-08:615.225:615.015.5 ДЗЯКЛ.А., СИРКО А.Г.
Днепропетровская государственная медицинская академия
МЕТААНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ Ь-ЛИЗИНА ЭСЦИНАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
Резюме. В статье рассматриваются вопросы лечения пациентов с черепно-мозговой травмой и острыми нарушениями мозгового кровообращения. Представлен метаанализ клинических исследований эффективности и безопасности препарата Ь-лизина эсцинат у данной категории больных. В метаанализ были включены результаты 12 исследований с участием 1728больных всех возрастных групп, из которых 727 человек дополнительно к базисной терапии получали Ь-лизина эсцинат, раствор для инъекций. Оценивались следующие параметры: изменение внутричерепного давления (ВЧД); изменение по шкале ШИББ; изменение по шкале комы Глазго (ШКГ); шкале исходов Глазго; летальность. Было установлено, что у пациентов, получавших Ь-лизина эсцинат, ВЧД уменьшилось в среднем на 21,87%, в то время как у больных, получающих только базисную терапию, данный показатель уменьшился только на 6,63 %. Показатели ШКГ в группе применения Ь-лизина эсцината увеличились на 66,89 %, в то время как в группе, где назначалась только базисная терапия, увеличение составило 40,61 %. Значения ШИББуменьшились на 47,10 % при применении Ь-лизина эсцината, а при получении только базисной терапии — на 30,15 %. В группе Ь-лизина эсцината летальность была на 10,75 % меньше, чем в группе пациентов, получавших только базисную терапию.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, лечение, базисная терапия, Ь-лизина эсцинат.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) и острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одними из самых распространенных причин смерти и инвалидизации населения. Согласно эпидемиологическим исследованиям, инсульт занимает ведущее место в структуре смертности и инвалидизации населения, представляя собой значительную медицинскую и социально-экономическую проблему [3—5, 9]. Также значительной проблемой являются травматические повреждения черепа и головного мозга, которые составляют 30—40 % всех травм. ЧМТ является главной причиной летальности и инвалидизации среди лиц трудоспособного возраста. Ежегодно в мире более 10 млн человек получают ЧМТ, 250—300 тыс. из которых заканчиваются летально (согласно данным ВОЗ). Частота ЧМТ в Украине составляет в среднем 4—4,2 случая на 1000 населения, что ежегодно приводит к летальным
исходам у 10—11 тыс. человек [22, 24]. Высокий уровень смертности пациентов и недостаточно эффективные результаты лечения ЧМТ и ОНМК свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения различных аспектов лечения с использованием принципов доказательной медицины.
Важнейшим фактором, непосредственно влияющим на прогноз при ОНМК и ЧМТ, является гипоксия
Адрес для переписки с авторами: Дзяк Л.А.
49005, г. Днепропетровск, пл. Октябрьская, 14 КУ «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова»
Кафедра нервных болезней и нейрохирургии ФПО ДГМА
© Дзяк Л.А., Сирко А.Г., 2015
© «Международный неврологический журнал», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
нейронов [30]. В патогенезе мозговой ишемии, как показали результаты многих исследований, немаловажную роль играет отек головного мозга, приводящий к вторичному повреждению нейронов. Это, в свою очередь, диктует необходимость включения в комплексную терапию ишемического инсульта и ЧМТ противоотечных препаратов уже на ранних этапах заболевания. Отек тканей, развившийся в зоне повреждения, приводит к дальнейшим ишемическим и гипоксическим нарушениям и в конечном итоге — к некрозу и апоптозу клеточных структур [10]. В связи со значительным влиянием внутричерепного давления (ВЧД) на прогноз при поражении головного мозга большое количество протоколов ведения больных с ОНМК и ЧМТ акцентируют внимание именно на данном клиническом показателе [33].
Другим клиническим и прогностическим критерием, используемым как при ЧМТ, так и при ОНМК, является шкала комы Глазго (ШКГ), которая объективно отображает уровень сознания пациента. ШКГ, разработанная в 1974 году, является наиболее распространенным клиническим критерием для оценки поражения головного мозга. В многочисленных исследованиях было показано, что при повреждении головного мозга показатель ШКГ достоверно коррелировал с уровнем смертности и шкалой исходов Глазго [28, 31].
Специфическим маркером тяжести неврологической симптоматики в остром периоде ОНМК является шкала NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Показатель шкалы NIHSS < 6 баллов является предиктором благоприятного исхода, в то время как показатель > 11 с высокой вероятностью определяет негативный прогноз заболевания (тяжелую инвалидизацию и смерть) [25, 27]. Следует отметить, что шкала NIHSS считается более точным предиктором негативного неврологического исхода при ОНМК, чем ШКГ [31].
Как уже отмечалось, в клинической практике отечный синдром является одним из ведущих патологических синдромов, характерных для различных заболеваний и повреждений головного мозга. В подавляющем большинстве случаев он не только является симптомом, но и значительно отягощает течение патологического процесса. Отечный синдром приводит к так называемому синдрому невосстановленного кровотока и, как следствие, отягощает течение заболевания или повреждения; с другой стороны, длительный период невосстановленного кровотока способствует возникновению тяжелого реперфу-зионного повреждения органов и тканей и очень часто является причиной усугубления или рецидива патологического процесса. Поэтому своевременное лечение и предупреждение отечного синдрома при критических состояниях и при локальных повреждениях является важной задачей и должно включаться в комплекс интенсивной терапии острого заболевания или повреждения [10].
