CC BY
45
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
О.У. СТЕЦЮК, И.В. АНДРЕЕВА, Р.С. КОЗЛОВ, НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития России
МЕСТО ВНУТРИВЕННОЙ ФОРМЫ АЗИТРОМИЦИНА
В ЛЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ
В статье обсуждается роль и место внутривенной формы современного макролидного антибиотика азитромицина в лечении внебольничной пневмонии с учетом данных доказательной медицины, послуживших основанием для включения этой формы в национальные и международные рекомендации по лечению данной нозологии. Рассматриваются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики азитромицина для внутривенного введения, а также данные по эффективности и безопасности различных вариантов лечения внебольничной
пневмонии внутривенным азитромицином у
Ключевые слова: внебольничная пневмония, макролидный антибиотик, азитромицин
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на достижения современной антибактериальной терапии (АБТ), внебольничная пневмония (ВП) продолжает оставаться актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено высокой распространенностью данной нозологии, относительно частыми неблагоприятными исходами лечения, а также значительными экономическими потерями, связанными с данным заболеванием [1].
С целью повышения качества оказания медицинской помощи, улучшения исходов и сокращения затрат на лечение разрабатываются международные и национальные руководства по профилактике, диагностике и тактике лечения пациентов с ВП [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Многочисленные исследования показали, что соблюдение рекомендаций по лечению ВП обеспечивает снижение летальности пациентов, более быстрое улучшение состояния, сокращение продолжительности госпитализации и уменьшение затрат на лечение [8, 9, 10].
В большинстве национальных и международных руководств по ВП при нетяжелом состоянии пациента, позволяющем проводить лечение в амбулаторных условиях, в качестве стартовой эмпирической терапии рекомендуется монотерапия пероральными формами р-лактамов, макролидов или респираторных фторхинолонов [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. При более тяжелом течении ВП, требующем госпитализации пациента в терапевтическое отделение, возможные терапевтические опции включают парентеральное назначение р-лактама или респираторного фторхинолона в виде монотерапии или применение комбинации «р-лактам парентерально + макро-лид» [1]. Наличие азитромицина как в форме для внутривенного введения, так и в виде таблеток и капсул для приема внутрь позволяет использовать ступенчатую терапию у госпитализированных пациентов с ВП. И наконец, у пациентов, госпитализированных в отделение реанимации и интенсив-
госпитализированных взрослых пациентов.
ной терапии (ОРИТ), рекомендуется стартовая эмпирическая терапия комбинацией «р-лактам + макролид» или «р-лактам + респираторный фторхинолон» [1].
К сожалению, именно при тяжелых формах ВП, требующих госпитализации, отмечается наиболее высокая частота назначения терапии, не соответствующей имеющимся рекомендациям [11, 12]. Так, в фармакоэпидемиологи-ческом исследовании, проведенном С.А. Рачиной и соавт. в 2005—2006 гг. в 29 стационарах 13 городов РФ, было показано, что выбор стартового режима АБТ при нетяжелой ВП соответствовал национальным рекомендациям в 72,3%, а при тяжелой ВП — всего в 14,7% случаев [12]. Частота назначения комбинированной АБТ составила 15,7 и 33,7% случаев при нетяжелой и тяжелой ВП соответственно, однако во многих случаях комбинированной терапии было отмечено применение нерациональных комбинаций антибактериальных препаратов (АБП) [12].
Несмотря на то что некоторые эксперты подвергают сомнению необходимость назначения макролидов в дополнение к р-лактамам у госпитализированных пациентов с ВП [13], результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что вне зависимости от этиологии пневмонии комбинированная терапия «р-лактам + макролид» обеспечивает лучшие результаты лечения по сравнению с монотерапией Р-лактамом или респираторным фторхинолоном, особенно у пациентов с тяжелым течением ВП, а также при ВП, сопровождающейся бактериемией, дыхательной недостаточностью и септическим шоком [14, 15, 16]. Полученные данные могут быть объяснены возможной ко-инфекцией «атипичными» возбудителями (встречающейся в 18—38% случаев по данным различных исследований), а также известными иммуномодулирующими свойствами макролидов, которых мы не будем касаться в данном обзоре [17].
Таким образом, при тяжелой ВП, особенно при госпитализации больного в ОРИТ, в качестве стартовой эмпирической терапии обосновано назначение комбинации «р-лактам + макролид» внутривенно [1, 2, 3].
Выбор макролидного антибиотика в данном случае определяется наличием формы для внутривенного введения, активностью препарата в отношении наиболее вероятных возбудителей ВП, особенностями фармакокинетики, безопасностью и переносимостью внутривенной формы, а также его эффективностью при лечении ВП.
