CC BY
36
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 615.036.8 (616.005.3) DOI 10.24412/2220-7880-2022-4-92-99
МЕТА-АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФОСФОКРЕАТИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
1Мазин П.В., 2Хафизьянова Р.Ф., 'Мазин В.П., 'Краснова В.В.
'ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: Ang-car-sur-maz@mail.ru
2ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия (420012, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, 49), e-mail: rofija_kh@mail.ru
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - серьезный кардиологический синдром с тяжелыми экономическими и социальными последствиями. Фосфокреатин (ФКР) длительное время используется для лечения заболеваний сердца, и его эффективность доказана во многих научных исследованиях. Цель: мета-анализ сравнительных рандомизированных клинических исследований адъювантного (добавочного к основной терапии) использования ФКР в лечении ХСН. Были отобраны 8 сравнительных рандомизированных исследований, опубликованных с 1990 по 2010-й годы. Оценка проводилась по 3 конечным точкам: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) и клиническая эффективность лечения. Мета-анализ осуществлялся с помощью приложения Review Manager (RevMan, Version 5.3, Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014). Анализ снижения BNP показал статистически значимое преимущество применения ФКР (-34,54; p = 0,005 с границами 95% ДИ [-58,66; -10,42], не пересекающими линию нулевого эффекта). Анализ разниц как простой (гетерогенность I2 = 0%; p = 0,00001), так и стандартизованной средней (I2 = 84%; p = 0,004) продемонстрировал статистически значимое большее значение ФВЛЖ в группах ФКР. Отношение шансов (ОШ) положительного исхода лечения после курса ФКР оказалось выше в 2,5 раза, чем после стандартной терапии. Отношение рисков (ОР) негативного исхода (I2 = 70%; p = 0,01) в группах ФКР был ниже, чем в контрольных группах, разность рисков (РР) в пользу ФКР составила около 25%. Эффективность стандартной терапии ХСН с точки зрения динамики показателей ФВЛЖ и BNP возрастает на фоне адъювантного использования ФКР. Также ФКР может улучшать шансы положительного клинического исхода лечения. Для подтверждения ресурсосберегающих свойств ФКР необходимо проведение масштабных фармако-экономических исследований и анализа полезности затрат.
Ключевые слова: фосфокреатин, Неотон, хроническая сердечная недостаточность, адъювантная фармакотерапия, мета-анализ, сердечно-сосудистые заболевания.
META-ANALYSIS OF ADJUVANT PHOSPHOCREATINE EFFICACY IN TREATMENT OF CONGESTIVE HEART FAILURE
'Mazin P.V., 2Khafizyanova R.F., 'Mazin VP., 'Krasnova V.V.
'Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: Ang-car-sur-maz@mail.ru 2Kazan State Medical University» Kazan, Russia (420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerov St., 49), e-mail: rofija_kh@mail.ru
Congestive heart failure (CHF) is a serious heart disease with hard social and economic ronsequences. Phosphocreatine (PCr) has been used for treatment of cardiac diseases for a long time. Many published evidences of PCr efficacy exist. The aim of the research is meta-analysis of randomized comparative clinical trials about adjuvant (additional to the main therapy) PCr use in treatment of CHF. 8 controlled randomized trials performed in 190-2010 have been selected. Left ventricular ejection fraction (LVEF); brain natriuretic peptide (BNP) level; clinical treatment outcome have been estimated. Meta-analysis was fulfilled using Review Manager (RevMan, Version 5.3, Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014). RESULTS. BNP end-point meta-analysis discovered significant advantage of PCr (-34,54; p = 0,005 with 95% CI [-58,66; -10,42] borders not crossing the zero effect axis). Both, mean difference (heterogeneity I2 = 0%; p = 0,00001) and standardized mean difference (I2 = 84%; p = 0,004) analyses showed significantly better LVEF in PCr-groups. Positive outcome OR after PCr treatment was 2,5 times better than in the groups receiving main therapy. Negative outcome RR in PCr groups was less than in controls (I2 = 70%; p = 0,01), wherein the risk difference in favor of the PCr was approximately 25%. Efficacy of the main CHF therapy is higher with adjuvant PCr treatment. Also PCr probably improves chances of treatment positive outcomes. Pharmaco-economic and utility analyses must be done to confirm cost saving effects of PCr.