В связи с этим становится актуальным вопрос подбора адекватных, безопасных и эффективных противоотечных лекарственных средств. Одним из таких препаратов является L-лизина эсцинат, раствор для инъекций, производства ПАО «Галичфарм» Корпорации «Артериум». Этот препарат применяется при посттравматических, интра- и послеоперационных отеках любой локализации: тяжелых отеках головного и спинного мозга, в том числе с внутричерепными кровоизлияниями, повышением внутричерепного давления и явлениями отека-набухания; ликворно-венозных нарушениях при хронических нарушениях мозгового кровообращения и вегетососудистой дистонии; отеках мягких тканей с вовлечением опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся локальными расстройствами кровоснабжения и болевым синдромом; отечно-болевых синдромах со стороны позвоночника, конечностей; тяжелых нарушениях венозного кровообращения нижних конечностей при остром тромбофлебите, сопровождающихся отечно-воспалительным синдромом.
L-лизина эсцинат оказывает выраженное и быстрое противоотечное действие, устраняет или существенно уменьшает отек-набухание головного и спинного мозга, а также мозговых оболочек, устраняет сжатие и дислокацию структур мозга, снижает внутричерепную гипертензию. Препарат улучшает эластичность вен, повышает тонус венозных сосудов, нормализует реологические свойства крови, улучшает микроциркуляцию, дозозависимо снижает сосудисто-тканевую проницаемость и проницаемость плазмолимфатического барьера, уменьшает активность лизосомальных ферментов и препятствует возникновению экссудативной реакции на простагландины, в связи с чем препарат оказывает также противовоспалительное и обезболивающее действие. Венотонизирующий эффект имеет существенное значение для улучшения венозного кровообращения и предупреждения венозного рефлюкса. L-лизина эсцинат оказывает также иммунокорригирующий эффект, устраняет стрессовую гипергликемию у пациентов с повреждением мозга и нормализует уровень глюкозы в крови, предотвращая развитие или устраняя явления ацидоза мозговой ткани и усугубление церебрального повреждения [19].
Цель данной работы — систематизировать данные клинических исследований эффективности и безопасности лекарственного средства (ЛС) L-лизина эсцинат (влияние на показатели летальности, ВЧД, ШКГ и NIHSS).
Материалы и методы
Стратегия поиска
Был проведен литературный поиск по ключевым словам: «L-лизина эсцинат», «ЧМТ», «ОНМК», «черепно-мозговая травма», «инсульт» в различных комбинациях для идентификации контролируемых клинических исследований. Поиск проводили в следующих электронных источниках: Embase, Medline, PubMed,
US Food and Drug Administration, NICE, The European Medicines Agency и каталогах Национальной научной медицинской библиотеки. Кроме того, производитель ЛС L-лизина эсцинат (ПАО «Галичфарм» Корпорации «Артериум») предоставил отчеты о результатах клинических испытаний препарата при ЧМТ и ОНМК.
Критерии поиска
Критерии отбора публикаций включали: применение ЛС L-лизина эсцинат у пациентов с ОНМК и ЧМТ, языки публикации — украинский, русский или английский, дизайн исследования — проспективное клиническое исследование среди пациентов всех возрастных групп с наличием контрольной группы.
Критериями исключения были:
— исследования с отсутствием контрольной группы;
— применение ЛС в дозировках, превышающих рекомендуемые в инструкции по медицинскому применению;
— использование клинически незначимых критериев эффективности.
Отбор литературных источников
Проведен анализ по названиям и резюме для исключения статей, однозначно не относящихся к предмету обзора. Оставшиеся публикации изучались полностью для отбора необходимых исследований (табл. 1). Включение исследований в анализ согласовано со всеми авторами метаанализа.
Публикации, отобранные при первоначальном поиске, анализировались независимо двумя членами авторской группы. Все разногласия разрешались консенсусом.
Результаты и обсуждение
При проведении поиска в открытых базах данных был идентифицирован 21 литературный источник. Производитель ЛС L-лизина эсцинат дополнительно предоставил 4 отчета о проведенных клинических исследованиях, результаты которых публиковались не в полном объеме; таким образом, было скринировано 25 литературных источников. В дальнейшем, после исключения литературных источников, не удовлетворяющих критериям включения, а также после удаления дублирующих литературных источников, в метаанализ были включены результаты 12 исследований (рис. 1). Общее количество оцениваемых пациентов составило 1728. Согласно анализируемым источникам, L-лизина эсцинат, раствор для инъекций, дополнительно к базисной терапии принимали 727 пациентов. В анализ были включены пациенты всех возрастных групп с диагнозом ЧМТ и ОНМК, с оценкой следующих параметров: изменение ВЧД; изменение по шкале NIHSS; изменение по шкале комы Глазго; шкале исходов Глазго; летальность.
Анализ изменения оценок ВЧД
В данный анализ изменения ВЧД были включены 82 пациента, которые получали дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, и 60 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 3 литературных источников [6, 13, 14].