Среди всех макролидов, зарегистрированных в нашей стране, формы для внутривенного введения имеют эритромицина фосфат, спирамицин, кларитромицин и азитроми-цин. Среди перечисленных антибиотиков с учетом фармако-динамических и фармакокинетических особенностей, значительного опыта клинического применения и данных по эффективности и безопасности, полученных в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РККИ), наиболее предпочтительным препаратом для введения путем внутривенной инфузии представляется азитромицин, о котором и пойдет речь в настоящем обзоре.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АЗИТРОМИЦИНА
Азитромицин является единственным представителем класса 15-членных макролидов, применяющимся в клинической практике. Азитромицин представляет собой полусинте-тическое производное эритромицина, однако значительно отличается от него и других «классических» макролидов по химической структуре, что и определяет уникальные свойства данного антибиотика. Молекула азитромицина была получена путем включения атома азота в 14-членное лактон-ное кольцо, поэтому по химической классификации азитро-мицин относят к 15-членным макролидам или азалидам (рис. І) [18]. Благодаря такому строению молекулы азитроми-цин обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками и более широким (по сравнению с другими макролидами) спектром активности, в частности в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов.
Спектр активности
Азитромицин как представитель класса макролидов связывается с 50S-субъединицей рибосом и подавляет синтез белка в бактериальной клетке, оказывая бактериостатическое действие. Однако в ряде случаев высокие концентрации антибиотика в очаге инфекции обеспечивают бактерицидный эффект, в частности в отношении Streptococcus pneumoniae.
Рис. 1. Строение молекулы азитромицина [18]
Как и другие макролиды, азитромицин активен против грамположительных возбудителей, включая S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus. Важным отличием азитромицина является высокая активность против Haemophilus influenzae (максимальная среди всех макролидов), в т. ч. и в отношении штаммов, вырабатывающих Р-лактамазы. С клинических позиций важной характеристикой азитромицина также является его высокая активность в отношении «атипичных» и внутриклеточных возбудителей ВП, в частности против Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Данные по сравнительной активности макролидов, имеющих формы для внутривенного введения, в отношении основных возбудителей ВП приведены в таблице 1 [19].
Резистентность основных респираторных возбудителей к азитромицину
Клинически значимая устойчивость к азитромицину и другим макролидам у штаммов M. catarrhalis, C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila в настоящее время отсутствует [20]. Поэтому возможность эффективного применения макролидов для лечения ВП определяется в первую очередь частотой выделения штаммов S. pneumoniae, имеющих различные механизмы приобретенной резистентности к макро-лидам в конкретном регионе.
Приобретенная резистентность пневмококков к азитро-мицину, как и к другим макролидам, обеспечивается двумя
з
CH
Таблица 1. Сравнительная активность (МПК90) макролидов, имеющих формы для внутривенного введения, в отношении основных возбудителей ВП [19]
Микроорганизм МПК9С , мг/л
эритромицин кларитромицин азитромицин спирамицин
Streptococcus pneumoniae 0,06—4 0,015—16 0,12—4 0,125
Haemophilus influenzae 4—16 8—16 0,5—4 2—8
Chlamydophila pneumoniae 0,19—0,5 0,11—0,25 0,25—0,33 0,5
Legionella pneumophila 0,46—0,5 0,06—0,22 ,2 1, 1 ,5 0 1—5
Mycoplasma pneumoniae 0,011 0,008—0,5 0,00024 — < 0,01 < 0,015—0,25
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Таблица 2. Основные ФК-параметры азитромицина при приеме препарата внутрь и внутривенном введении [25, 26]
Параметр Прием внутрь, БСС мг однократно (добровольцы) 3-часовая в/в инфузия, 500 мг однократно (добровольцы) 1-часовая в/в инфузии, 500 мг 2—5 дней (пациенты с ВП)
Пиковая концентрация (Стах), мг/л 0,41 1,08—1,14 3,63
Остаточная концентрация (Ст(г|), мг/л 0,05 0,06—0,18 0,20
Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК0_24), мг^ч/л 2,6 5,0—8,03 9,6
основными механизмами: модификацией мишени действия (т. н. MLSg-фенотип) и активным выведением антибиотика из микробной клетки (М-фенотип) [19]. При наличии MLSB-фенотипа отмечается высокий уровень резистентности ко всем макролидам (14-, 15- и 16-членным) и линкозамидам, а М-фенотип обеспечивает умеренную резистентность к 14- и
15-членным макролидам при сохранении активности
16-членных препаратов и линкозамидов.
Следует отметить, что на сегодняшний день в России ситуация с резистентностью пневмококков к макролидам вполне благополучная. По данным исследования ПеГАС-III, в среднем по России частота выделения штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к эритромицину, составляет всего 4,6%, а нечувствительных к клиндамицину — 3,8% [21]. Таким образом, можно предположить, что около 4% штаммов имеют М15в-фенотип резистентности и примерно 1% штаммов — М-фенотип. Это предположение вполне согласуется с данными других российских исследователей, которые показывают, что среди пневмококков, резистентных к макро-лидам, только около 20% имеют изолированный М-фенотип резистентности, 50% — изолированный М15в-фенотип и еще 30% — комбинацию обоих фенотипов [22]. Так, учитывая общую низкую частоту резистентности S. pneumoniae к макролидам и данные о распространенности отдельных механизмов резистентности к ним в РФ, назначение 16-членных макролидов при ВП не будет иметь никаких клинических преимуществ по сравнению с терапией 14- или 15-членными препаратами. Кроме того, при анализе динамики резистентности пневмококков к макролидам в РФ за период с 1999 по 2009 г. показатели общей частоты резистентности оставались на стабильном уровне, однако была отмечена тенденция к увеличению частоты устойчивости к 16-членным макролидам (т. е. относительное увеличение доли штаммов, имеющих MLSB-фенотип резистентности) [21].
