CC BY
108
ОРЖИН
АКУШЕРСТВО
ГИНЕКОЛОГИЯ
Место цефалоспоринов в лечении инфекции нижних отделов мочевых путей
д.м.н. Т.С. Перепанова,
ФГУ НИИ урологии МЗ СР РФ, Москва
Резюме: Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. В большинстве случаев выбор антибиотика для терапии ИМП осуществляется эмпирически. В то же время, в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики. В статье дается обоснование применения цефалоспоринов П-Ш поколения наряду с фторхинолонами и фос-фомицином.
Ключевые слова: ИМП, цефалоспорины, цефтибутен, цефиксим.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. Этот термин охватывает широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче — свыше 104 колониеобразующих единиц (КОЕ) микроорганизмов в 1 мл мочи и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек.
Различают неосложненные и осложненные инфекции верхних или нижних мочевых путей. К неосложненным инфекциям нижних мочевых путей относят острые циститы и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии каких-либо нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях.
Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами:
• анатомо-физиологическими особенностями уретры — мочеиспускательного канала (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции — заднепроходное отверстие, влагалище);
• способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре к адгезии к клеткам эпителия;
• частыми сопутствующими гинекологическими заболеваниями — воспалительными процессами во влагалище, в предверии влагалища, гормональными
нарушениями, приводящими к дисбактериозу влагалища и размножением в ней патогенной микрофлоры;
• генетической предрасположенностью.
ИМП являются распространенным заболеванием так же среди беременных женщин. Основными нозологиями являются бессимптомная бактериурия1 от 2% до 13% женщин, острый цистит 1-2%.
В настоящее время дискутируется вопрос, можно ли считать их неосложненными, даже при отсутствии других факторов риска помимо беременности.
При отсутствии лечения бессимптомной бактериурии существует высокий риск развития острого пиелонефрита, который составляет 20-40% , по данным разных авторов2- 3.
В настоящее время, во всем мире ведущим возбудителем неосложненной инфекции мочевых путей (НИМП) является уропатогенная кишечная палочка E. Coli (от 75 до 90%); в 5-20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumonia, S. Saprophyticus, Proteus spp.4,5. Конечно, с годами этиологическая значимость разных микроорганизмов в генезе НИМП варьирует, в частности, в настоящее время все чаще встречается Enterococcus faecalis.
При осложненных ИМП спектр возбудителей значительно расширяется, возрастает роль других представителей семейства Enterobacteriaceae, но кишечная палочка все же остается ведущим возбудителем в 30-40% случаев.
Э
Выбор антимикробного препарата для лечения неосложненных ИМП в большинстве случаев осуществляется эмпирически, т.к. женщины с острым циститом не сдают мочу на бактериологическое исследование в связи с остротой заболевания, краткосрочностью клинической картины и длительностью получения результатов бактериологического исследования, поэтому необходимо особенно тщательно осуществлять выбор антибиотика. При эмпирическом выборе препарата для лечения НИМП, в первую очередь ориентируются на уровень резистентности основных возбудителей. Известно, что с течением времени, под селективным антибактериальным давлением микроорганизмы вырабатывают механизмы устойчивости к антимикробным препаратам, которые в течение длительного времени применялись как для лечения НИМП, так и инфекций других локализаций, в частности — респираторной инфекции. Знание локальных данных об уровне резистентности возбудителей при эмпирическом выборе препарата необходимо, т.к. было показано, что эффективность лечения препаратом резистентных к нему микроорганизмов снижается в два раза. Единым принципом для эмпирического выбора препарата лечения НИМП является уровень резистентных штаммов кишечной палочки к антимикробному препарату в регионе: если он выше 10-20%, препарат ограничивают к примене-нию7.
В течение последнего десятилетия наблюдается тенденция роста числа резистентных штаммов к широко применяемым препаратам как для Грам+, так и для Грам- штаммов, особенно к триметоприм-сульфаметоксазолу8. В России проведение мониторинга антибио-тикорезистентности возбудителей мочевой инфекции в разных регионах страны осуществляет Смоленский НИИ антимикробной химиотерапии и кафедра клинической фармакологии СГМА в содружестве с ведущими урологическими клиниками и бактериологическими лабораториями страны9. В течение послед-
них 9-ти лет основным возбудителем мочевой инфекции является кишечная палочка (73,9 при НИМП и 65% при ОИМП). В 33,9% выявлены резистентные штаммы к ампициллину и в 19,4% к ко-тримоксазолу. Высокий уровень резистентных штаммов выявлен к нефторированным хинолонам — 8,9-15% (табл. 1). Напротив же, частота выделения штаммов, нечувствительных к цефалоспоринам, очень низкая или отсутствует, например к цефтибутену при неосложненных ИМП резистентных штаммов не выявлено, а при осложненных ИМП их количество составляет всего4 1,4% .