Относительная оценка изменения ВЧД вычислялась по формуле:
T - T
до лечения после лечения —-• 100
(1)
до лечения
Рисунок 1. Схема отбора клинических исследований в метаанализ эффективности применения ЛС
Ь-лизина эсцинат при ОНМК и ЧМТ
Таблица 1. Исследования, включенные в метаанализ примененияЛС L-лизина эсцинат
при ОНМК и ЧМТ
№ Автор К-во пациентов Продолжительность курса исследуемого ЛС Доза Параметры клинической эффективности
1 Спасиченко П.В., 1996 [13] 60 6-10 сут. По 5 мл 0,1% р-ра 1-2 раза/сут в/в капельно Изменения ВЧД, ШКГ, шкалы исходов Глазго. Объем патологического очага по данным АКТ, величина поперечной дислокации структур мозга по данным АКТ
2 Спасиченко П.В., 1996 [13] 60 6-10 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раз/сут (в редких случаях до 25 мл/сут) в/в капельно Изменения ВЧД, ШКГ, шкалы исходов Глазго. Объем патологического очага по данным АКТ, величина поперечной дислокации структур мозга по данным АКТ
3 Слива В.И., Новиц-кая-Усенко Л.В., 2007 [15] 563 7 сут. 2 раза/сут в/в капельно в возрастных дозах Изменения ШКГ, летальность
4 Постернак Г.И. и др., 2007 [18] 70 7 сут. 1-2 раза/сут в/в капельно в возрастных дозах Летальность
5 Никонов В.В., 2009* [11, 16] 390 8-10 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в медленно Динамика состояния по шкале комы Глазго; NIHSS; динамика отека мозга по данным МРТ и офтальмоскопии; динамика объема очага поражения по данным МРТ; длительность пребывания больного на ИВЛ; количество случаев возникновения ВАЛ; динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики
6 Черний Т.В., 2010* [12, 23] 160 14 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в медленно Клинические формы расстройств сознания (А.Н. Коновалов и соавт., 1994), ШКГ, тяжесть инсульта — по Скандинавской шкале инсультов (укороченный вариант), ЭЭГ
7 Дзяк Л.А., 2010 [7] 38 7 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в медленно ВЧД, ШКГ, транскраниальная допплерография, КТ
8 Гафуров Б.Г., 2012 [6] 49 12 сут. По 5-10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в капельно ШКГ, шкала неврологического дефицита (оригинальная шкала Е.И. Гусева и В.И. Скворцовой), ЭЭГ
9 Елисеев Е.В., 2012 [8] 20 3 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 1 раз/сут в/в капельно NIHSS, ШКГ
10 Рахимбаева Г.С., 2013 [19] 40 10 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в капельно NIHSS, транскраниальная допплерография, КТ, Скандинавская шкала инсультов
11 Филинов C.B., 2013 [20] 178 7 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в медленно Летальность, ШКГ, КТ
12 Аваков В.Е., 2015 [1] 100 8 сут. По 10 мл 0,1% р-ра 2 раза/сут в/в капельно NIHSS, шкала Бартел, MMSE (Mini-mental state examination)
Примечание: * — анализ результатов проводили на основании публикации и отчета о клинических исследованиях, в связи с неполным изложением информации в опубликованных статьях.
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, дана в виде арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле:
i=1
взвешенное
(2)
Щ
i =1
где ж — весовой коэффициент (количество пациентов) для х, которое является средним арифметическим для данного количества пациентов.
Согласно расчетам, ВЧД в результате применения L-лизина эсцината уменьшилось в среднем на 21,87 %. У пациентов, которые получали только базисную терапию, ВЧД снизилось на 6,63 %.
Поэтому можно констатировать, что уменьшение ВЧД у пациентов, принимавших L-лизина эсцинат, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.
Анализ изменения оценок состояния пациентов по шкале комы Глазго
В анализ изменения оценок состояния пациентов по шкале комы Глазго были включены 535 пациентов, которые принимали дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, и 459 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. При анализе были взяты оценки, полученные за период до 12 суток. Присутствующие в некоторых публикациях значения оценок ШКГ на 30-е и 14-е сутки не анализировались. Информация была получена из 6 источников [6, 7, 11—16, 23].
Относительная оценка изменения оценок состояния пациентов по шкале комы Глазго вычислялась по формуле (1).
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по данным из источников, в которых данные параметры присутствовали, дана в виде
арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле (2). Графически результаты анализа представлены на рис. 3.
Согласно выполненным расчетам, оценки по шкале комы Глазго состояния пациентов, получавших дополнительно L-лизина эсцинат, повысились на 66,89 %.
У пациентов, которые принимали только базисную терапию, оценки состояния по шкале комы Глазго повысились на 40,61 %.
Это позволяет сделать вывод, что повышение оценок состояния по шкале комы Глазго у пациентов, принимавших L-лизина эсцинат, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.
Оценка эффективности по изменению оценок состояния пациентов по шкале исходов Глазго
В данный анализ изменения оценок состояния пациентов по шкале исходов Глазго были включены 70 пациентов, которые получали дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, и 50 пациентов, которые получали только базисную терапию. Информация была получена из 2 литературных источников [13, 14].
