CC BY
84
Клиническая офтальмология
Обзоры
DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-1-45-49
Место повидон-йода в офтальмологической практике
И.А. Королева1, А.А. Кожухов2
1 ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О.М. Филатова» ДЗ Москвы
2 ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, Москва
РЕЗЮМЕ
В статье рассматриваются возможности снижения риска осложнений при проведении факоэмульсификации за счет проведения эффективного подавления бактериальной флоры в зоне операции. Предоперационная подготовка зачастую включает в себя назначение антибиотиков за несколько часов (в форсированном режиме) и/или за несколько дней до операции и обязательное использование антисептиков. Антисептические препараты, в частности различные концентрации раствора повидон-йода, обладают бактерицидной активностью с широким спектром действия (в отношении бактерий, грибов, вирусов, простейших), отсутствием резистентности к ним микроорганизмов, безопасностью и хорошей переносимостью при местном применении, а также экономической доступностью. По некоторым данным, инстилляции в глаз повидон-йода перед операцией снижают риск развития эндофтальмита с 0,24% до 0,06%. При интравитреальных инъекциях (ИВИ) необходимо учитывать, что эта процедура может многократно повторяться у одного и того же пациента, и это пропорционально увеличивает риск осложнений. Повторное использование местных антибиотиков в такой ситуации ведет к колонизации глазной поверхности бактериями с резистентностью к ним. Единственной превентивной мерой с доказанной эффективностью является использование повидон-йода для антисептической обработки глазной поверхности перед ИВИ. Использование препаратов повидон-йода для лечения бактериальных кератитов, конъюнктивитов целесообразно в развивающихся странах, где антибиотики недоступны или слишком дороги.
Ключевые слова: антисептик, повидон-йод, факоэмульсификация, интравитреальная инъекция, эндофтальмит. Для цитирования: Королева И.А., Кожухов А.А. Место повидон-йода в офтальмологической практике // РМЖ «Клиническая офтальмология». 2018;1:45-49.
ABSTRACT
Povidone-iodine in ophthalmological practice Koroleva I.A.1, Kozhukhov A.A.2
1 Municipal Clinical Hospital № 15 named after O.M. Filatov, Moscow
2 Institute for Advanced Studies of Federal Medical Biological Agency, Moscow
The article considers the possibilities of reducing the risk of complications during phacoemulsification by effectively suppressing the bacterial flora in the operation area. Preoperative preparation often involves the appointment of antibiotics for several hours (in the forced mode) and/or a few days before the operation, and mandatory use of antiseptics. Antiseptic drugs, in particular different concentrations of povidone-iodine solution, have bactericidal activity with a wide spectrum of action (against bacteria, fungi, viruses, protozoa), lack of resistance to microorganisms, safety and good tolerability in local applications, and economic accessibility. According to some reports, instillation in the eye of povidone-iodine before surgery reduces the risk of endophthalmitis from 0.24% to 0.06%. With intravitreal injections (IVI), it should be borne in mind that this procedure can be repeated repeatedly in the same patient, and this proportionately increases the risk of complications. Reuse of local antibiotics in such a situation leads to colonization of the eye surface by bacteria with resistance to them. The only preventive measure with proven effectiveness is the use of povidone-iodine for antiseptic treatment of the eye surface before IVI. The use of povidone-iodine drugs to treat bacterial keratitis of conjunctivitis is advisable in developing countries where antibiotics are inaccessible or too expensive. Key words: antiseptic, povidone-iodine, phacoemulsification, intravitreal injection, endophthalmitis.
For citation: Koroleva I.A., Kozhukhov A.A. Povidone-iodine in ophthalmological practice //RMJ "Clinical ophthalmology". 2018;1:45-49.