Примечательно также, что ситуация с резистентностью S. pneumoniae к макролидам является благополучной во всех регионах РФ (от 0 до 5,5% нечувствительных штаммов) и не зависит от распространенности пенициллинорезистентных пневмококков (ПРП) в соответствующем регионе (от 9,1 до 25% нечувствительных к пенициллину изолятов) [23]. Подобная ситуация является уникальной, поскольку в большинстве стран Европы частота резистентности S. pneumoniae к макролидам выше или соответствует распространенности ПРП [24], в то время как во всех регионах РФ ПРП выделяются в несколько раз чаще, чем изоляты, нечувствительные к макролидам [23].
В соответствии с вышеизложенным макролиды, и в частности азитромицин, при лечении пациентов с ВП в России могут рассматриваться не только как средства, направленные против «атипичных» возбудителей, но и как эффективные препараты для уничтожения «типичных» бактериальных патогенов — S. pneumoniae и H. influenzae в ткани легких.
Фармакокинетика
Учитывая, что при приеме внутрь биодоступность азитро-мицина составляет 37%, внутривенное введение препарата обеспечивает более высокие показатели пиковой (Cmax) и остаточной (Cmin) концентраций антибиотика в сыворотке крови и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) (табл. 2) [25, 26]. Фармакокинетические (ФК) параметры внутривенной формы азитромицина при введении 500 мг в виде 3-часовой инфузии раствора с концентрацией препарата 1 мг/мл были изучены у пациентов с ВП и у здоровых добровольцев [26] и оказались сходными. Анализ ФК-пара-метров после внутривенного введения первой и последней (2—5-й) дозы азитромицина (500 мг) у пациентов с ВП позволил выявить увеличение Cmax на 8%, а ПФК24 на 61% на момент завершения курса лечения [26].
При сравнении ФК-параметров, достигаемых при введении дозы 500 мг путем часовой инфузии раствора с концентрацией препарата 2 мг/л или той же дозы, введенной посредством 3-часовой инфузии раствора с концентрацией 1 мг/л, оказалось, что более быстрая инфузия раствора с высокой концентрацией антибиотика обеспечивает увеличение Cmax (3,76 мг/л vs 1,14 мг/л), но не оказывает существенного влияния на показатели Cmin (0,20 мг/л в обеих группах) и ПФК (9,6 ± 4,8 vs 8,03 ± 0,8(5 мгхч/л) [26].
У 18 здоровых добровольцев, получавших азитромицин в дозе от 1 до 4 г в виде инфузии (1 мг/мл в течение 2 часов), было отмечено дозозависимое увеличение Cmax и ПФК (от 3,11 до 9,91 мг/л и от 23 до 82 мкгхч/мл соответственно), а показатели клиренса и объема распределения препарата составили 10,18 мл/мин/кг и 33,3 л/кг соответственно [27]. Таким образом, результаты исследований фармакокинетики позволяют предположить, что длительный период полувыве-дения (T1/2) азитромицина (в среднем 68 часов) обусловлен высокой степенью проникновения антибиотика из системного кровотока в ткани и медленным его выведением из тканей, а не ограниченной способностью организма к элиминации препарата [27].
Действительно, азитромицин хорошо проникает в органы и ткани, создавая в них высокие концентрации, которые
сохраняются в течение длительного времени. У здоровых добровольцев через 24 часа после внутривенного введения 500 мг азитромицина концентрация препарата в сыворотке крови составила 0,14 мг/л, в эпителии дыхательных путей — 2,86 мг/л (в 20 раз выше сывороточной), а в альвеолярных макрофагах — 734 мг/л (!) [28]. При этом концентрации ази-тромицина в эпителии дыхательных путей и альвеолярных макрофагах в указанный период времени достоверно превосходили соответствующие уровни, достигаемые после внутривенного введения 500 и 750 мг левофлоксацина [28].
Также примечательно, что при совместном внутривенном назначении азитромицина и цефтриаксона здоровым добровольцам не отмечено изменений ФК-параметров обоих препаратов [29]. Кроме того, в данном исследовании также изучались внутриклеточные концентрации азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах (ПМЛ) и в моноцитах/лимфоцитах (М/Л), которые после однократного внутривенного введения 500 мг азитромицина достигали почти 300 и 500 мг/л соответственно [29].