Относительная оценка изменения оценок состояния пациентов по шкале исходов Глазго с 10-го по 30-й день вычислялась по формуле (1).
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, дана в виде арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле (2). Графически результаты расчетов представлены на рис. 4.
Согласно выполненным расчетам, оценка по шкале исходов Глазго у пациентов, получавших дополнительно L-лизина эсцинат, повысилась на 20,14 %.
У пациентов, которые получали только базисную терапию, оценка по шкале исходов Глазго повысилась на 13,79 %.
Это позволяет сделать вывод, что повышение оценок по шкале исходов Глазго у пациентов, получавших
25 20 15 10 5 0
21,87
6,63
Ьлизина эсцинат Контроль
Группа
о
0 о^
s е"
1 Й (1) со
ii5
л -
ш -й
о г
с §
<в *
0 (U
1 с
£ S
Р 3
£ °
70 60 50 40 30 20 10 0
66,89
L-лизина эсцинат
40,61
Группа
Контроль
Рисунок 2. Сравнительная диаграмма оценки относительного снижения вЧд за период лечения
Рисунок 3. Сравнительная диаграмма анализа относительного повышения оценок состояния пациентов по шкале комы Глазго
Ь-лизина эсцинат в дополнение к базисной терапии, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.
Оценка эффективности по изменению оценок по шкале NIHSS
В данный анализ изменения оценок по шкале №Н88 были включены 70 пациентов, которые получали дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, и 70 пациентов, которые получали только базисную терапию. Информация была получена из 3 источников [8, 16, 19]. Период наблюдения за динамикой по шкале ШНББ до 21 суток.
Относительная оценка изменения по шкале №Н88 вычислялась по формуле (1).
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по источникам (публикациям или отчетам), в которых данные параметры присутствовали, дана в виде арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле (2). Графически результаты расчетов представлены на рис. 5.
Согласно выполненным расчетам, оценки по шкале №Н88 у пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, понизились на 47,10 %.
У пациентов, которые получали только базисную терапию, оценки по шкале №Н88 понизились на 30,15 %.
Это позволяет сделать вывод, что понижение оценок по шкале №Н88 у пациентов, получавших Ь-лизина эсцинат в дополнение к базисной терапии, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.
Анализ изменения категориальных оценок по шкале NIHSS
В двух источниках [1, 11] была приведена динамика оценок неврологического статуса пациентов по шкале №Н88 в категориальной интерпретации. Общеизвестно, что для интерпретации данные, полученные по шка-
ле №Н88, преобразуют в категориальные по следующей категориальной шкале:
— 0—2 балла — нормальное состояние;
— 3—8 баллов — нарушения легкой степени;
— 9—12 баллов — нарушения средней степени;
— 13—15 баллов — нарушения тяжелой степени;
— больше 15 баллов — очень тяжелое состояние;
— 34 балла — коматозное состояние.
В статье В.В. Никонова (2009) «Современные подходы к ведению пациентов с острой церебральной недостаточностью на догоспитальном и госпитальном этапах» [11] категории были представлены так: нормальное состояние, легкие нарушения, средние нарушения, тяжелые нарушения и крайне тяжелые нарушения, а в статье В.Е. Авакова (2015) «Применение Ь-лизина эсцината у пациентов с черепно-мозговой травмой и острым ишемическим инсультом» [1] — 0—8 баллов, 9—12 баллов и более 12 баллов; данные из источника [5] также были адаптированы к этой шкале, которая была интерпретирована следующим образом:
— 0—8 баллов — нормальное состояние и нарушения легкой степени;
— 9—12 баллов — нарушения средней степени;
— > 12 баллов — нарушения тяжелой степени и очень тяжелое состояние.
Кроме того, в источнике [16] данные были представлены на 1-е сутки, 7-е сутки и день выписки, а в источнике [1] — на 1, 15 и 30-е сутки. Поэтому для анализа были взяты следующие данные: исходное состояние на 1-е сутки и данные завершающего визита на день выписки или 30-е сутки. Все пациенты, получавшие в дополнение к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, были объединены в одну группу, а пациенты, получавшие только базисную терапию, в другую группу. Результаты анализа методами описательной статистики приведены в табл. 2.
В анализ было включено 119 пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, и 71 пациент, получавший только базисную терапию.
Графически динамика оценок в объединенных группах приведена на рис. 6 и 7.
25
0 е
1 S
(D ТО
20
15
10
с 3 3 5
о Э
20,14
13,79
L-лизина эсцинат
Контроль
Группа
Рисунок 4. Сравнительная диаграмма изменения оценок по шкале исходов Глазго
5 со
s 03 s I
47,10
L-лизина эсцинат
30,15
Группа
Рисунок 5. Сравнительная диаграмма изменения оценок по шкале NIHSS
Для сравнения групп в исходном состоянии и на 30-е сутки (или день выписки) был применен критерий хи-квадрат Пирсона. Для оценки значимости динамики в группах был применен критерий маргинальных частот (расширенный критерий Мак-Нимара для случая, когда количество категорий более 2) [29, 26]. Расчеты выполнялись при помощи программы SPSS 13.0.
Результаты сравнительного анализа объединенных групп методами описательной статистики в исходном состоянии приведены в табл. 3, а на момент завершения лечения (30-е сутки или выписка) — в табл. 4.