Keywords: phosphocreatine, Neoton, congestive heart failure, adjuvant pharmacotherapy, meta-analysis, cardiovascular diseases.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания значительно увеличивают смертность населения и причиняют социально-экономические потери, остаются серьезной проблемой для систем здравоохранения во всех странах. Большинство заболеваний сердца, как правило, трансформируются в финале в хроническую сердечную недостаточность (ХСН), которая приводит к неблагоприятным исходам, инвалидизации и большим ресурсным издержкам в связи с повторными госпитализациями из-за ее декомпенсации [1-3]. Лечение ХСН до сих пор сопряжено с плохим прогнозом, несмотря на инновационные лекарственные препараты и современные диагностические методы ведения больных. Именно поэтому так актуально в наши дни продолжать поиск новых и социально доступных препаратов для медикаментозной терапии ХСН. Одно из существующих лекарственных средств - фосфокреа-тин (ФКР) - имеет хорошо изученные фармакологические свойства и долгую историю применения для лечения кардиологических заболеваний [2]. Проведено большое количество исследований ФКР среди различных категорий пациентов кардиологического профиля - перенесших инфаркт миокарда (ИМ), пе-риоперационные осложнения при кардиохирургичес-ких вмешательствах и имеющих нарушения ритма сердца [2], но, к сожалению, соответствие доказательной базы ФКР все более строгим требованиям современной доказательной медицины не бесспорно. Большинство клинических исследований эффективности ФКР при ИМ и ХСН проводились еще в прошлом веке, они отличаются малочисленностью групп сравнения, устаревшими конечными точками и не являются многоцентровыми [1, 4-7].
Одной из серьезных и успешных попыток компенсации недостатков доказательной базы использования ФКР при заболеваниях сердца послужил мета-анализ Landoni G. et а1., 2016, в который было включено 41 исследование с участием 5069 пациентов [2]. Авторы данной работы постарались придать ей исчерпывающий характер и обеспечить максимальную возможную статистическую мощность, но публикационное представление большинства фор-рест-плотов (графических представлений результатов мета-анализа) не предусматривало разделение по нозологическим единицам [2]. Отдельная от аортокоро-нарного шунтирования (АКШ) статистика эффективности ФКР при ИМ и ХСН в мета-анализе Landoni G. et а1., 2016, не приводилась, и на сегодняшний день этот недостаток до сих пор не устранен [2].
В то же время существуют серьезные и убедительные биомедицинские, биохимические и патофизиологические основания считать ФКР надежным и эффективным средством лечения ХСН [8-10]. В течение последних нескольких десятилетий в научной литературе обсуждались многочисленные механизмы действия ФКР на здоровые, ишемизированные или иным образом поврежденные кардиомиоциты [8-10]. ФКР стабилизирует сарколемму, взаимодействуя с фосфолипидной мембраной, тормозит накопление лизофосфоглицеридов, деградацию аденин нуклео-тидов (реакция 5'-нуклеотидазы в сарколемме) и локально - АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Известны антиперекисный эффект ФКР, участие ФКР в активации ключевых ферментов синтеза нуклеоти-дов, сохранении внутриклеточного пула высокоэнергетических фосфатов [8-10]. ФКР является важным
участником внутриклеточного переноса энергии от митохондрий к ионным каналам, миофибриллам и другим функциональным участкам клетки, зависимым от «фосфокреатинового челнока». Все эти механизмы определяют ФКР как кардиопротектор, антиаритмический и антиишемический агент. Более того, ФКР улучшает сократительную способность, электрофизиологические свойства кардиомиоцитов, поддерживает их жизнеспособность, оказывает другие кардиопротективные эффекты [8-10].
Исходя из упомянутых фундаментальных аспектов фармакологии ФКР, было предпринято много успешных исследований эффективности этого препарата [2]. Однако стандарты доказательной медицины становятся все строже, и для ФКР требуются более весомые свидетельства его преимуществ. В частности, достигнутые клинические эффекты ФКР должны иметь привязку к конкретным нозологиям, чтобы послужить надежным подспорьем для формулировки показаний и дополнения клинических рекомендаций. Поскольку ХСН является одним из наиболее серьезных кардиологических заболеваний, глубокая статистическая доработка существующих массивов клинических данных об адъювантном применении ФКР в лечении ХСН является важной и актуальной проблемой современной кардиологии.
Цель: оценить эффективность применения ФКР при лечении ХСН путем проведения множественного мета-анализа конечных точек массива показателей, отражающих результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований адъювантно-го (добавочного к основной/стандартной терапии) применения ФКР, назначаемого инъекционно или перорально.
Материал и методы
Массив данных был сформирован из материалов, полученных при анализе научных публикаций, доступных в научно-медицинских электронных базах данных (PubMed, Medline, eLibrary) и обнаруженных с использованием ключевых слов phosphocreatine, Neoton congestive heart failure. Более 250 статей соответствовали критериям поиска. Все публикации оценивались на соответствие следующим критериям:
1. Результаты исследований эффективности ФКР и стандартного лечения (с добавлением плацебо либо только с препаратами, входящими в стандартную терапию ХСН согласно актуальным на момент исследования рекомендациям) у больных ХСН любой этиологии, в том числе имеющих серьезные сопутствующие заболевания. Пациентам экспериментальных групп ФКР назначался дополнительно к базисной терапии СН, пациентам контрольных групп - только базисная терапия СН либо плацебо + базисная терапия.
2. Оценка эффективности применения ФКР была проведена по следующим показателям (конечным точкам), достигнутым к концу периода лечения:
- содержание мозгового натрийуретического пептида - англ. brain natriuretic peptide (BNP) в крови;
- фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ);
- целевые клинические характеристики исходов лечения, которые характеризовались лечащими врачами по дихотомическому принципу либо как «хорошие» (удовлетворительные), либо как «неудовлетворительные» (плохие, нулевая эффективность).