Таблица 1
Частота выделения нечувствительных (резистентные + умеренно резистентные) штаммов E. у пациентов с амбулаторными ИМП
Антимикробный препарат Неосложненные ИМП, % Осложненные ИМП, %
Ампициллин 33,9 35,9
Ко-амоксиклав 12,1 12
Цефуроксим 0,8 7,7
Цефтибутен 0 1,4
Налидиксовая к-та 8,9 20
Норфлоксацин 4,8 16,8
Ципрофлоксацин 4,8 16,8
Левофлоксацин 4,8 16,8
Нитрофурантоин 0 8,6
Ко-тримоксазол 19,4 20
Учитывая высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу и ампициллину и ко-амоксиклаву в качестве эмпирической терапии рекомендуются цефалоспорины, фторхинолоны, нитрофурантоин и фосфомицина трометамол5. Все эти препараты обычно используют для коротких курсов терапии, или даже как терапия одной дозой.
В то же время в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фарма-кодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики.
ФК и ФД являются двумя фундаментальными фармакологическими компонентами, определяющими роль режима дозирования лекарственных препаратов. Фармакокинетика включает всасывание, тканевое распределение, метаболизм и элиминацию препарата, в то время как ФД анализирует антимикробную активность. Основные ФД параметры: 1) МПК — минимальная подавляющая концентрация; 2) МБК — минимальная бактерицидная концентрация; 3) ПАЭ — постантибиотический эффект и 4) кривая гибели
бактерий в течение промежутка времени. Основываясь на этих показателях, мы можем разделить антибиотики на две группы: эффективность препаратов из первой группы зависит от времени, в течение которого уровень препарата в плазме превышает МПК для возбудителя, к ним относятся р-лактамы, гликопептиды, эритромицин и оксазолидоны, а во второй группе — от их пиковой концентрации в плазме, примером таких препаратов являются аминогликозиды, хинолоны, полусинтетические макролиды, азалиды и кетолиды. Для р-лактамных антибиотиков время превышения МПК90 для возбудителя должно составлять не менее 40-50% времени между вводимыми дозами. Таким образом, если МПК90 для Е. СоИ составляет 0,5 мкг/мл, для обоснования дозирования препарата один раз в сутки необходимо, чтобы это пороговое значение МПК было превышено в течение 12 часов.
При выборе антибиотика I линии для лечения ИМП отдают предпочтение препаратам, создающим высокие бактерицидные концентрации в моче, хорошо абсорбирующимся при приеме внутрь, с минимальным воздействием на микрофлору кишечника и влагалища и обладающим периодом полувыведения, обеспечивающим минимальную кратность введения. Необходимо избегать назначения антибиотиков, плохо всасывающихся из желудочно-кишечного тракта, таких, как ампициллин, тетрациклин, ведущим к быстрому развитию дисбактериоза кишечника. Нарушение нормальной микрофлоры влагалища при антибиоти-котерапии (в основном уменьшение лактобактерий) также способствует колонизации влагалища энтеробактериями и грибами, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь. Антибиотик не должен вызывать селекцию резистентных штаммов бактерий.
Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибактериальных препаратов9. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов Г-ГУ", и показания к
Таблица 2. Спектр действия и сравнительная активность оральных цефалоспоринов (МПК90, мкг/мл) в отношении грамотрицательных микроорганизмов
rpaM- Цефти- бутен Цефа- клор Цефу- роксим Цефик- сим
Escherichia coli 0,48 11,21 5,7 0,94
Klebsiella pneumoniae 0,15 43,1 17,5 5 ГЧ 0
Proteus vulgaris <0,05 >96 5 > <0,2
Neisseria gonorrhoeae 0,03 0,7 0,09 0,008
Haemophilus influenzae (6eTa-mKraMa3a (-) <0,11 4 0,9 <0,09
применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик Для лечения ИМП рекомендованы цефалоспорины П-Ш поколения. Это связано с тем, что в ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерно расширение спектра действия и повышение уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамполо-жительных микроорганизмов. Цефалоспорины I поколения (цефа-золин, цефалексин) не рекомендованы для лечения ИМП в связи с их низкой активностью в отношении Грам- и высоким уровнем резистентности к ним Е. СоИ10.