Как видно из результатов анализа (табл. 3), на 1-е сутки различия между группами по категориальным
Таблица 2. Исходные данные и результаты анализа методами описательной статистики
Группа Категория 1-е сутки 30-е сутки или заключительный визит Р-значение*
n % n %
L-лизина эсцинат + базисная терапия Норма и нарушения легкой степени 17 14,29 88 73,95 < 0,001
Нарушения средней степени 41 34,45 15 12,61
Тяжелые и очень тяжелые состояния 61 51,26 16 13,45
Всего 119 100 119 100
Базисная терапия Норма и нарушения легкой степени 10 14,08 29 40,85 < 0,001
Нарушения средней степени 25 35,21 21 29,58
Тяжелые и очень тяжелые состояния 36 50,70 21 29,58
Всего 71 100 71 100
Примечание: * — оценка значимости динамики долей в каждой группе выполнена при помощи критерия маргинальных частот (расширенного критерия Мак-Нимара).
51,26 13,45
12,61
73,95
34,45
14,29
1-е сутки 30-е сутки или выписка
Время (визит)
I Тяжелые и очень тяжелые состояния П Нарушения средней степени СИ Норма и нарушения легкой степени
50,70 29,58
29,58
35,21
40,85
14,08
1-е сутки 30-е сутки или выписка
Время (визит)
I Тяжелые и очень тяжелые состояния СИ Нарушения средней степени СИ Норма и нарушения легкой степени
Рисунок 6. Анализ динамики неврологического статуса пациентов, оцененного при помощи шкалы Ы1НББ, в объединенной группе пациентов, получавших Ь-лизина эсцинатдополнительно к базисной терапии
Рисунок 7. Анализ динамики неврологического статуса пациентов, оцененного при помощи шкалы Ы1НББ, в объединенной группе пациентов, получавших только базисную терапию
оценкам №Н88 были статистически незначимыми (р = 0,994).
На 30-е сутки или на момент выписки группы статистически значимо различались (р < 0,001) в пользу группы пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, что свидетельствует
о значимом влиянии данного препарата на восстановление неврологического статуса пациентов. Графически различия между группами на заключительном визите (30-е сутки или выписка) приведены на рис. 8.
Оценка летальности
В анализ летальности были включены 518 пациентов, которые получали дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, и 360 пациентов, которые получали только базисную терапию. Оценка летальности проводилась на основании имеющихся в анализируемых источниках данных о количестве умерших пациентов. Информация была получена из 6 источников [1, 12—14, 16, 18, 20, 23]. Период наблюдения для оценки летальности — до 14 суток.
Оценка статистической значимости различий летальности в объединенных группах (группа Ь-лизина эсцинат + базисная терапия и группа базисной терапии) была выполнена при помощи критерия хи-квадрат Пирсона. Результаты анализа представлены в табл. 5 и на рис. 9.
На основании полученных результатов можно констатировать, что летальность в группе пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, была меньше на 10,75 %, чем в группе пациентов, получавших только базисную терапию. Различие между группами было статистически значимым (р < 0,001). Таким образом, можно утверждать, что применение в дополнение к базисной терапии Ь-лизина эсцината позволяет значимо снизить летальность пациентов при острой церебральной недостаточности.
100
90
80
70
а? 60 к
Ü 50 40 30 20 10 О
5 29,58
12,61
73,95
29,58
40,85%
Ьлизина эсцинат + базисная терапия
Объединенная группа
Базисная терапия
Ш Тяжелые и очень тяжелые состояния П Нарушения средней степени СИ Норма и нарушения легкой степени
Рисунок 8. Графическая интерпретация результатов сравнения объединенных групп по категориям NIHSS на 30-е сутки или момент выписки
Таблица 3. Сравнительный анализ групп в исходном состоянии
Время Категория L-лизина эсцинат + БТ БТ Р-значение*
n % n %
1-е сутки Норма и нарушения легкой степени 17 14,29 10 14,08 0,994
Нарушения средней степени 41 34,45 25 35,21
Тяжелые и очень тяжелые состояния 61 51,26 36 50,70
Всего 119 100 71 100
Примечания: * — значимость различий между группами оценена посредством критерия хи-квадрат Пирсона; БТ — базисная терапия.
Таблица 4. Сравнительный анализ групп на 30-е сутки или при выписке
Время Категория L-лизина эсцинат + БТ БТ Р-значение*
n % n %
30-е сутки или выписка Норма и нарушения легкой степени 88 73,95 29 40,85 < 0,001
Нарушения средней степени 15 12,61 21 29,58
Тяжелые и очень тяжелые состояния 16 13,45 21 29,58
Всего 119 100 71 100
Таблица 5. Обобщенные данные относительно летальности в объединенных группах
Категория L-лизина эсцинат + базисная терапия Базисная терапия Достигнутый уровень значимости
n % n %
Выжило 460 88,80 281 78,06 р < 0,001
Умерло 58 11,20 79 21,94
Всего 518 100 360 100
25 20
äS
i15
0
1
i 10
S
с
5 0
L-лизина эсцинат
Группа
21,94
11,20
Контроль
Рисунок 9. Графическая интерпретация летальности в группах
Рисунок 10. Графическая интерпретация отношения шансов
Дополнительно, на основании имеющихся данных был выполнен анализ шансов вероятности возникновения летального исхода или шансов вероятности выживаемости в зависимости от применения Ь-лизина эсцината в качестве дополнения к базисной терапии или применения только базисной терапии. Для этого было вычислено отношение шансов по методике, изложенной в литературе [2, 17, 21]. Согласно полученным результатам (табл. 5), применение дополнительно к базисной терапии препарата Ь-лизина эсцинат значительно снижало шансы возникновения летальных случаев (ОШ = 0,45; 95% ДИ 0,31-0,65). При определении обратного отношения шансов было установлено, что применение дополнительно к базисной терапии препарата Ь-лизина эсцинат увеличивало выживаемость пациентов (ОШ = 2,22; 95% ДИ 1,54-3,21) по сравнению с теми больными, которые получали только базисную терапию.