Установлено, что азитромицин не только проходит через мембраны клеток и создает высокие внутриклеточные концентрации, но благодаря химическим свойствам молекулы способен накапливаться в среде с низким pH, в частности в лизосомах и фагосомах (70% всего внутриклеточного ази-тромицина) [30], что обеспечивает выраженную активность препарата против возбудителей, размножающихся внутри клеток организма человека (Chlamydia spp., Legionella spp., Mycobacteria spp.). Известно также, что азитромицин активно захватывается фагоцитами, которые транспортируют его в очаги инфекционного воспаления. В результате концентрация антибиотика в очагах инфекции достоверно выше (примерно на 24—36%), чем в здоровых тканях, и коррелирует с выраженностью воспалительного отека [31]. Кроме того, в очаге воспаления азитромицин сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5—7 дней после приема последней дозы, что позволяет использовать короткие курсы терапии этим антибиотиком. В связи с этим относительно невысокие концентрации азитромицина в сыворотке крови не могут рассматриваться в качестве адекватного предиктора его клинической эффективности, прежде всего в отношении внутриклеточных патогенов [32].
Согласно результатам исследования фармакокинетики/ фармакодинамики (ФК/ФД) азитромицина, наилучшим предиктором клинической эффективности данного препарата является соотношение ПФК0-24 свободного антибиотика к МПК в отношении возбудителя [33]. Считается, что для обеспечения бактериологической эффективности азитромици-на против S. pneumoniae у пациентов без нейтропении необходимо соотношение ПФК0-24/МПК > 10, а у больных с иммунодефицитом — не менее 25—30 [33, 34]. Эти соотношения легкодостижимы в очаге инфекции, где концентрации азитромицина достаточно высокие [34], однако у пациентов с тяжелой пневмококковой ВП с бактериемией описаны случаи неэффективности азитромицина для эрадикации возбудителя из кровеносного русла, особенно штаммов с повышенными значениями МПК [35]. Следовательно, азитроми-
цин в монотерапии может применяться для лечения ВП только у пациентов с нетяжелым состоянием, а у больных с тяжелой ВП в большинстве случаев должен применяться в комбинации с р-лактамами.
В отличие от других макролидов азитромицин лишь в незначительной степени метаболизируется в печени (причем без участия системы цитохрома Р450) и выводится с желчью преимущественно в неизмененном виде [36]; только 5—14% препарата выводится почками [26]. С учетом этого для азитромицина не характерны лекарственные взаимодействия, типичные для 14-членных макролидов (эритромицина и кларитромицина), которые способны существенно изменять фармакокинетику других препаратов, метаболизируе-мых ферментами цитохрома Р450 (теофиллина, терфенади-на, карбамазепина, варфарина, мидазолама и др.) [19]. Эфавиренц и флуконазол оказывают незначительное влияние на фармакокинетику азитромицина, а нелфинавир значительно увеличивает Стах и ПФК азитромицина [37].
■ Многочисленные исследования показали, что соблюдение рекомендаций по лечению ВП обеспечивает снижение летальности пациентов, более быстрое улучшение состояния, сокращение продолжительности госпитализации и уменьшение затрат на лечение.
Профиль безопасности
В целом азитромицин считается одним из наиболее безопасных антибиотиков [38]. Это утверждение можно считать справедливым и для формы препарата для внутривенного введения. При введении здоровым добровольцам азитроми-цина в дозе 500 мг внутривенно нежелательные явления (НЯ), возможно связанные с применением препарата, отмечались в единичных случаях, были легкими и преходящими и не потребовали прекращения участия в исследовании. Были зарегистрированы жалобы на легкую тошноту, диспепсию, головную боль, единичные случаи кожного зуда, болезненности и жжения в месте введения препарата, дисгевзии, а также один случай транзиторной лейкопении [28, 29]. В исследовании D. Luke и соавт. [27] лица, получившие инфу-зию 1 г азитромицина, не предъявляли никаких жалоб, в то время как в группах добровольцев, которым азитромицин вводился внутривенно в дозах 2 или 4 г, были отмечены случаи тошноты, звона в ушах и рвоты. Несмотря на введение больших доз антибиотика, не было выявлено ни одного случая значимых изменений ЭКГ-параметров. Таким образом, наиболее частыми НЯ, сообщаемыми здоровыми добровольцами при введении им внутривенной формы азитромицина, были симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (тошнота, рвота, боль в животе), которые носили дозозависимый характер, однако не были связаны с воздействием антибиотика на мотилиновые рецепторы [27].
3Б
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
В клинических исследованиях у пациентов с ВП профиль безопасности внутривенной формы азитромицина был также благоприятным: наиболее частыми НЯ были диарея или неоформленный стул (4,3%), тошнота (3,9%), боли в животе (2,7%) и рвота (1,4%) [39]. Кроме того, отмечались реакции в месте введения препарата: болезненность (6,5%) и воспаление (3,1%). Отклонения лабораторных показателей (АСТ, АЛТ креатинина) от нормальных значений отмечались в среднем с частотой 4—6%, повышение ЛДГ или билирубина — менее чем в 3% случаев, а лейкопения, нейтропения, тромбоцитопе-ния или повышение уровня щелочной фосфатазы — менее чем у 1% пациентов. Прекращение внутривенной терапии азитромицином из-за развития НЯ потребовалось у 1,2% больных. Поводами для отмены терапии были появление сыпи, повышение печеночных ферментов, тошнота и рвота, боль в животе, сонливость [39].
