Научная статья на тему 'Место негормональных препаратов в лечении климактерического синдрома'

Место негормональных препаратов в лечении климактерического синдрома Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
2012
185
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МЕНОПАУЗА / КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ / АНТИДЕПРЕССАНТЫ / ГАБАПЕНТИН / MENOPAUSE / CLIMACTERIC SYNDROME / ANTIDEPRESSANT / GABAPENTIN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Мосягина И. В.

Представлен обзор данных литературы о применении медикаментозных негормональных методов лечения климактерического синдрома. Приведены основные группы современных негормональных препаратов, обсуждаются их фармакокинетика и эффективность в лечении вазомоторных симптомов климактерического синдрома, побочные эффекты.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE SIGNIFICANCE OF NONHORMONAL METHODSIN TREATMENT OF CLIMACTERIC SYNDROME

The article presents the review of data dealing with modern nonhormonal methods of treatment in menopause. Contraindications, side3effects and mechanism of action are discussed; the effectiveness in treatment of hot flashes is analyzed.

Текст научной работы на тему «Место негормональных препаратов в лечении климактерического синдрома»

УДК 612.621.31:618

МЕСТО НЕГОРМОНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА (Обзор литературы)

И.В.Мосягина

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Россия

THE SIGNIFICANCE OF NONHORMONAL METHODS IN TREATMENT OF CLIMACTERIC SYNDROME (Review)

I.V.Mosyagina

St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia

© И.В.Мосягина, 2010 г.

Представлен обзор данных литературы о применении медикаментозных негормональных методов лечения климактерического синдрома. Приведены основные группы современных негормональных препаратов, обсуждаются их фармакокинетика и эффективность в лечении вазомоторных симптомов климактерического синдрома, побочные эффекты.

Ключевые слова: менопауза, климактерический синдром, антидепрессанты, габапентин.

The article presents the review of data dealing with modern nonhormonal methods of treatment in menopause. Contraindications, side-effects and mechanism of action are discussed; the effectiveness in treatment of hot flashes is analyzed.

Key-words: menopause, climacteric syndrome, antidepressant, gabapentin.

Введение. Одной из основных проблем, с которой сталкиваются женщины в периоде пери- и постменопаузы, по праву считается климактерический синдром. Его проявления включают приливы, гипергидроз, тревогу, раздражительность, нарушения сна и другие вазомоторные и психоэмоциональные симптомы. В настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ) была и остается золотым стандартом лечения климактерического синдрома, так как она целенаправленно действует на основные звенья патогенеза как ранних (вазомоторных и психоэмоциональных), так и поздних (метаболических) симптомов. Однако заместительная гормональная терапия имеет ряд противопоказаний, среди которых наиболее значимы: наличие венозных и/или артериальных тромбозов в анамнезе, высокий риск их развития (включая курение, артериальную гипертензию и наследственные тромбофилии) и эстрогензависимые онкологические заболевания (рак молочной железы, рак эндометрия) [1]. Кроме того, многие женщины, находясь под влиянием средств массовой информации и собственных предубеждений, отказываются от приема гормональных средств, но, тем не менее, требуют помощи и купирования климактерического синдрома [2]. В связи с этим разработка и изучение негормональных препаратов для помощи женщинам в пери- и постменопаузе стала новым актуальным направлением в гинекологии.

Патогенез приливов и обоснование действия негормональных препаратов. Точные патофизиологические механизмы развития приливов неизвестны. Предполагается, что они связаны с нарушением функции центрального звена терморегуляции в гипо-

таламусе в результате резкого снижения уровня эстрогенов и/или других половых гормонов.

Норадреналин — основной нейротрансмиттер, отвечающий за снижение установочной точки терморегуляции. Показано, что уровень метаболитов норад-реналина в плазме крови повышается до эпизода прилива и во время него. В результате повышения уровня норадреналина установочная точка терморегуляции снижается, что приводит к потере тепла, вазодилата-ции и появлению ощущения прилива.