В табл. № 2 приведены данные МПК 90 ряда прероральных цефалоспоринов в отношении некоторых Грам- бактерий11’12.
Известно, что чем меньше значение МПК 90, тем активнее антибактериальный препарат. В данном случае наименьшей минимальной подавляющей концентрацией в отношении Е. СоИ обладает цефтибутен, за ним следует цефик-сим.
Пероральные ЦС хорошо всасываются в ЖКГ, но биодоступность у них варьирует от 36% у цефуроксима до 85% у цефтибутена. ЦС распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Большинство ЦС практически не метаболизируются. Экскрети-руются они преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации.
Некоторые авторы рассматривают р-лактамные антимикробные препараты, как обладающие недостаточно оптимальными ФК свойствами, в частности кратностью дозирования и коротким периодом создания бактерицидной концентрации в моче. Однако, это справедливо не для всех представителей этой группы.
Рассмотрим ФК показатели р-лактамов, представленные в табл. № 3.
Э-
Таблица 3. Основные фармакокинетические показатели пероральных в-лактамов (средние значенияя)13-14.15.16
Р-лактам а) п и & s ) ( Tmax (ч) t!/2 в (ч) Биодо- ступность (%) Интервал дозирования (ч) Выделение с мочой (%)
Амоксиллин/клавулоно-вая кислота 875/125 10,4/3,5 1 1,2/1 90/75 12 75/60
Цефуроксим аксетила 5 О о 4,4-9,9 2,3-3,4 1,3-1,8 36-52 12 32
Цефиксимб 400 4 4 3,8 8 1- 4 24 18
Цефтибутенб 400 15 2 2,5 80-85 24 70
Ттах — время для максимальной концентрации; Ц/2 р — время полувыведния; Fu — фракция, восстанавливаемая в моче а — пролекарство
б — свойственная биодоступность
Исходя из этих данных видно, что только два антибактериальных препарата из группы р-лактамов, цефиксим и цефтибутен имеют длительный период полувыведения (3-4 часа), что позволяет назначать их 1 раз в сутки по 0,4 г. Кроме этого, цефтибутен создает наиболее высокие плазменные концентрации и имеет высокую биодоступность. 67,5-75,2% этого препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, при этом максимальная концентрация цефтибутена в моче достигается в течение первых 4-х часов и составляет 264 мкг/мл, что превышает МПК90 для Е. СоИ в 528 раз. Через 24 часа после приема концентрация цефтибутена остается достаточно высокой, превышая МПК90 в 21 раз17. К числу важных преимуществ Цеф-тибутена относится минимальное воздействие на кишечную микрофлору в связи с тем, что антибиотик быстро и почти полностью абсорбируется в тонком кишечнике, выводится преимущественно почками, практически не метаболизируясь в печени. В толстом кишечнике ЦБ инактивируется р-лактамазами Bacteroides fragШs, главным компонентом анаэробной флоры кишечника. Деградация антибиотика в толстом кишечнике способствует сохранности нормальной кишечной микрофлоры с минимальными разрушениями нормальных микробных биоценозов (отмечается неболь-
шое нарастание числа энтерококков, без признаков роста титра Clostridium spp.)18.
При изучении антимикробной активности цефти-бутена показана его потенциальная активность против кишечной группы19 (более чем у 90% клинических изолятов), Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp, большинства гемолитических стрептококков. Продемонстрировано его бактерицидное действие, бета-лактамазная стабильность, ингибитор типа 1а р-лактамаз цефтибутена потенциально может быть использован против энтеробактерий, способных разрушать другие ЦС (цефтазидим и цефиксим). В исследовании сравнительной чувствительности клинических изолятов, продуцирующих р-лактамазы, 73% тестируемых изолятов были чувствительными к цефтибутену против 22% — к цефиксиму.