3. Исследование должно было носить сравнительный характер (статистическое сопоставление 2 и более групп пациентов, хотя бы одна из которых получала ФКР перорально либо инъекционно) и быть рандомизированным.
После тщательной проверки на соответствие перечисленным критериям было отобрано 8 опубликованных исследований для дальнейшей обработки [1, 3, 4-7,11, 12]. Мета-анализ был возможен с достаточной статистической достоверностью, успешной отработкой трех форрест-плотов по конечным точкам и включал оценку гетерогенности результатов исследований, получение обобщенной точечной величины эффекта с 95% доверительными интервалами (95% ДИ) [13-17]. BNP и ФВЛЖ были приведены в непрерывных величинах, поэтому выполнялся мета-анализ по разнице средних [13-15]. Клинические исходы лечения (хорошие/неудовлетворительные) были представлены в дискретных величинах с высокой гетерогенностью, в связи с чем для этого показателя уместным оказался мета-анализ бинарных данных с моделью случайных эффектов Mantel-Haenszel [13-15]. В целом мета-анализ был выполнен с помощью программного пакета Review Manager (RevMan, Version 5.3, Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014).
Режим назначений ФКР в анализируемых исследованиях не был одинаковым. В 7 исследованиях препарат вводили внутривенно курсовыми дозами 28-144 г в течение 3-21 дней [1, 3, 4, 5, 7, 11, 12]. Суточные дозы при внутривенном введении варьировали от 2 г (длительные курсы) до 30 г (короткие курсы лечения). Только в одном исследовании [6] ФКР назначали перорально по 500 мг два раза в сутки в течение 3 месяцев.
Кроме разброса доз и сроков лечения, небольшого количества подходящих по критериям статей, малых групп сравнения, в отобранных исследованиях имелись факторы смещения, наиболее важными из которых были следующие. Во-первых, значительно варьировало время опубликования результатов, составляя 20 лет. Самая ранняя из вошедших в мета-анализ работ была опубликована в 1990 г. [6], а самая последняя - в 2010 г. [12]. Такая историческая амплитуда может быть серьезным фактором, влияющим на оценку ФВЛЖ, поскольку этот показатель фиксируется с помощью УЗИ-сканеров. Между тем
эхокардиография в 1990 году была методологически значительно менее совершенна, чем в 2010 г., из-за серьезного технологического прогресса оборудования. Во-вторых, величины конечных точек BNP и ФВЛЖ использовались для мета-анализа безотносительно к начальным цифрам во всех группах сравнения для всех публикаций.
Дополнительные факторы смещения имел мета-анализ клинических исходов лечения, поскольку два включенных в него исследования были смоделированы для оценки эффективности ФКР при нестабильной стенокардии и ИМ [5, 7]. Оба состояния являются формами ишемической болезни сердца, которая известна как одна из основных причин ХСН. Однако именно клиническая подтвержденность диагноза ХСН у всех включенных в исследования [5, 7] пациентов оказалась не вполне ясной для обеих работ. Так что нельзя исключить, что многие участники, включенные в эти работы [5, 7], в самом начале исследований не имели клинически значимой ХСН.
Результаты исследования
Свод данных по вошедшим в мета-анализ исследованиям приведен в таблице 1. В частности, по таблице 1 можно оценить динамику показателей до начала лечения и по его окончании.
Содержание BNP в крови является чувствительным и специфичным биомаркером перегрузки миокарда. Уменьшение этого показателя часто используют для оценки успешности лечения ХСН. На основании трех относительно свежих исследований [3, 11, 12], которые использовали BNP в качестве конечной точки и включали суммарно 164 пациента с ХСН, удалось составить малый по количеству статей, но статистически достоверный форрест-плот. На рис. 1 приведен анализ разницы простых средних на основании 3 публикаций по биомаркеру BNP крови у пациентов с ХСН. Во всех приведенных статьях [3, 11, 12] данные объективно свидетельствуют о том, что содержание BNP в крови к концу лечения было меньше в группах больных, получавших терапию ФКР. Обобщенный результат мета-анализа показал статистически значимое преимущество ФКР по этому показателю (-34,54; p = 0,005 с границами 95% ДИ [-58,66; -10,42], значительно отстоящими от оси нулевого эффекта без ее пересечения). Однако гетерогенность оказалась довольно высокой (I2 = 75%).