Важность применения антисептиков в современной офтальмологической практике не вызывает сомнений. Препараты этой группы широко используются для лечения и профилактики инфекционных заболеваний век и конъюнктивы, профилактики инфекционных осложнений после различных оперативных вмешательств, при травмах век и глазного яблока (конъюнктивы, склеры, роговицы и др.). Подбор конкретного препарата проводится
с учетом заболевания, тяжести течения и, безусловно, возбудителя и его чувствительности к лекарственному средству. Однако на практике не всегда удается своевременно получить результаты посева. Кроме того, в последние годы мировое сообщество обеспокоено проблемой нарастающей антибиотикорезистентности микроорганизмов, в т. ч. в офтальмологии. Вклад в формирование этого явления может вносить частое использование высокоэффектив-
2018 № 1
ных антибиотиков в виде инстилляций короткими курсами в профилактических целях в до- и послеоперационном периоде. Например, в местах широкого применения гента-мицина число устойчивых штаммов возбудителей при язве роговицы достигало 63,6%, а частота встречаемости штаммов St. aureus, имеющих устойчивость к ципрофлоксацину, за 5 лет выросла с 8 до 20,7% [1]. Таким образом, возникает необходимость раннего назначения все более новых и мощных противомикробных средств широкого спектра. В сравнении с антибиотиками более широкий спектр активности имеют антисептики.
Антисептические свойства йода хорошо известны. С момента его открытия в 1811 г. йод использовался для дезинфекции ран. В офтальмохирургии препараты йода начали применять с 1951 г., когда Maumenee и Michler при обработке кожи периокулярной области отметили воздействие йода и на флору конъюнктивы. В 1970 г. Chase и Ellis опубликовали статью об эффективности применения раствора повидон-йода для обработки век перед операцией [2]. Поскольку молекулярный йод способен оказывать токсическое действие на ткани, в настоящее время используют его комбинации с высокомолекулярным носителем, снижающим биодоступность йода. Бетадин - это препарат, состоящий из йода в форме комплекса с поливинилпирролидоном (повидон-йод). При нанесении препарата на кожу или слизистую оболочку происходит постепенное высвобождение йода из депо, и за счет равновесной реакции поддерживается постоянная концентрация свободного йода в месте использования. Бактерицидное действие йода обусловлено его способностью окислять SH- или OH-группы структурных белков и ферментов микробной клетки, что приводит к инактивации этих белков и гибели микроорганизма. Благодаря такому неспецифическому механизму действия йод активен в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-ных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Eberthella typhosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Shigella dysenteriae, Bacillus subtilis), хла-мидий, микоплазм, грибов, вирусов и простейших. Особо стоит отметить тот факт, что при столь длительном использовании препаратов йода в мировой практике не зафиксировано случаев развития резистентности к ним. Повидон-йод хорошо переносится пациентами, т. к. при наружном применении системная абсорбция йода незначительна.
Эти важные характеристики наряду с экономической доступностью позволили Бетадину стать препаратом выбора для обработки операционного поля при офтальмологических вмешательствах. Как известно, наиболее часто проводимой в мире офтальмологической операцией является факоэмуль-сификация с имплантацией интраокулярной линзы (ИОЛ). Однако все же существует риск серьезного послеоперационного осложнения, значительно ухудшающего зрительные функции пациента, - эндофтальмита. По данным разных авторов, частота возникновения эндофтальмитов составляет 0,05-1,77% [3, 4]. Как показано многими исследователями, причиной этого грозного осложнения чаще всего являются представители сапрофитной флоры, в норме присутствующей на поверхности конъюнктивы век и глазного яблока, на коже век и ресницах пациента. Микрофлора конъюнктивы взрослого человека на 90% состоит из грамположительных бактерий, из них 55-78% - коагулазонегативные стафилококки (КНС): S. epidermidis, S. hominis, S. Saprophyticus, S. capitis, S. intermedius, S. warneri, S. lugdunensis и др. S. aureus определяется у 5-26% пациентов, Sreptococcus spp. - у 2%. Значи-
тельный удельный вес принадлежит микроорганизмам рода Propionibacterium spp. — 31-47%, реже встречаются корине-бактерии — 4-6%, грамотрицательная флора — 6-11% и грибы — 4-6% [3]. По данным F. K09 et al., Т. Tervo et al., к окончанию факоэмульсификации контаминация влаги передней камеры бактериальной флорой происходит в 8,2-23% случаев [5, 6]. Это может представлять потенциальную опасность возникновения эндофтальмита. Чтобы минимизировать такую вероятность, необходимо следовать правилам асептики и антисептики. Доказанное снижение частоты инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах происходит при эффективном подавлении бактериальной флоры в зоне операции. Предоперационная подготовка зачастую включает в себя назначение антибиотиков за несколько часов (в форсированном режиме) и/или за несколько дней до операции, обязательное использование антисептиков - Бетадина в концентрации 5% и 10%.