Ведущей причиной развития резистентности к р-лактамным антибиотикам среди грамотрицательных микроорганизмов являются р-лактамазы. Различают р-лактамазы широкого и расширенного спектра действия (ESBLs). До последнего времени считалось, что инфекции, вызванные кишечной палочкой, продуцирующей ESBLs — р-лактамазы расширенного спектра действия относятся к госпитальной инфекции. Тем не менее, недавно было показано, что ИМП, вызванная ESBLs- продуцирующими E.coli, может быть проблемой и для амбулаторных пациентов в разных частях Земли20.
Возможно, что впервые о негоспитальной ESBLs-продуцирующей E.Coli было сообщено в 1998 году, когда кишечная палочка, резистентная к налидиксовой кислоте, была выделена из мочи пожилого пациента (из Ирландии), у которого не было госпитализации в анамнезе21. С тех пор количество ESBLs- продуцирующей E.Coli значительно увеличилось в амбулаторной среде. Более того, штаммы негоспитальной ESBLs-продуцируемой E.Coli часто показывают ко-резистентность к триметоприм/сульфаметоксазолу, тетрациклину, гентамицину, ципрофлоксацину.
акушерство • гинекология • репродукция
о
Не все цефалоспорины в одинаковой степени подвержены действию р-лактамаз, и, более того, различные цефалоспорины могут быть устойчивы к действию р-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться другими.
Цефтибутен обладает повышенной устойчивостью к р-лактамазам (плазмидным пеницилинназам и цефалоспориназам) по сравнению с другими цефало-споринами благодаря добавлению карбоксиэтилиди-новой группы в 7 позицию ациллярной части бета цепи, но разрушается под действием некоторых хромосомных цефалоспориназ (Enterobacter spp). Штаммы E.Coli, продуцирующие р-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9), чувствительны к цефтибутену (МПК90 < 8 мг/л), штаммы, продуцирующие ферменты типов CAZ-2 (TEM-8), SHV-1,-2 и -3, и OXA-1,-2 и -3, также чувствительны к препарату (МПК90 < 4 мг/л)22,23,24,25.
Ряд клинических исследований, предпринятых с целью оценки эффективности и безопасности ряда цефалоспоринов для лечения ИМП также свидетельствуют об их высокой клинической эффективности.
Проведенные клинические исследования по оценке эффективности цефтибутена при лечении инфекции мочевых путей показали 100% бактериологическую эффективность препарата для грамотрицательных палочек и 87,5% против грамположительных кокков на этапе начала применения цефтибутена в начале1990-х годов26. Авторы отметили хорошую эффективность против Serratia marcescens, которая резистентна к фторхинолонам. В 1991 году Stein G.E. с соавторами показали 93% уровень эрадикации у 74 женщин с острой неосложненной инфекцией мочевых путей на 5-9 сутки после лечения цефтибутеном (400 мг 1 раз в сутки). В следующие 6 недель у 5-ти пациенток отмечалась реинфекция, таким образом общий уровень эффективности равен 85%. Эти данные подтверждают исследования Hashimoto H., Yamaguchi S., Yachiku S.27, где общий клинический эффект достигнут в 83,3% случаев при лечении хронической ИМП.
Известно, что лечение осложненной инфекции мочевых путей имеет ряд особенностей, по сравнению с лечением неосложненной ИМП. Наличие подлежащих урологических заболеваний (состояний), поддерживающих течение хронической инфекции; полирези-стентные штаммы возбудителей; появление в-лактамазо-обусловленной резистентности — все эти моменты ограничивают эмпирическое назначение пероральных антимикробных препаратов для лечения ОИМП. Mao-Wang Ho с соавторами28 провели сравнительные исследования, оценивающие эффективность и безопасность цефтибутена и цефиксима при лечении осложненной инфекции мочевых путей (ОИМП). Авторы применяли терапию цефтибутеном или цефик-симом при ОИМП при наличии возбудителей 105 КОЕ/ мл в моче до лечения и пиурии > 5 лейкоцитов при микроскопии осадка мочи. Осложненной инфекцией мочевых путей считали инфекцию на фоне врожденных аномалий, обструкций мочевых путей, камней,
постоянных катетеров, гипертрофии простаты или нейрогенных расстройств мочеиспускания. Общий курс лечения составлял 10-14 дней по 200 мг х 2 раза/день цефтибутена (основная группа) и цефиксима (группа сравнения). Клиническую эффективность лечения оценивали уже на 3-и сутки и наблюдали в течение 2-х недель после лечения. При сравнительном анализе 2-х режимов терапии ОИМП в 2-х группах пациентов не найдено значительных различий в клинической эффективности (78,3% vs 77,3%, р=0,9) и уровне бактериологической эрадикации (52,2% vs 63,6%, р=0,08). Безопасность обоих препаратов также оказалась на одинаково высоком уровне: диарея и незначительное повышение уровня транса-миназ в группе лечения цефтибуте-ном (6,5%); повышение уровня трансаминаз (6,5%) и покраснение лица (3,2%) в группе цефиксима. Эти нежелательные побочные реакции быстро прошли после прекращения терапии и не потребовали отмены препарата.