Графически как прямое отношение шансов (шансы вероятности летального случая), так и обратное отношение шансов (шансы вероятности выживаемости) представлены на рис. 10.
Обобщение оценок переносимости
При оценке 12 исследований, в которых участвовало 727 пациентов, получавших ЛС Ь-лизина эсцинат, не было выявлено непредвиденных побочных реакций/ побочных явлений, связанных с применением препарата Ь-лизина эсцинат, которые требовали бы отмены препарата.
По данным пострегистрационного надзора, за период с 18.11.04 по 25.12.08 при применении Ь-лизина эсцината, раствор для инъекций, частота побочных реакций (ЧПР) составила 0,005 %, а за период с 26.12.08 по 25.07.13 — 0,0093 %. Реальная частота побочных реакций при применении ЛС Ь-лизина эсцинат классифицируется ВОЗ как редкий показатель.
Выводы
1. При оценке динамики ВЧД у 142 пациентов было показано, что в результате применения Ь-лизина эсци-ната ВЧД уменьшилось в среднем на 21,87 %, в то время как при применении только базисной терапии данный показатель уменьшился только на 6,63 %.
2. Оценка состояния пациентов по шкале комы Глазго у 994 пациентов показала, что у получавших дополнительно Ь-лизина эсцинат показатели ШКГ увеличились на 66,89 %, в то время как в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, увеличение составило 40,61 %.
3. Оценка по шкале исходов Глазго у 120 пациентов показала, что у больных, получавших дополнительно к базисной терапии Ь-лизина эсцинат, показатели
увеличились на 20,14 %, в то время как у пациентов, получавших только базисную терапию, увеличение составило 13,79 %.
4. Динамика оценок по шкале NIHSS у 140 пациентов в период до 21 суток наблюдения показала, что у пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, значения NIHSS уменьшились на 47,10 %, в то время как у пациентов, получавших только базисную терапию, уменьшение составило 30,15 %.
5. Данные, полученные с участием 190 пациентов, показали, что на 30-е сутки или на момент выписки категоризированные оценки по шкале NIHSS в группах статистически значимо различались (р < 0,001) в пользу группы пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, что свидетельствует о значимом влиянии данного препарата на восстановление неврологического статуса.
6. При оценке общей летальности пациентов в период до 14 суток с участием 878 пациентов получены данные, показывающие, что летальность в группе пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии L-лизина эсцинат, была меньше на 10,75 %, чем в группе пациентов, получавших только базисную терапию. Различие между группами было статистически достоверным (р < 0,001).
7. Применение дополнительно к базисной терапии ЛС L-лизина эсцинат значительно уменьшало вероятность возникновения летальных исходов (ОШ = 0,45; 95% ДИ 0,31—0,65) и увеличивало шансы пациентов выжить (ОШ = 2,22; 95% ДИ 1,54-3,21).
8. Реальная частота побочных реакций при применении ЛС L-лизина эсцинат классифицируется ВОЗ как редкий показатель.
Список литературы
1. Аваков В.Е. Применение L-лизина эсцинатау пациентов с черепно-мозговой травмой и острым ишемическим инсультом/
B.Е. Аваков, Т.М. Исомов, Р.М. Сайипов, Б.З. Турсун // Укр. мед. часопис. — 2015. — № 3-4. — С. 56-58.
2. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятие, вычисление и интерпретация // Укратський медичний часопис. — 2005. — № 2. — С. 113-119.
3. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Инсульт (Приложение к журналу неврологии и психиатрии им.
C.С. Корсакова). — 2001. — № 1. — С. 34-40.
4. Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение / Б.С. Виленский. — СПб.: Фолиант, 2000. — 128 с.
5. Гафуров Б.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика мозговых инсультов в Узбекистане // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии и психиатрии». — Андижан, 2004. — С. 82-83.
6. Гафуров Б.Г. Эффективность противоотечного препарата L-лизина эсцината при церебральном инсульте/Б.Г. Гафу-
ров//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — № 12, вып. 2. — С. 31-34.
7. Дзяк Л.А. Роль препарата L-лизина эсцинат в комплексной коррекции внутричерепной гипертензии у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой / Дзяк Л.А, Сирко А.Г., Сук В.М. // Международный неврологический журнал. — 2010. — № 5 (35). — С. 29-34.