В 1984 г. Apt et al. опубликовали данные о том, что наиболее эффективным способом уменьшения бактериальной флоры глаза является закапывание до операции офтальмологического раствора 5% повидон-йода. Число колоний бактерий было уменьшено на 91%, а их видов - на 50%. Это исследование было первым контролируемым испытанием офтальмологического применения повидон-йода [7]. Speaker и Menikoff на основании оценки результатов 8000 пациентов, которые были прооперированы по поводу катаракты, установили, что инстилляция в глаз повидон-йо-да перед операцией снижает риск развития эндофтальмита с 0,24% до 0,06% (p<0,03) [8].
В 2014 г. К. Matsuura et al. провели большое исследование для определения тактики японских офтальмохирур-гов в применении антисептиков при факоэмульсификации. Наиболее часто для обработки кожи и конъюнктивы хирурги предпочитали использовать препараты повидон-йо-да (94% и 85% соответственно). Примечательно, что из них 95% врачей проводят ирригацию конъюнктивы раствором йода, и только 5% закапывают капли [9]. Более подробно информация представлена в таблице 1.
Из таблицы 1 видно, что в Японии более высокие концентрации препаратов йода применяются для обработки кожи периокулярной зоны, а более низкие - для орошения полости конъюнктивы. В США и странах Европы для дезинфекции конъюнктивы большинство офтальмохирургов используют инстилляции 5% повидон-йода [4, 10].
Mino de Kaspar et al. в 2004 г. провели сравнение двух способов использования повидон-йода 5%: ирригацию
Таблица 1. Предпочтения офтальмохирургов Японии в выборе концентрации повидон-йода для предоперационной подготовки
Table 1. Preferences of Japan's ophthalmic surgeons in the selection of the concentration of povidone-iodine for preoperative preparation
Область применения Area Концентрация повидон-йода, % Concentration of Povidone-iodine, %
5-10 0625-2,5 <0625
Обработка периокулярной зоны Treatment of the periocular zone 3 17 -
Обработка конъюнктивальной полости Treatment of the conjunctival cavity 3 74 23
2018 № 1
Клиническая офтальмология
10 мл и закапывание 2 капель раствора. В 1-й группе у 26% пациентов (20 из 78 глаз) был выявлен рост микроорганизмов в посевах, взятых непосредственно перед операцией, во 2-й группе этот показатель составил 43% (40 из 94 глаз). После операции бактерии определялись в 18% и 32% соответственно [11]. На основании полученных данных автор рекомендует отдавать предпочтение ирригации конъ-юнктивальной полости с повидон-йодом.
et а1. в Мюнхене предложили в дополнение к орошению конъюнктивы 10 мл 1% раствора повидон-йо-да (1-я группа) закапать 3 капли 10% раствора (2-я группа). В обеих группах отмечалось снижение количества бактерий после обработки антисептиком по сравнению с исходным показателем, однако более значительный эффект достигнут во 2-й группе в сравнении с группой контроля (12% и 28%) и к концу операции (1% и 10% соответственно) [12].
Также необходимо принимать во внимание исследование Вегке1тап et а1., которые установили, что время, необходимое для проявления бактерицидного действия повидон-йода, зависит от концентрации, причем, на первый взгляд, парадоксальным образом: для препаратов 0,1-1,0% составляет около 15 с, а для 2,5-10% - 30-120 с [13]. Это объясняется тем, что разведение повидон-йода приводит к ослаблению связей йода с полимером-носителем - поливинилпирролидоном, с сопутствующим увеличением количества свободного активного йода. Как показало проведенное в Японии исследование, только 31% офтальмохирургов придерживались данных рекомендаций - ждали 30 с или более после обработки кожи концентрированным раствором [9].