Для сравнения переносимости внутривенных лекарственных форм азитромицина, эритромицина и кларитромицина было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование у здоровых добровольцев [40]. Результаты исследования показали, что внутривенное введение азитромицина не вызывает выраженных местных реакций, и ни у одного субъекта не потребовалось отмены препарата, в то время как прекращение введения эритромицина и плацебо было отмечено у 8%, а кларитромицина — у 50%
здоровых добровольцев [40]. Болезненность и воспаление в месте введения отмечались достоверно чаще (р < 0,0005) при инфузии кларитромицина по сравнению с азитромицином. Аналогично переносимость эритромицина со стороны ЖКТ который вызывал НЯ у 25% субъектов, была достоверно хуже (р < 0,001), чем внутривенной формы азитромицина.
При исследовании переносимости растворов азитроми-цина для внутривенного введения с различными концентрациями активного вещества было отмечено повышение частоты местных реакций при инфузии более концентрированных растворов (4—5 мг/мл) [41]. На основании этих данных для внутривенного введения азитромицина рекомендуется использовать растворы с концентрацией препарата не более 2 мг/мл [26].
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ВНУТРИВЕННОЙ ФОРМЫ АЗИТРОМИЦИНА ПРИ ВП
Рекомендации Российского респираторного общества (РРО) по лечению ВП 2010 г. [1] ограничивают применение внутривенной формы азитромицина только случаями пневмонии тяжелого течения у госпитализированных пациентов, когда макролид должен назначаться в комбинации с Р-лактамами. В то же время в клинических исследованиях (КИ) у госпитализированных пациентов с ВП внутривенная
Таблица 3. Основные клинические исследования внутривенной формы азитромицина при ВП
Исследование Число больных Режимы терапии Средняя длительность терапии, сут. Клиническая эффективность, % Частота НЯ, %
Vergis et al., 2000 [42] 145 Азитромицин 8 91 12
Цефуроксим + эритромицин 10 91 49
PLouffe et al., 2000 [43] 403 Азитромицин 8,6 77 19,3
Цефуроксим ±эритромицин 10,3 74 24,4
212 Азитромицин — 88 11,8
Paladino et al., 2002 [45] 268 Азитромицин 5,8 78 11,8
Цефуроксим ±эритромицин 6,4 75 20,7
Kuzman et al., 2005 [44] 180 Азитромицин 6,2 81,7 38,2
Цефуроксим ±доксициклин 10,1 82 29,7
Синопальников А.И. и соавт., 2006 [46] 101 Азитромицин 5,2 98,1 13,7
Цефтриаксон ^ АМК* ± кларитромицин 7,2 96 16
Rubio et al., 2008 [48] 86 Цефтриаксон + азитромицин в/в ^ азитромицин внутрь — 95,2 38,4
Todisco et al., 2008 [49] 138 Ампициллин/сульбактам в/в + азитромицин в/в, затем внутрь — 86,2 6,6
Frank et al., 2002 [50] 236 Цефтриаксон + азитромицин — 92,3 9,3
Левофлоксацин 94,1 5,3
Zervos et al., 2004 [51] 212 Цефтриаксон + азитромицин — 91,5 39,1
Левофлоксацин 89,3 34,3
Tamm et al., 2007 [52] 278 Цефтриаксон + азитромицин 9,5 84,3 16,3
Цефтриаксон + эритромицин или кларитромицин 10,5 82,7 25,2
Примечание. *АМК — амоксициллин/клавуланат.
лекарственная форма азитромицина использовалась в рамках ступенчатой терапии как в виде монотерапии, так и в комбинации с цефтриаксоном или другими р-лактамами [20]. Основные результаты этих исследований суммированы в таблице 3.
В первых КИ, проведенных с внутривенной формой ази-тромицина, эффективность ступенчатой терапии данным препаратом сравнивалась с таковой комбинации «цефурок-сим ± эритромицин», также применявшейся в режиме ступенчатой терапии [42, 43]. Кроме того, было также проведено несравнительное исследование эффективности ступенчатой стартовой монотерапии азитромицином ВП у госпитализированных пациентов [43]. Анализ результатов этих исследований показал, что ступенчатая монотерапия азитромици-ном (500 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 2—5 дней с последующим назначением по 500 мг/сут внутрь) оказалась эффективной у 77% пациентов в сравнительном исследовании и у 89% больных в несравнительном исследовании [43]. В среднем эффективность монотерапии азитромицином в этих исследованиях достигала 80% случаев. Полученные показатели эффективности были эквивалентны таковым при применении ступенчатой терапии цефуроксимом с эритромицином или без него [42, 43]. Бактериологическая эффективность монотерапии азитромицином в этих исследованиях также составляла > 75%, независимо от выделенного возбудителя, и не уступала таковой комбинации «цефуроксим ± эритромицин» [42, 43]. Более того, высокая клиническая эффективность монотерапии азитромицином была отмечена даже у пациентов с пневмококковой ВП, сопровождавшейся бактериемией [43].