Лечение инфекций мочевыводящих путей у беременных имеет ряд особенностей, одна из них, то, что число антибактериальных препаратов, которые рекомендованы к применению во время беременности, становится меньше. Основное место занимают цефалоспорины, аминопенициллины, защищенные клавулановой кислотой, и фосфоми-цина трометамол. В качестве эффективной терапии острого цистита у беременных коротким курсом в рекомендациях отмечены цефтибу-тен 400 мг в сутки в течение 3-х дней или фосфомицина трометамол 3 г однократно. В остальных случаях рекомендуется стандартная терапия цефалексином, амоксициллином, нитрофурантоином в течение
7 дней29.
Кречмер С. с соавторами30 провели сравнительное исследование по клинико-бактериологической эффективности лечения асимптома-тической бактериурии у беременных женщин фосфомицина трометамо-лом и цефтибутеном. Известно, что под асимптоматической бактериури-
ей понимают выделение возбудителей свыше 105 КОЕ/мл в двух анализах мочи, взятых через 24 часа. Наиболее распространенным уропатогеном оказалась Б.СоЫ (17 больных, получавших фосфоми-цин, и 15 больных, получавших цефтибутен), затем по частоте встречаемости следовали стафилококки и энтерококки. У одной пациентки из группы, получавшей фосфомицина трометамол, выделены одновременно 2 возбудителя (Б.СоЫ и S.epidermidis).
Из 41 обследованной женщины во время второго визита эрадикация возбудителя достигнута у 20 пациенток, получавших фосфомицина трометамол и у 18 пациенток, получавших цефтибутен. Персистен-ция инфекции зарегистрирована у 1 пациентки, получавшей фосфоми-цин, и у 2 пациенток, лечившихся цефтибутеном. Персистирующими возбудителями были стафилококки и БМегохохст/аеса^ в 2 и в 1 случае соответственно. С точки зрения клинической и бактериологической эффективности не было выявлено статистически значимых различий между двумя группами. Частота случаев полного выздоровления (клинического и микробиологического) была сходной в обеих группах (р — статистически не значим). Оба препарата показали хорошую
переносимость, а зарегистрированные нежелательные явления, среди которых чаще всего встречалась тошнота, были легкими и кратковременными.
Большое значение для лечения инфекционновоспалительных заболеваний имеет соблюдение пациентом режима приема антибактериальных препаратов (комплаентность, приверженность терапии). Комплаентность влияет и на экономическую составляющую терапии и на стратегию ведения больных. Было показано, что комплаентность при 4-х разовом режиме дозирования лекарственных препаратов составляет всего 30%. Она может быть улучшена до 40-84% при 3-х разовом режиме дозирования; от 50 до 93% — при 2-х разовом режиме и 93-96% комплаентно-сти при одноразовом режиме дозирования31,32. В этом исследовании при лечении ОИМП 2-х разовый режим дозирования цефтибутена способствовал лучшей комплаентности, по сравнению с 4-х разовым режимом дозирования.
Заключение
Цефалоспорины П-Ш поколения наряду с фторхи-нолонами и фосфомицином рекомендованы для лечения ИМП. При этом локальные данные по чувствительности должны играть главную роль при выборе антибактериального препарата. Пероральные цефа-лоспорины обладают различными фармакокинетическими характеристиками, и следует выбирать те препараты, которые имеют оптимальные ФК параметры: бактерицидные концентрации в моче, хорошая абсорбция при приеме внутрь, минимальное воздействие на микрофлору кишечника, период полувыведе-ния, обеспечивающий минимальную кратность введения.
Список литературы имеется в редакции.
Г