Тем не менее полностью устранить бактерии в зоне операции не удается - сохраняется от 20 до 40% бактерий, преимущественно вследствие затрудненной дезинфекции в криптах конъюнктивы и возможного их попадания с век и ресниц [14]. Для решения этой проблемы Shimada et а1. предложили провести интраоперационное орошение хирургического поля 0,25% раствором повидон-йода пациентам группы В (202 глаза) и сравнить результаты с результатами контрольной группы А, где применялось орошение инфузионной жидкостью (202 глаза). В образцах жидкости, взятой с поверхности глаза, частота обнаружения бактерий не имела значимых различий между группами А и В (5,5% и 6,0%). Однако в образцах влаги передней камеры, взятой в конце операции, этот показатель был значительно ниже в группе В (0%) по сравнению с группой А (5,0%) (р=0,0017). Также для группы В была измерена концентрация ионов йода во влаге передней камеры в начале и в конце операции - 7,5±0,7 мкг/мл и 3,5±0,7 мкг/мл соответственно. Оценка плотности эндотелиальных клеток роговицы показала отсутствие значимых различий между группами А и В перед операцией (2614±233/мм2 и 2534±173/ мм2; р=0,2254) и спустя 7 дней после нее (2463±269/мм2 и 2338±204/мм2; р=0,4044) [15].
Идея использования йодного соединения интраопера-ционно представляется разумной и целесообразной. Тем не менее даже в Японии лишь около 14% хирургов применяют йодные соединения в ходе операции. Основная часть врачей, не применяющих эту технику, либо опасается возможного негативного влияния на состояние роговицы, либо попросту не знает о возможностях данной методики.
Широкое применение повидон-йод получил и при интра-витреальных инъекциях (ИВИ), которые стано вятся все более распространенными в качестве основного метода лечения многих заболеваний сетчатки: возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отека и др.
Бетадин® -
линеика местных антисептиков
широкого спектра действия
1
Бетадин
Бетадин' раствор - _
10% 30мл У-..... —
«-;
30*
ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ Л РЕП АРАТА БЕТАДИН"
Торговое название ^ашк. МйЗь): эе гадин* МНН [Расгеор, Мало): ПОКАЗАНИЙ, i Мазь). бдоерадмые t трл£иовые
ц»фещ,нм коку, ожоге. гроф/'ксмеязвы, прслежнл ин^д1ижнь*дезмагльл«дйны,раны. (Рапвср). Рлнк-ъеигфкцмвхнрурим, Tp3ftMJT0.T0V«i кс1/6/сщдаш и стомоогогии. сактериальи&е, грийыйые и алрусные янфекшй кдол. пролеищ 1роф*ш»? язва, д/аэе^кскзкскгл ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, шеор.^ь), 11сеьдиек»ая тувсшгеш-оаь к йод> дэугим составлявшим препарата, изруиенн-? функции щткщнрй железа (гипегтн^^;. аденома щлоевдшм шезы и-ргета^^/мь« сериапгт Дюрыята, одкоек^-ен'вд грименекне радиошязного /ада, недоношен-ые и нзвсрзяденьье иге, С «тзражнкгш беременкооь и период коршеиля грудки) ¡©очи-гешя лснечная «едолачсивдаь, Ьещлня не рекомендуется ; 3-го wetiua веремемчолц / s.~
&сеыя лгмзц*!' ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. (Раствср, Wasь.. ри чапш лр^ме^ии -а больиоЯ плйыди ракш» позерам«™ а слиз^сты* »/ожег -ргизшм системная peatfcptujwi йода, -то может отразите из эдга фун(щи(жал&ж;й ашанвш
щигшднсй хелезь. Резкий/ пошиежс« ^ecwrrerьг-:{кпм к: пре-тара"/. возможно ироявм-яе атлермческои резкий 1ппесемия, жже-ыег зуд, отек. foita), <гго ipetyeT отмйн препарата. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.: '¿шор, Мазь). При нарушения* Оункцм) железу примечен»? тапарга возможно тоаька псд строгие иабпнмдаием врача. Ineayei соблюдав остомжнкть щ ретуляскм примснен/и на лшэежаеиюй коке / сиг.знух i :фоиическс« точечно« тедосгатсчнол«»*). Не использсвзть идо укусёх насексмм, дома лини и д*ш цветных. Избегать пглздзная препарата [мази) в тваза ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. (Раствор, Мазь}, Нета&мелим с другим« .дез^лфкмруюиими к дчтнсепггм icc^hm/ среАлвами, особе-нс содержащими цклгч^ Ферме-ть it ртуть.