Несомненным преимуществом монотерапии азитроми-цином в сравнении с комбинацией «цефуроксим ± эритромицин» была достоверно меньшая частота НЯ в целом (12 vs 49%; р < 0,001), реакций в месте введения (р < 0,001), а также НЯ со стороны ЖКТ (р = 0,002) [42]. Кроме того, средняя продолжительность внутривенной терапии и средняя общая продолжительность лечения антибиотиками были достоверно меньше в группе пациентов, получавших азитромицин, чем при терапии комбинацией «цефуроксим ± эритромицин» (3,6 и 8,6 то 4,0 и 10,3 суток соответственно; р < 0,05).
В международном многоцентровом исследовании, проведенном в 6 странах Центральной и Восточной Европы, изучалась эффективность и безопасность короткого курса (< 7 дней) ступенчатой терапии азитромицином в сравнении со ступенчатой терапией цефуроксимом/цефуроксимом аксе-тилом в комбинации с пероральным доксициклином или без него [44]. Клиническая и бактериологическая эффективность обоих режимов терапии оказалась сопоставимой: 81,7 то 82 и 75 то 81,8% соответственно, однако общая продолжительность АБТ была достоверно меньше в группе азитромицина (6,2 vs 10,1 суток).
Результаты лечения с использованием ступенчатой терапии азитромицином или комбинацией «цефуроксим ± эритромицин», представленные J.A. РаМто и соавт. [45], также согласуются с приведенными выше данными. Так, показатели клинической эффективности, частоты НЯ и связанной с про-
ведением АБТ длительности госпитализации составили: 78%; 11,8% и 5,8 дня соответственно в группе лечения азитроми-цином: 75%; 20,7% и 6,4 дня соответственно при терапии препаратами сравнения. При использовании этих данных для проведения фармакоэкономического анализа «стоимость — эффективность» оказалось, что затраты на лечение в обеих группах достоверно не отличались, однако соотношение «стоимости — эффективности» в расчете на 1 случай ожидаемой клинической эффективности было лучшим в группе ступенчатой терапии азитромицином (5 265 vs 6 145 долл., р = 0,05) [45].
■ В большинстве национальных и международных руководств по ВП при нетяжелом состоянии пациента, позволяющем проводить лечение в амбулаторных условиях, в качестве стартовой эмпирической терапии рекомендуется монотерапия пероральными формами р-лактамов, макролидов или респираторных фторхинолонов.
В исследовании, выполненном А.И. Синопальниковым и соавт., также была отмечена высокая клиническая (98,1%) и бактериологическая (86,3%) эффективность короткого курса ступенчатой монотерапии азитромицином при ВП у пациентов молодого возраста [46]. По эффективности монотерапия азитромицином была эквивалентной терапии цефтриаксо-ном с последующим переводом пациентов на амоксициллин/ клавуланат внутрь в комбинации с кларитромицином или без него. Ступенчатая терапия азитромицином отличалась лучшей переносимостью, обеспечивала уменьшение длительности АБТ (5,2 vs 7,2 суток) и достоверное сокращение затрат на лечение [46].
Учитывая уникальную тканевую фармакокинетику ази-тромицина и его высокую активность in vitro против Legionella spp., было проведено пилотное исследование эффективности ступенчатой монотерапии азитромицином у госпитализированных пациентов с подтвержденной легионеллезной пневмонией [47]. Азитромицин применялся в дозе 500 мг/сут внутривенно в течение 2—7 дней с последующим назначением 1,5 г азитромицина перорально за 3—5 дней. Эффективность ступенчатой терапии болезни легионеров азитроми-цином составила 95%, а общая продолжительность курса АБТ — 7,9 дня [47]. Таким образом, полученные результаты продемонстрировали возможность эффективного и быстрого лечения легионеллезной пневмонии у госпитализированных больных азитромицином в виде монотерапии.
Помимо исследований эффективности и безопасности ступенчатой монотерапии азитромицином ВП у госпитализированных пациентов, значительный практический интерес представляют исследования с использованием внутривенной формы азитромицина в комбинации с р-лактамом при данной нозологии.
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
медицинский
совет №11 2012
Интересная схема лечения ВП была изучена в несравнительном исследовании Rubio и соавт. [48], которые изучали эффективность и безопасность терапии комбинацией «цеф-триаксон + азитромицин» внутривенно в течение 2—5 дней с последующим переводом пациентов на монотерапию ази-тромицином перорально. Показатели клинической и бактериологической эффективности в данном исследовании составили 95,2 и 93,3% соответственно [48].