ФКР Контроль Mean Difference
Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random, 95S C[
Mean Difference IV. Random. 95% CI
DuXHetal., 2009 193.6 30,1 20 254.2 23,4 20 33,5% -55,60 [-73.74,-37.46]
Wang Fetal, 2008 60 23 32 89 25 32 44,1% -29,00 [-40,77,-17,23]
Xlaoll Jetai, 2010 101 115 30 103 60,25 30 17,4% -2,00 [-43,46,44,46]
Total (95S CI) 82 82 100,0% -34,54 [-58,66, -10,42]
Heterogeneity: Tau"= 307,70; Chl"= 7,89. df= 2 <p= 0,02); l== 75% * Test for overall effect: Z-2,81 (P = 0,005)
100
-50
0 50
ФКР Контроль
100
Рис. 1. Уровни BNP крови после применения ФКР у больных ХСН. Разница простых средних, модель случайных эффектов, для экспериментальной группы (ФКР) и группы стандартной терапии (контроль). Приведены средние величины для каждого исследования, а также обобщенный результат с
95% доверительным интервалом (CI)
Одной из самых популярных конечных точек эффективности лечения сердечной недостаточности, в том числе и с применением ФКР, является величина ФВЛЖ, и 6 статей были признаны подходящими для мета-анализа этого показателя, поскольку удовлетворили приведенным выше критериям [1, 3,4, 6, 11, 12]. Этот параметр отражает функциональное улучшение
систолической функции миокарда на фоне лечения, если его значения увеличиваются, т.е. более высокие показатели ФВЛЖ отражают усиление сократительной способности сердечной мышцы. Мета-анализ был статистически достоверным по тестам разницы простой и стандартизованной средней (рис. 2). Оба теста обнаружили лучшие значения ФВЛЖ в груп-
Таблица
Свод исследований, на основании которых выполнен мета-анализ эффективности ФКР при лечении ХСН
Исследование Доза ФКР группа № (кол-во больных) ФВ, % BNP Эффект лечения
До лечения После лечения До лечения После лечения Хорошая Неудовл.
Пкз ±SME Пкз ±SME Пкз ±SME Пкз ±SME Пози-тивн. Удовл. Малый Ноль
Andreev N.A. et al., 1992 [1] 8 г в день через вв инфузию, до курсовой дозы 168 г (3 недели) Фкр 25 27 4 30 3,4
Дигоксин + Фкр 27 23,3 2 31 3
Дигоксин 15 25 2,1 27,6 2,5
Maggi G.C. et al., 1990 [6] 500 мг два раза в день per os на 3 месяца Фкр 30 42,46 2,74 (SD) 47,36 2,74 (SD) 19 7 2 0
Плацебо 30 38,9 40,27 р<0,05 7 6 11 6
DuX.H. etal., 2009 [11] 3 г вв в сутки в течение 8 недель Фкр 20 45 9 (SD) 51 9 571,8 36,2 (SD) 198,6 30,1
Плацебо 20 43 9 47 10 561,5 39,6 254,2 28,4
Golikov A.P., Riabinin V.A., 1993 [8] 30 г сутки вв в течение 3 дней Фкр 28 Позитивн. + удовл. = стабилизация, 24/86% 2/7% 2/7%
Плацебо 64 46/72% 9/14% 9/14%
Golikov A.P, Riabinin V.A., 1993 [5] 70 г вв 1 сутки, по 36 г вв 2-е и 3-е сутки Фкр 96 23,90%
Плацебо 398 33,60%
Reimers B. et al„ 1994 [7] 12 г первый день, по 8 г вв след. 5 дней Плацебо 97 10,20%
ФКР 89 9,20%
Wang F„ Zheng X., 2008 [3] 2 г вв в сутки 14 дней ФКР 32 36,2 (SD) 5,72 45,8 (SD) 5,45 786 289 60 23 11 19 2
Контроль 32 35,5 5,46 39,1 5,39 782 293 89 25 5 18 9
Ferraro S. et al., 1996 [4] 6 г вв в сутки 4 дня ФКР 6 48 12 53 12
Контроль 6 50 12 48 10
Xiaoli J. et al., 2010 [12] 2 г вв в сутки 14 дней Контроль 30 45 5 53 5 608 112 103 11
ФКР 30 52 10 60 9 643 131 101 21
Примечание: ФКР - фосфокреаппт; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФВ - фракция выброса (левого желудочка); БМЕ - стандартная ошибка средней; Ж> - среднеквадратическое отклонение.
пах больных, получавших адъювантную терапию ФКР. Гетерогенность была высокой в форрест-плоте разницы стандартизованной средней, напротив, для
теста разницы простои средней гетерогенность оказалась низкой.