• Fршова А.К. О применении препарата »Бетадии»
в хирургической прэктике/У РМЖ 2011. N»16. С9У9 1. Бю!>н Л А Современные Аодофоры - зффектианае лрдоарам цля профилактика и лечения инфекционных осложнений Cons^um medicurrt, 2QQ5, том 7 W\ 2 Йод. Химический элемент периодической «блины химических
элементов .С ионным номером. 53,
Мазь РН: П NQ1S282/D2; Раствор РН: Л N015282/03 Компания, принимающая претензии потребителей: ООСкЭГИС-РУС» 121108, г. Москва, уп. Ивана Франко, 8. Теп: (495) 353-39-66, Факс: {495} 789-66-31. E-mail: mostow#e gis.ru, www.egis.tu
EGIS
illll
2018 № 1
El
Частота инфекционных осложнений при ИВИ достаточно низкая - 0,02-0,2%, однако необходимо учитывать, что зачастую эта процедура требует многократного повторения у одного и того же пациента, и это пропорционально увеличивает риск осложнений [16]. Повторное использование местных антибиотиков в такой ситуации может привести к колонизации глазной поверхности бактериями с резистентностью к ним. Единственной превентивной мерой с подтвержденной в клинических испытаниях эффективностью является использование повидон-йода для антисептической обработки глазной поверхности перед ИВИ [17]. Другие меры, такие как использование перчаток, блефаростата или масок, а также условия, в которых вводился препарат (операционная или амбулаторная клиника), остаются спорными. Более того, недавние исследования показали, что применение антибиотиков не защищает от риска развития эндофтальмита после ИВИ, а в некоторых случаях частота эндофтальмитов выше в группах пациентов, которые получали антибиотик.
Так, Falavarjani et al. ретроспективно проанализировали данные об интравитреальном введении бевацизумаба (5901 глаз). В 68% глаз в послеоперационном периоде были назначены инстилляции антибиотиков. Эндофтальмит развился на 6 глазах (у 5 пациентов), что составило 0,1%. Примечательно, что все случаи эндофтальмита были среди тех, кто получал антибактериальные глазные капли, однако это различие в сравнении с пациентами, не получавшими таких капель, не достигло уровня статистической достоверности (p=0,18) [18].
В 2017 г. Bande et al. провели систематический обзор и метаанализ большого числа исследований, в которых проводилось лечение пациентов интравитреальными инъекциями анти-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor - сосудистый эндотелиальный фактор роста) препаратов. При проведении 276 774 инъекций в 109 178 (39,45%) случаях были назначены антибактериальные капли, а в 114 821 (60,55%) - нет. По результатам метаанализа выявлено, что риск развития эндофтальмита при использовании антибиотиков выше в 1,7 раза, чем без их применения, с доверительным интервалом от 1,08 до 2,66 (p=0,02) [17].
Таким образом, обширные данные свидетельствуют об отсутствии пользы от локального применения антибиотиков при проведении ИВИ и подтверждают целесообразность использования повидон-йода, способного обеспечить качественную антисептическую обработку глазной поверхности.