В другом несравнительном исследовании была изучена эффективность и безопасность ступенчатой терапии азитро-мицином в комбинации с ампициллином/сульбактамом внутривенно у госпитализированных пациентов с ВП [49]. Клиническая и бактериологическая эффективность терапии была отмечена у 86,2 и 100% пациентов соответственно, а НЯ зарегистрированы всего у 6,6% пациентов [49].
■ Выбор макролидного антибиотика определяется наличием формы для внутривенного введения, активностью препарата в отношении наиболее вероятных возбудителей ВП, особенностями фармакокинетики, безопасностью и переносимостью внутривенной формы, а также его эффективностью при лечении ВП.
Еще 2 РККИ были направлены на выяснение крайне актуального вопроса о том, какая схема лечения является более эффективной при тяжелой ВП у госпитализированных пациентов — ступенчатая терапия комбинацией «р-лактам + ази-тромицин» или терапия респираторными фторхинолонами (левофлоксацином) [50, 51].
В исследовании Frank и соавт. была изучена эффективность и безопасность монотерапии левофлоксацином (внутривенно и/или внутрь) и ступенчатой терапии азитромици-ном в комбинации с внутривенным цефтриаксоном [50]. Клиническая и микробиологическая эффективность терапии были эквивалентными в обеих группах лечения: 94,1 vs 92,3 и 89,5 vs 92,3% при терапии левофлоксацином и азитромици-ном с цефтриаксоном соответственно. Частота НЯ, зарегистрированных в указанных группах пациентов, также достоверно не отличалась — 5,3 и 9,3% соответственно [50].
Во втором многоцентровом исследовании, включавшем 212 госпитализированных пациентов с ВП (причем более чем у половины пациентов отмечалась тяжелая ВП IV—V класса риска на основании индекса тяжести пневмонии — PSI), клиническая эффективность ступенчатой терапии ази-тромицином в комбинации с внутривенным цефтриаксоном (с возможностью последующей отмены или перевода пациентов на пероральный цефуроксим аксетил) и ступенчатой терапии левофлоксацином также была эквивалентной: 91,5 и 89,3% соответственно [51]. Частота эрадикации возбудителей также была эквивалентной в обеих группах, кроме случаев пневмококковой ВП: эрадикации S. pneumoniae удалось добиться в 100% случаев в группе комбинированной терапии
«азитромицин + цефтриаксон» и всего в 44% случаев при ступенчатой терапии левофлоксацином. Учитывая полученные данные, авторы при выборе стартовой АБТ тяжелой ВП у госпитализированных пациентов рекомендуют отдавать предпочтение комбинации р-лактама с азитромицином [51].
Основной задачей еще одного многоцентрового РККИ у госпитализированных пациентов с ВП было сравнение эффективности и безопасности ступенчатой терапии ази-тромицином и другими макролидами (кларитромицином или эритромицином), применявшимися в комбинации с цефтриаксоном [52]. В данном исследовании также более 50% пациентов имели тяжелую ВП (IV—V класс риска по РБ1). Клиническая эффективность была сопоставимой в обеих группах и составила при лечении азитромицином 84,3%, другими макролидами — 82,7%. Эрадикация возбудителей была отмечена в 73,2 и 67,4% случаев соответственно. В группе терапии азитромицином средняя продолжительность АБТ была на 1 сутки меньше, а средняя длительность пребывания пациента в стационаре почти на 2 суток меньше, чем при лечении другими макролидами (9,5 vs 10,5 и 10,7 vs 12,6 суток соответственно). Важно, что частота НЯ, связанных с инфу-зией АБП, была достоверно (р = 0,04) ниже при терапии азитромицином, чем при введении других макролидов (16,3 vs 25,2% соответственно) [52].
Российский опыт применения внутривенной формы ази-тромицина в комбинации с цефотаксимом при лечении тяжелой ВП у госпитализированных пациентов также показал преимущества такой терапии как с клинической, так и с экономической точек зрения [53].
Таким образом, данные клинических исследований свидетельствуют о высокой клинической и микробиологической эффективности внутривенной формы азитромицина, используемой как в виде ступенчатой монотерапии, так и в составе комбинированной терапии госпитализированных пациентов с ВП. Режимы терапии с применением внутривенной формы азитромицина обладают достоверными преимуществами по переносимости в сравнении с использованием внутривенных форм других макролидов, а также обеспечивают экономические преимущества, обусловленные прежде всего сокращением продолжительности АБТ и длительности госпитализации.
Благоприятный профиль безопасности и переносимости, отсутствие значимых лекарственных взаимодействий позволяют отдавать предпочтение азитромицину в комбинации с Р-лактамами для лечения ВП у пожилых больных, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных женщин (азитромицин относится к категории В FDA) [54]. Учитывая низкую гепатотоксичность азитромицина, он может быть рекомендован в сочетании с р-лактамами в качестве препарата выбора у пациентов с заболеваниями печени и/или страдающих хроническим алкоголизмом [55].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С момента появления в клинической практике азитроми-цин, обладающий высокой активностью как против «типич-
ных», так и «атипичных» респираторных возбудителей, с успехом используется для лечения пациентов с ВП. Данный антибиотик, несомненно, может рассматриваться в качестве препарата выбора при подтвержденной «атипичной» этиологии ВП, в т. ч. и при легионеллезной пневмонии.