РСг
Control
Mean Difference
Study or Subgroup Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Random, 95% CI
AndreevNAetal, 1992 30 17 25 27,6 9,7 15 1,9% 2,40 (-5,88,10,68]
OuXH etal., 2009 51 S 20 47 10 20 3,7% 4,00 (-1,90, 9,90]
Ferraro S. etal, 1996 53 12 6 48 10 6 0.8% 5,00 [-7.50.1 7.50]
MaggiGC etal, 1990 47,36 2,74 30 40,27 2,74 30 66,2% 7,09(5,70,8,48]
Wang Fetal., 2008 45,8 5,45 32 39,1 5,39 32 18,1% 6,70(4,04,9,36]
Xiaoli J etal, 2010 60 9 30 53 5 30 9,4% 7,00 [3,32,10,68]
Total (95% CI) 143 133 100,0% 6,79 (5,67,7,92]
Heterogeneity: Tau== 0,00; Chia = 2,22, df= 5 (P = 0,82); F = 0%
Testfor overall effect: Z = 11.80 (P = 0.00001)
Mean Difference IV, Random, 95% CI
-20
-10
Control PCr
10
20
PCr
Control
Std. Mean Difference
Study or Subgroup
Mean SD Total Mean SD Total Weight IV. Random. 95% CI
Std. Mean Difference IV. Random, 95% CI
AndreevNAetal, 1992
DuXHetal.,2009 51 9 20
Ferraro S etal, 199B 53 12 6
MaggiGC etal, 1990 47,36 2,74 30
Wang Fetal, 2008 45,3 5,45 32
Xiaoli J etal, 2010 60 9 30
30 17 25 27,6 9,7 15 17,2%
47
48 40,27
39,1 53
10 20 17,3%
10 6 12.7%
2,74 30 16,7%
5,39 32 18,0%
5 30 18,0%
Total (95% CI) 143 133 100,0%
Heterogeneity: Tau'= 0,57; Chi== 30,99, df= 5 (P « 0.00001); l== 84% Testfor overall effect: Z= 2,86 CP = 0,004)
0,16[-0,48,0,80) 0,41 [-0,21,1,04] 0,42 [-0,73,1,57) 2,55 [1,86, 3,25) 1,22 (0,68,1,76] 0,95 (0,41,1,48]
0,97(0,30,1,64]
-2
Control PCr
Рис. 2. ФВЛЖ после лечения ФКР у больных с ХСН. Разница простых средних (верхний график) и разница стандартизованных средних (нижний график), модель случайных эффектов для групп больных с назначением фосфокреатина (PCr) и групп стандартного лечения (control). Приведены средние величины для каждого исследования, а также обобщенный результат с 95% доверительным интервалом (CI)
При статистической обработке конечной точки оценки клинического исхода была выявлена проблема методологической неодинаковости фиксации этого показателя в 4 исследованиях [3, 5-7], на основании которых выполнялся мета-анализ. Сам по себе это интегральный клинический и в то же время во многом субъективный показатель. В публикации Maggi G.C. et а1., 1990 [6], приведены 4 градации оценки эффекта предпринятой терапии ХСН: «хороший», «умеренный», «недостаточный» и «нулевой». В работе Go1icov А.Р. et а1., 1993 [5], приходилось оценивать результативность лечения также и у пациентов после острого ИМ. Если градации «недостаточный» и «нулевой» у Go1icov А.Р. et а1. (1993) [5] сохранились, то градации «хороший» и «умеренный эффект лечения» данные авторы объединили в такой исход, как «стабилизация». Поскольку в остальных двух публикациях клинические результаты лечения оценивались лишь в двух градациях («хорошие» и «неудовлетворительные»), таким же образом все многообразие вариантов исходов в статьях G.C. Maggi et а1., 1990 [6], и А.Р. Go1icov et а1., 1993 [5], путем арифмети-
PCr Control Odds Ratio
Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
GolicovAP etal, 1993 24 28 46 64 17,7% 2,35 (0,71, 7,72)
GolicovAP etal, 1993 Ml 73 96 262 398 32.6% 1,65(0,99,2,751
Maggl GC etal., 1990 26 30 13 30 16,3% 8,50 (2,37,30,471
Reimers В etal,1994 81 89 87 37 21.6% 1,16 (0,44, 3,09)
Wang Fetal, 2008 30 32 23 32 11.9% 5,87 (1,16,29,831
Total (95% CI) 275 621 100,0% 2,47(1,27,4,811
Total events 234 431
Heterogeneity: Taus= 0,29; Chia= 8,43, df= 4 (P = 0,08); l" = 53%
Testfor overall effect: Z = 2.66 (P= 0.008)
ческого сложения свели к этим двум градациям. Это сделало возможным мета-анализ по бинарным данным с оценкой отношения шансов позитивного исхода (ОШ), оценкой рисков негативного исхода (в виде отношения рисков, ОР) и с оценкой разницы рисков негативного исхода между группами ФКР и группами стандартной терапии. В связи с выраженной гетерогенностью массивов как положительного, так и неблагоприятного исходов лечения, во всех статистических тестах использовалась модель случайных, а не фиксированных эффектов.
Особенностью публикации Golicov A.P. et al., (1993) [5], являлось то, что в одной этой статье одновременно были доложены результаты сразу двух независимых рандомизированных исследований. Одно из них было посвящено практике ведения больных с нестабильной стенокардией (28 человек в группе с ФКР и 64 - в группе без ФКР). Второе было нацелено на ведение острого ИМ с более многочисленными группами ФКР и контроля. Поэтому мета-анализ (рис. 3) содержит две строки-позиции из одного библиографического источника [5].