8. Елисеев Е.В. Опыт коррекции отека мозга при церебральных инфарктах/ Недоросткова Т.Ю., Румянцева С.А., Афанасьев В.В. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2012. — № 3. — С. 65-69.
9. Ковальчук В.В., Скоромец А.А. Инсульт: эпидемиология, факторы риска и организация медицинской помощи // Неврол. журн. — 2006. — № 6. — С. 46-50.
10. Никонов В.В. Клинические аспекты лечения отека мозга / В.В. Никонов, И.Б. Савицкая, А.Ю. Павленко //Международный неврологический журнал. — 2007. — № 4 (11).
11. Никонов В.В. Современные подходы к ведению пациентов с острой церебральной недостаточностью на догоспитальном и госпитальном этапах / Никонов В.В., Меркулова Г.П., Савицкая И.Б. //Медицина неотложных состояний. — 2009. — № 3-4 (22-23). — С. 53-56.
12. Открытое двухэтапное сравнительное постмаркетинговое исследование эффективности и безопасности препаратов L-лизина эсцинат 0,1% раствор для инъекций и Тиоцетам раствор для инъекций (корпорация «Артериум», Украина) в комплексном лечении острой церебральной недостаточности, обусловленной острым ишемическим инсультом или черепно-мозговой травмой, на раннем госпитальном этапе / Черний Т.В. — Донецк, 2010.
13. Отчет о клиническом испытании препарата «Раствор L-лизина эсцинат 0,1% для инъекции». 2-я фаза клинических испытаний/ Спасиченко П.В. — К., 1996.
14. Отчет о проведении II фазы клинических испытаний «Открытое исследование по подбору доз, изучению терапевтической эффективности и безопасности препарата L-лизина эсцинат, 0,1% раствор для инъекций производства АО «Га-личфарм», Украина, у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой»/ Спасиченко П.В. — К., 1997.
15. Отчет о проведенном открытом, сравнительном, параллельном клиническом исследовании лекарственного средства L-лизина эсцинат, раствор для инъекций, производства АО «Галичфарм» Корпорации «Артериум» в сравнении со стандартной противоотечной терапией при проведении интенсивной терапии у больных с критическими состояниями, сопровождающимися локальными отеками / Слива В.И., Новицкая-Усенко Л.В. — Днепропетровск, 2007.
16. Отчет об открытом постмаркетинговом многоцентровом исследовании по изучению влияния L-лизина эсцината на течение острого нарушения мозгового кровообращения и черепно-мозговой травмы на догоспитальном и госпитальном этапах/Никонов В.В. — Харьков, 2009.
17. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине: Пер. с англ. Леонова. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 144 с.
18. Постернак Г.И. Нейропротекторная терапия на догоспитальном этапе у пациентов с черепно-мозговой травмой/ Г.И. Постернак, М.Ю. Ткачева, Ю.В. Збаражский, В.Л. Зав-городний // Медицина неотложных состояний. — 2007. — № 1 (8). — С. 53-55.
19. РахимбаеваГ.С. Применениепротивоотечногопрепарата L-лизина эсцината в острый период ишемического инсульта и его вторичные гемодинамические эффекты/Г.С. Рахимбаева, Ф.С. Саидвалиев, Р.Р. Умаров// Укр. мед. часопис. — 2013. — № 4 (96). — С. 59-62.
20. Филинов С.В. Применение L-лизина эсцината у пострадавших с сочетанной травмой на догоспитальном этапе/ Филинов С.В., Волошенюк А.Н., Удот П.С., Липатова А.А. // Медицинские новости. — 2013. — № 12. — С. 61-64.
21. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций: Пер. с англ. /Под ред. и с предисл. Ю.Н. Благовещенского. — М.: Финансы и статистика, 1989. — 319 с.
22. Черепно-мозговая травма: современные принципы неотложной помощи: Уч.-метод. пособие/Е.Г. Педаченко, И.П. Шла-пак, А.П. Гук, М.Н. Пилипенко. — К.. : Випол, 2009. — 216 с.
23. Черний Т.В. Оценка эффективности комплексного применения L-лизина эсцината и Тиоцетама в свете современной стратегии нейропротекции / Черний Т.В., Андронова И.А., Черний В.И., Городник Г.А., Билошапка В.А//Международный неврологический журнал. — 2010. — № 1 (31). — С. 29-37.
24. Шлапак 1.П. Епiдемiологiчне дослiдження смертностi вiд ЧМТв УкраШ/ 1.П. Шлапак, В.Г. Бурчинський, М.М. Пилипенко // Укратський нейрохiрургiчний журнал. — 2005. — № 3. — С. 14-16.
25. Adams H.P. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) / Adams H.P., Davis P.H., LeiraE.C., ChangK.C., Bendixen B.H., Clarke W.R., Woolson R.F., Hansen M.D. // Neurology. — 1999 — Vol. 1 (53). — P. 126-131.
АзякA.A., CipKO А.Г.