У больных, госпитализированных по поводу тяжелой ВП, вне зависимости от ее этиологии, назначение макролидов в комбинации с р-лактамами обеспечивает более быстрое улучшение состояния, достоверное улучшение исходов и сокращение затрат на лечение, в т. ч. и в сравнении с монотерапией респираторными фторхинолонами. Необходимость назначения комбинации «р-лактам + макролид» особенно подчеркивается рекомендациями по лечению тяжелой ВП, в т. ч. у пожилых больных и пациентов из закрытых учреждений (дома престарелых и т. п.) [56].
В связи с этим внутривенная форма азитромицина дает возможность обеспечивать эффективную и безопасную терапию у госпитализированных больных с тяжелой ВП, требующих парентерального введения антибиотиков, а при улучше-
нии состояния осуществлять перевод пациентов на перо-ральную терапию этим же препаратом. Подобный подход, рекомендованный современными руководствами по лечению ВП [1, 3, 6, 7], направлен на улучшение исходов лечения, сокращение сроков госпитализации и экономических затрат. Таким образом, назначение внутривенной формы азитроми-цина в комбинации с р-лактамами должно стать стандартной практикой ведения пациентов с тяжелой ВП, госпитализируемых в ОРИТ российских стационаров.
На основании результатов КИ в отдельных случаях может оказаться целесообразным назначение азитромицина внутривенно в виде монотерапии у особых категорий пациентов со среднетяжелым течением пневмонии без высокого риска неблагоприятного исхода и предполагаемой бактериемии. В большинстве подобных ситуаций (например, при аллергии на р-лактамные антибиотики, непереносимости фторхино-лонов) препарат назначается в режиме ступенчатой терапии, за исключением случаев, когда пациент по каким-либо причинам не может принимать препараты внутрь [3].
ЛИТЕРАТУРА
1. Чучалин А.Г, Синопальников А.А., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. — Смоленск. — МАКМАХ, 2010. — 80 с.
2. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — full version. Clin Microbiol Infect. 2011; 17 Suppl 6: E1-59.
3. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A. et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007; 44 Suppl 2: S27—72.
4. Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C. et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009; 64 Suppl 3: 1—55.
5. Hoffken G., Lorenz J., Kern W. et al. Guidelines of the Paul-Ehrlich-Society of Chemotherapy, the German Respiratory Diseases Society, the German Infectious Diseases Society and of the Competence Network CAPNETZ for the Management of Lower Respiratory Tract Infections and Community-acquired Pneumonia. Pneumologie. 2010; 64 (3): 149—54.
6. Menendez R., Torres A., Aspa J. et al. Community acquired pneumonia. New guidelines of the Spanish Society of Chest Diseases and Thoracic Surgery (SEPAR). Arch Bronconeumol. 2010; 46 (10): 543—58.
7. Correa Rde A., Lundgren F.L., Pereira-Silva J.L. et al. Brazilian guidelines for community-acquired pneumonia in immunocompetent adults — 2009. J Bras Pneumol. 2009; 35 (6): 574—601.
8. Ferrer M., Menendez R., Amaro R., Torres A. The impact of guidelines on the outcomes of community-acquired and ventilator-associated pneumonia. Clin Chest Med. 2011; 32 (3): 491—505.
9. Torres A., Ferrer M., Badia J.R. Treatment guidelines and outcomes of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis. 2010; 51 Suppl 1: S48—53.
10. Sharpe B.A. Guideline-recommended antibiotics in community-acquired pneumonia: not perfect, but good. Arch Intern Med. 2009; 169 (16): 1462—4.
11. Maxwell D.J., McIntosh K.A., Pulver L.K. et al. Empiric management of community-acquired pneumonia in Australian emergency departments. Med J Aust. 2005; 183 (10): 520—4.
12. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П. и др. Анализ антибактериальной терапии госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией в различных регионах РФ: уроки многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009; 11 (1): 66—78.
13. Paul M., Nielsen A.D., Gafter-Gvili A. et al. The need for macrolides in hospitalised community-acquired pneumonia: propensity analysis. Eur Respir J. 2007; 30 (3): 525-31.
14. Lodise T.P., Kwa A., Cosler L et al. Comparison of beta-lactam and macrolide combination therapy versus fluoroquinolone monotherapy in hospitalized Veterans Affairs patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3977—82.
15. Rodriguez A., Mendia A., Sirvent J.M. et al. Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock. Crit Care Med. 2007; 35 (6): 1493—8.
16. Baddour L.M., Yu V.L., Klugman K.P. et al. Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170 (4): 440—4. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
БРОНХОПУЛЬМОНОЛОГИЯ