Odds Ratio
_М-Н, Random, 95% CI_
0.01
0.1 1 Control PCr
10
100
Study or Subgroup
PC г Control Risk Ratio
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
4 28 18 04 18,7% 0,51 [0.1 Э, 1.36]
23 96 136 398 28,0% 0,70 |0,48,1,03|
4 30 17 30 19,1% 0,24 [0,09, 0,62|
8 89 10 97 20,3% 0,87 [0,36,2,11|
2 32 23 32 13,9% 0,09[0,02,0,34|
275 621 100,0% 0,42 [0,21, 0,83]
Risk Ratio M-H, Random, 95% CI
GolicovAP et al., 1903 GolicovAP et al, 1993 Ml Maggl ОС et al., 1390 Reimers 8 et al.,1994 Wang Fetal., 2008
Total (95% CI)
Total everts 41 204
Heterogeneity: Taua = 0,40; Chia = 13,20, df = 4 (P = 0,01); \* = 70% Test for overall effect: Z= 2,49 (P = 0,01)
0.01
0.1
1 10 PCr Control
100
Study or Subgroup
PCr Control Risk Difference
Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI
4 28 18 64 19,5% -0,14 [-0,31, 0,03|
23 96 136 398 21.4% -0.10 i-0,20,-0,001
4 30 17 30 18,1% -0,43 [-0,65,-0,221
8 89 10 97 21,6% -0,01 [-0,10, 0,07)
2 32 23 32 19,3% -0.66 [-0,83,-0,481
275 621 100,0% -0,26 [-0,47, -0,05]
Risk Difference M-H, Random, 95% CI
GolicovAP et al., 1993 GolicovAP et al., 1993 Ml Maggi GCetal., 1990 Reimers В et al.,1994 Wang F et al., 2008
Total (95% CI)
Total events 41 204
Heterogeneity:Tau'= 0,05; Chia = 49,44, df= 4 (P « 0 00001); P= 92% Test for overall effect: Z= 2,41 (P = 0,02)
-0.5
0.5
PCr Control
Рис. 3. Верхний график - ОШ положительного клинического исхода у больных, принимавших фосфокреатин (PCr) и стандартную терапию (control), модель случайных эффектов. Средний график -ОР неблагоприятных клинических исходов у больных, принимавших фосфокреатин (PCr) и стандартную терапию (control), модель случайных эффектов. Нижний график - разница рисков (RD) у больных, принимавших фосфокреатин (PCr) и стандартную терапию (control), модель случайных эффектов.
Как видно на рис. 3, при комплексном лечении пациентов с включением ФКР шансы положительного исхода почти в 2,5 раза выше, чем при терапии, не включающей этот препарат [3, 5-7]. Данный результат является статистически значимым, поскольку ДИ [1,27; 4,81] интегральной оценки не пересекает ось «1», а р = 0,008. Что касается отношения рисков негативного клинического исхода лечения, то, как следует из рис. 3, в группе ФКР этот показатель статистически значимо ниже (гетерогенность 12 = 70%; р = 0,01), причем разница рисков в пользу ФКР составляет приблизительно 25% [3, 5-7].
Для массива данных о клинических исходах лечения имеет место публикационное смещение (рис. 4), связанное с тем, что более высокие значения отношения шансов достигаются с меньшей точностью (большим диапазоном 95% ДИ). Это происходило в малых клинических исследованиях с более высокой гетерогенностью и более оптимистичной оценкой эффекта по сравнению с предполагаемым истинным значением (вертикальная пунктирная линия). В позитивной части графика (рис. 4) преобладают малые исследования (с высоким значением стандартной ошибки, SE). Следовательно, можно предположить, что асимметрия подобного рода обусловлена систематической ошибкой низкого методологического качества выполнения малых исследований, когда получаемый в них результат настолько существенно расходится с истинной величиной эффекта воздействия (как в большую, так и в меньшую сторону, учитывая логарифмическую шкалу), что это видно на воронкообразной диаграмме (рис. 4).
Обсуждение
Сама по себе методика мета-анализа не является безупречной и имеет ряд методологических ограничений [14], в дополнение к которым следует
подчеркнуть еще несколько ограничивающих моментов, свойственных именно представляемому систематическому исследованию эффективности ФКР при ХСН. Кроме большого разброса использованных дозировок и режимов введения ФКР, фактором значительной гетерогенности послужил большой разрыв во времени проведения исследований (20 лет), поскольку это внесло моменты исторических и технологических различий в методиках фиксации конечных точек. Особенно ощутимо это для определяемого эхографически показателя ФВЛЖ. В большинстве исследований не проводилась статистика относительно выраженности (функциональных классов) ХСН у больных, вошедших в наблюдаемые группы. В двух работах, к тому же, не были детализированы аспекты подтвержденности диагноза ХСН на фоне развившегося ИМ в самом начале исследования [5, 7]. Предпринятая методика мета-анализа не позволила проработать динамику изменений показателей интереса от начала лечения к моменту его окончания. Доступной оказалась только статистика сопоставлений по всем трем конечным точкам в момент окончания курса ФКР [13]. Наконец, имело место публикационное смещение (рис. 4).