Ан!пропетровсы<а державна медична aкaдемiя
METAAHAAi3 РЕЗУЛЬТАТ КЛМЧНИХ ДОСЛЩЖЕНЬ ЕФЕКТИВНОСТ Й ПЕРЕНОСИМОЙ L-^ЗИНУ ЕСЦИНАТУ ПРИ Л^УВАНШ ЧЕРЕПНО-МО3КОВО1 ТРАВМИ ТА ГОСТРИХ ПОРУШЕНЬ МОЗКОВОГО КРОВООБ^У
Резюме. У стати розглядаються питання лжування пащентав i3 черепно-мозковою травмою та гострими порушеннями мозкового кровообну. Наведено метаанатз клШчних дослщжень ефективноста та безпеки препарату Ьдаину есцинат у дано! категорп хворих. У метааналгз були включен результата 12 дослщжень за участю 1728 хворих уск вжових груп, з яких727 оаб додатково до базисно! терапп отримували Ь^зину есцинат, розчин для ш'екцш. Ощнювалися таю параметри: змши внутршньочерепного тиску (ВЧТ); змши за шкалою NIHSS; змши за шкалою коми Глазго (ШКГ); шкалою результат Глазго; летальшсть. Було встановлено, що в пащентав, яю отримували L-лгзину есцинат, ВЧТ зменшився в середньому на 21,87 %, у той час як у хворих, яю отримували тальки базисну терашю, даний показник зменшився тальки на 6,63 %. Показники ШКГ у грут застосування Ьдаину есцинату збиьшилися на 66,89 %, у той час як у грут, де призначалася тальки базисна терапю, збиьшення становило 40,61 %. Значення NIHSS зменшилися на 47,10 % при застосувант L-лiзину есцинату, а при отримант тальки базисно! терапп — на 30,15%. У грут Ьдаину есцинату летальнить була на 10,75 % менше, нж у груп1 пашентав, якi отримували тiльки базисну терашю.
Ключовi слова: черепно-мозкова травма, лжування, базисна тератя, L-лiзину есцинат.
26. Glenny A.M., Altman D.G., Song F., Sakarovitch C., Deeks J.J., D'Amico R., Bradburn M. and Eastwood A.J. Indirect comparisons of competing interventions // Health Technology Assessment. — 2005. — Vol. 9, № 26.
27. De Haan R., Horn J., LimburgM., Van Der M.J., BossuytP. A comparison of five stroke scales with measures ofdisability, handicap, and quality of life // Stroke. — 1993. — 24. — 1178-1181.
28. Early indicators of prognosis in Severe Traumatic. TBI Guidelines. Brain Injury Brain Trauma Foundation. — 2000. — Режим доступу https://www.braintrauma.org/pdf/protected/ prognosis_guidelines.pdf
29. Jamie DeCoster. Meta-Analysis Notes, 2004. — http://www. stat-help.com
30. Kohi Y.M. Extracranial insults and outcome in patients with acute head injury- relationship to the Glasgow Coma Scale / Y.M. Kohi, A.D. Mendelow, G.M. Teasdale and G.M. Allardice // Injury. — 1984. — 16. — 25-29.
31. Mansour O.Y. Acute ischemic stroke prognostication, comparison between Glasgow Coma Score, NIHS Scale and Full Outline of UnResponsiveness Score in intensive care unit/ Ossama Y. Mansour, Mohamed M. Megahed, Eman H.S. Abd Elghany // Alexandria Journal of Medicine. — 2015. — Vol. 51, Issue 3. — P. 247-253.
32. Norris J.W., Hachinski V.C., 1986; Desai P., Prasad K., 1998; Ogun S.A., Odusote K.A., 2001.
33. Steine L.A. Monitoring the injured brain: ICP and CBF/ L.A. Steiner, P.J.D. Andrews // British Journal of Anaesthesia. — 2006. — 97 (1). — 26-38.
Получено 06.09.15 ■
DziakL.A., Sirko A.H.
Dnipropetrovsk State Medical Academy, Dnipropetrovsk, Ukraine
A META-ANALYSIS OF THE RESULTS OF CLINICAL STUDIES ON THE EFFICACY AND TOLERABILITY OF L-LYSINE AESCINAT IN THE TREATMENT OF TRAUMATIC BRAIN INJURY AND ACUTE CEREBROVASCULAR DISEASES Summary. The article deals with the treatment ofpatients with traumatic brain injury and acute cerebrovascular accidents. A meta-anal-ysis of clinical studies on the efficacy and safety of L-Lysine Aescinat in these patients is provided. The meta-analysis included results of12 studies involving 1,728 patients ofall age groups, ofwhich 727 persons received L-Lysine Aescinat, solution for injection, in addition to the basic therapy. The following parameters were evaluated: changes in intracranial pressure (ICP); changes by the NIHSS; changes according to Glasgow Coma Scale (GCS); Glasgow Outcome Scale; mortality. It has been found that in patients treated with L-Lysine Aescinat, ICP decreased by an average of 21.87 %, while in patients receiving basic therapy alone, this index decreased only by 6.63 %. Indicators ofGCS in the group of L-Lysine Aescinat increased by 66.89 %, while in the group where only basic therapy was administered — by 40.61 %. NIHSS values decreased by 47.10 % when using L-Lysine Aescinat, and when receiving only basic treatment — by 30.15 %. In the group of L-Lysine Aescinat, mortality was 10.75 % less than in patients receiving basic therapy alone.
Key words: traumatic brain injury, treatment, basic therapy, L-Lysine Aescinat.