Большой интерес представляют исследования, направленные на получение данных об использовании повидон-йо-да в терапии инфекционных заболеваний конъюнктивы и роговицы. Это особенно актуально в странах, где антибактериальные капли зачастую недоступны для пациентов вследствие высокой стоимости. В 2017 г. Isenberg et al. провели рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором приняли участие 172 пациента с бактериальным кератитом из двух стран. Части пациентов проводились инстилляции антибиотиков (неомицин-поли-миксин B-грамицидин на Филиппинах и ципрофлоксацин 0,3% в Индии), остальным — 1,25% раствор повидон-йода. Исследователи обнаружили, что 1,25% повидон-йод был столь же эффективен в лечении бактериальных кератитов, как и препараты антибиотиков [19]. Одно из самых масштабных контролируемых исследований по лечению конъюнктивита у детей было проведено Isenberg et al. в Маниле (Филиппины). Эффект офтальмологического раствора
повидон-йода 1,25% сравнивали с эффектом комбинации антибиотиков (неомицин-полимиксин В-грамицидин). Полученные данные убедительно доказывали, что повидон-йод в сравнении с комбинированным антибактериальным препаратом столь же эффективен при лечении бактериального конъюнктивита, несколько более эффективен - при хлами-дийном конъюнктивите (р=0,057), и в равной степени оба препарата неэффективны в отношении вирусного конъюнктивита [20]. Таким образом, повидон-йод 1,25% может использоваться для лечения бактериального и хламидийного конъюнктивита, особенно в развивающихся странах, где антибиотики недоступны или слишком дороги.
Также в качестве одной из причин высоких темпов распространения слепоты в развивающихся странах можно назвать конъюнктивит новорожденных. По этой причине зрение теряют более 10 000 детей в год во всем мире. Этот показатель можно значительно снизить путем обеспечения доступа к эффективной профилактике и своевременному лечению, однако развивающиеся страны часто не могут позволить себе такие расходы. Так, в Кении, где профилактика обычно не использовалась по экономическим соображениям, конъюнктивит встречается у 23,2% новорожденных. В 1995 г. у более чем 3000 новорожденных младенцев в Кении было проведено исследование, сравнивавшее эффективность 2,5% офтальмологического раствора повидон-йода с эффективностью нитрата серебра и эритромицина. Результаты исследования показали, что 2,5% раствор повидон-йода был более эффективным и менее токсичным, чем два других агента [21]. С учетом данных этого отчета повидон-йод в настоящее время все чаще используется для профилактики конъюнктивита новорожденных во многих странах мира.
Таким образом, несмотря на появление новых антибиотиков и антисептиков в офтальмологии, повидон-йод не утратил своей актуальности. Препарат повидон-йода обладает широким спектром бактерицидного действия, не вызывает развития резистентных форм микроорганизмов, не токсичен при длительном и частом применении, редко вызывает аллергические реакции, устойчив при хранении, имеет невысокую стоимость, доступен во всем мире. Благодаря этим преимуществам расширяется диапазон показаний для местного применения повидон-йода. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки оптимальной концентрации и времени воздействия в рамках различных офтальмологических процедур.
Литература/References
1. Кириченко Н.А. Перспективы использования антисептиков для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в офтальмологии. Вопросы офтальмофармакологии. 2012;5(1):85-86 [Kirichenko N.A. Prospects for the use of antiseptics for the treatment and prevention of infectious and inflammatory diseases in ophthalmology. Ophthalmopharmacology questions. 2012;5(1):85-86 (in Russ.)].
2. Isenberg S.J., Apt L., Campeas D.Ocular applications of povidone-iodine. Dermatology. 2002;204 Suppl 1:92-95.
3. Околов И.Н., Гурченок П.А. Антибактериальные препараты в профилактике осложнений факоэмульсификации катаракты. Офтальмохирургия. 2009;1:30-32 [Okolov I.N., Gurchenok P.A. Antibacterial drugs in preventing complications of phacoemulsification of cataract. Ophthalmic surgery. 2009;1:30-32 (in Russ.)].
4. Leong J.K., Shah R., McCluskey P.J. et al. Bacterial contamination of the anterior chamber during phacoemulsification cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2002;28(5):826-833.
5. Ko^ F., Ak^am Z., Kuruoglu S. et al. Does surgical technique influence cataract surgery contamination? Eur. J. Ophthalmol. 2001;11(1):31-36.
6. Tervo T., Ljungberg P., Kautiainen T. et al. Prospective evaluation of external ocular microbial growth and aqueous humor contamination during cataract surgery. J. Cataract Refract. Surg. 1999;25(1):65-71.
7. Apt L., Isenberg S., Yoshimori R., Paez J.H. Chemical preparation of the eye in ophthalmic surgery. III. Effect of povidone-iodine on the conjunctiva. Arch. Ophthalmol. 1984;102(5):728-729.
48
2018 № 1