Наиболее убедительные форрест-плоты ФВЛЖ с демонстрацией значительного превосходства в эффективности лечения для ФКР-групп пациентов имели высокую статистическую достоверность в тестах разницы как простой, так и стандартизованной средних и могут считаться основным доказательством высокого адъювантного потенциала ФКР для лечения ХСН. Хотя дизайн этого мета-анализа похож на ранее выполненное исследование Landoni G. et а1. (2016) [2] и доказывает хорошую воспроизводимость разработки данного коллектива авторов, ряд инновационных особенностей дизайна делает вновь составленные форрест-плоты (рис. 2) достойными от-
дельного обсуждения. Во-первых, в приведенные на рис. 2 тесты мета-анализа было включено меньшее количество статей, в сравнении с предшествующим мета-анализом Landoni G. et а1. (2016) [2], который содержал большое количество работ, посвященных лечению ИМ с помощью ФКР, а также одну публи-
кацию ^ар1у К.К. et а1. (2012) [18] о послеоперационном использовании ФКР в кардиохирургии. Таким образом, мета-анализ Landoni G. et а1. (2016) не был стратифицирован по диагнозам, и мы исправили эту неопределенность.
Рис. 4. Публикационное смещение при мета-анализе публикаций со сведениями о клинических оценках результатов лечения. Пунктирная вертикаль отражает предполагаемое истинное значение эффекта
Во-вторых, в обновленную версию мета-анализа ФВЛЖ (рис. 2) включена небольшая и старая статья Ferraro S. et al. (1996) со всего лишь шестью участниками в каждой из групп [4]. В оригинальной работе Landoni G. et al. (201б) это исследование отсутствовало [2].
Наконец, в-третьих, представленный в настоящей статье инновационный мета-анализ по ФВЛЖ на фоне лечения ФКР у больных с ХСН оперировал в расчетах стандартным отклонением в двух исследованиях [1, 6]. При осуществлении же расчетов в оригинальном мета-анализе Landoni G. et al. (2016) по конечной точке ФВЛЖ, по всей видимости, не удалось выполнить перерасчет стандартной ошибки среднего в стандартное отклонение перед окончанием математической обработки статей [1, 2, 6]. Таким образом, можно ожидать, что повторно выполненный мета-анализ по конечной точке ФВЛЖ после лечения пациентов с ХСН отличается меньшим смещением, чем предыдущие разработки того же типа.
Достоверные обобщенные результаты малого мета-анализа по содержанию BNP в крови для оценки эффективности ФКР при лечении ХСН (рис. 1) объективно и независимо подтверждают итоги выше обсуждавшихся форрест-плотов по ФВЛЖ. Действительно, имеются веские патофизиологические предпосылки для взаимосвязи между уменьшением значений BNP и увеличением ФВЛЖ на фоне успешной медикаментозной поддержки при дисфункции миокарда. Все приведенные на рис. 1, 2 форрест-плоты эмпирически подтверждают данную теоретическую предпосылку и служат значительным доказательством эффективности ФКР при лечении ХСН.
Что касается мета-анализа клинических исходов в части ОШ положительно исхода и ОР небла-
гоприятного исхода, то этот мета-анализ оказался менее убедительным из-за низкой нозологической однородности и публикационного смещения. Тем не менее это серьезный результат и весомая предпосылка для дальнейшего изучения ресурсосберегающих свойств ФКР и его фармакоэкономических качеств при лечении кардиологических заболеваний.
Заключение
Адъювантное лечение ХСН с помощью фосфо-креатина увеличивает эффективность стандартной терапии и может улучшать шансы положительного исхода лечения. Анализ «затраты - эффективность», анализ влияния на бюджет, анализ «затраты - полезность», другие фармакоэкономические исследования должны быть проведены для подтверждения ресурсосберегающих свойств фосфокреатина при лечении сердечных заболеваний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Andreev N.A., Andreeva T.N., Bichkov I.V. Effect of creatine phosphate in congestive heart failure. Curr. Ther. Res.1992; 51: 649-60.
2. Landoni G., Zangrillo A., Lomivorotov V.V., Likhvantsev V. et al. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2016. Oct; 23 (4): 637-46.
3. Wang F., Zheng X. The Influences of Creatine Phosphate Sodium on the Left Ventricular Functions and
Plasma Brain Natriuretic Peptide of Heart Failure Patients. CPVD, August 2008, Vol 16; 8: 29-31.
4. Ferraro S., Codella C., Palumbo F., Desiderio A. et al. Hemodynamic effects of Creatine Phosphate in patients with congestive heart failure; a double-blind comparison trial versus placebo. Clin. Cardiol. 19, 1996: 699-703.
5. Golikov A.P., Ryabinin V.A. Neoton in the treatment of myocardial infarct and unstable stenocardia. Kardiologiia. 1993; 33:15-7, 3-4.
6. Maggi G.C., Lomanto B., Mazzola C. Double-blind multicenter clinical trial on the efficacy of phosphocreatinine vs L-carnitine and placebo in a group of patients affected by heart disease [Studio clinico in doppio cieco multicentrico sull'efficacia di fosfocreatinina vs L-carnitinae placebo in un gruppo di cardiopatici]. Acta. Toxicol. Ther. 1990; 11: 173-84.
7. Reimers B., Maddalena F., Cacciavilani L., Resta M., Marzari A., Dalla Volta S. La fosfocreatina nell'infarto miocardico acuto: studio randomizzato multicentrico. Il Cuore 1994; 11: 345-54.
8. Lygate C.A., Fischer A., Sebag-Montefiore L., Wallis J., ten Hove M., Neubauer S. The creatine kinase energy transport system in the failing mouse heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2007; 42: 1129-36.
9. Strumia E., Pelliccia F., D'Ambrosio G. Creatine phosphate: pharmacological and clinical perspectives. Adv. Ther. 2012; 29: 99-123.
10. Wyss M., Kaddurah-Daouk R. Creatine and creatinine metabolism. Physiol. Rev., 2000; 80: 1107-213.
11. Du X.H., Liang F.Y., Zhao X.W. Effects of phosphocreatine on plasma brain natriuretic peptide level in elderly patients with chronic congestive heart failure. Nan Fang Yi Ke Da Xue Bao 2009; 29: 154-5.
12. Xiaoli J., Zhang M., Jianzhu L., Ming Y., Guangpeng Z., Wei D. et al. Effectiveness of creatine phosphate
on elderly diabetic patients combined with heart failure. Chin. J. Diabetes Mellitus 2010; 2: 325-8.
13. Омельяновский В.В., Авксентьева М.В., Сура М.В., Хачатрян Г.Р. и др. Методические рекомендации по проведению мета-анализа. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России, Москва, 2017. 28 с. [Omelyanovcky VV., Avksentyeva M.V., Hachatryan G.R. et al. Methodicheskie rekomendatsii po provedeniyu meta-analisa. Center for Healthcare Quality Assessment and Control. Moscow, 2017. (In Russ.)]
14. Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Петровский Ф.И. Принципы принятия решений о назначении лекарственных средств. Что еще надо знать при интерпретации результатов клинических исследований? // Педиатрическая фармакология. 2018. Т. 15. № 4. С. 343-348. [Petrovskaya Yu.A., Ogorodova L.M., Petrovsky F.I. Decisionmaker tenets in drug administration: what else to know for clinical trials' results interpretation? Pediatric pharmacology. 2018; 15 (4): 343-348. (In Russ.)]
15. Тихова Г.П. Графический портрет результатов мета-анализа // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2013. Том 7. № 2. C. 48-52. [Tikhova G.P. Graphical portrait of meta-analysis results. Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli. 2013;7 (2): 48-52. (In Russ.)]
16. Bucher H., Gordon H., Lauren E., Walter S. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Epidemiol. 1997; 50 (6): 683-91.
17. Moher D., Shamseer L., Clarke M., Ghersi D. et al. Preferred reporting items for systematic review and metaanalysis protocols (PRISMA-P) 2015 statement. Syst. Rev. 2015 Jan 1; 4 (1): 1.
18. Khapiy K.K., Filippovskaya Z.S., Khapiy I.K., Lopatin A.F. Evaluation of neoton efficacy in postoperative period. Bull. Intensive Ther. 2012; 4: 34-7.
616.37-002.2:616.341-008.87 DOI 10.24412/2220-7880-2022-4-99-103
ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ И СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА ТОНКОЙ КИШКИ: ЕСТЬ ЛИ ВЗАИМОСВЯЗЬ?
Пестерева О.В., Симонова Ж.Г.
ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: simonova-kirov@rambler.ru
Представлен обзор имеющихся в литературе данных о возможности взаимного влияния течения хронического панкреатита и синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) тонкой кишки. Рассмотрены основной состав нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ее функция и защитные факторы. Освещен вопрос о роли синдрома избыточного бактериального роста в развитии хронического панкреатита, определено наличие общности патогенетических механизмов у больных хроническим панкреатитом и СИБР тонкой кишки. Указана роль кишечной микробиоты при хроническом панкреатите и ее возможное влияние на развитие данной патологии. Представлены результаты исследований, отражающие влияние кишечной микробиоты на развитие заболеваний поджелудочной железы. Согласно имеющимся данным, в развитии СИБР тонкой кишки немаловажную роль играет нарушение защитных механизмов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом взаимосвязь между заболеванием поджелудочной железы и микробиотой кишечника определяется взаимодействием иммунной системы, провоспалительным статусом и дисбактериозом. Таким образом, не вызывает сомнения важность дальнейшего изучения проблемы сочетанного течения хронического панкреатита и синдрома избыточного бактериального роста. Анализ полученной информации может быть направлен на поиск предикторов развития осложнений заболеваний поджелудочной железы при сопутствующем синдроме избыточного бактериального роста.
Ключевые слова: хронический панкреатит, синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки, кишечная микробиота.