Серотонин и эндорфины ингибируют продукцию но-радреналина в головном мозге. При снижении уровня эстрогенов в плазме крови, уровни серотонина и эндор-финов также снижаются, что приводит к потере их тормозящего влияния на секрецию норадреналина (схема).

Влияние эстрогенов на систему, возможно, реализуется через блокирование фермента моноаминокси-дазы (МАО), разрушающей серотонин, и накопление в головном мозге субстрата синтеза серотонина — триптофана [2, 3]. Таким образом, препараты, влияющие на приливы, должны повышать уровень эстрогенов, серотонина и эндорфинов или снижать продукцию норадреналина.

Негормональные препараты. В качестве негормональных препаратов, влияющих на климактерический синдром, использовались:

— фитоэстрогены;

— агонисты а-адренорецепторов;

— антидепрессанты;

— антиконвульсанты.

Поиск альтернативы заместительной гормональной терапии (ЗГТ) начался с исследования веществ

Схема. Механизм развития приливов

растительного происхождения, содержащих фитоэстрогены. Проведены исследования, свидетельствующие как о положительном влиянии этих препаратов на менопаузальные симптомы, так и об отсутствии эффекта по сравнению с плацебо, поэтому фитоэстрогены не могут быть рекомендованы в качестве средств для монотерапии климактерического синдрома [4]. По рекомендации Американской коллегии акушеров и гинекологов эти препараты могут применяться кратковременно в качестве дополнительных средств для лечения климактерического синдрома [5].

Два препарата из группы агонистов а-адренореце-пторов — метилдопа и клонидин — также обладают умеренной эффективностью в отношении приливов. Механизм купирования приливов агонистами а-ад-ренорецепторов остается до конца не изученным. Их действие объясняют возможным снижением биосинтеза норадреналина, влияющего на центр терморегуляции. Однако, как показал анализ проведенных исследований, снижение частоты и тяжести приливов под действием этих препаратов оказалось сравнительно невысоким: частота приливов уменьшилась только на 30%. Вместе с тем риск развития значимых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, функции печени, поджелудочной железы, центральной нервной и эндокринной систем достаточно высок. Следовательно, целесообразность применения этих препаратов для лечения климактерического синдрома в настоящее время рассматривается как сомнительная [4].

Антидепрессанты. Механизм действия антидепрессантов связан с повышением концентрации серотонина, уровень которого у женщин в пери- и постменопаузе снижен в связи с отсутствием полноценного эстрогенного влияния. Серотонин участвует в патогенезе как вазомоторных, так и психоэмоциональных симптомов. Он регулирует синтез норадреналина и, следовательно, терморегуляцию; играет основную роль в формировании эмоций, сна, сексуальности и аппетита.

В конце XX века появились данные, свидетельствующие об эффективности антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина не только для лечения депрессивных состояний, но и для купирования климактерического синдрома [5]. В дальнейшем была проведена оценка влияния на

климактерические симптомы препаратов из других групп антидепрессантов. К ним относятся:

— селективные ингибиторы обратного захвата но-радреналина и серотонина,

— ингибиторы обратного захвата серотонина/агонисты серотонина,

— антидепрессанты рецепторного действия,

— активаторы обратного захвата серотонина,

— ингибиторы моноаминоксидазы типа А.

Все антидепрессанты, используемые в настоящее время для лечения климактерического синдрома, являются препаратами первого ряда, то есть их могут назначать врачи общей практики, не требуются специальные рецепты, они хорошо переносятся, не вызывают привыкания и не дают выраженных побочных эффектов [6].

В рандомизированных клинических исследованиях свою эффективность в отношении вазомоторных симптомов доказали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Особенности механизма действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) отражены в их названии. Блокада обратного захвата серотонина приводит к увеличению концентрации его активной фракции. Нормализация обмена серотонина положительно влияет на нарушения в центральной нервной системе при климактерическом синдроме.

СИОЗС используются для лечения психоэмоциональных и вазомоторных нарушений в менопаузе как в режиме монотерапии, так и в сочетании с препаратами ЗГТ. Изучена эффективность следующих представителей этой группы: флуоксетин [7-9], сертралин [10-12], циталопрам [13] и пароксетин [14, 15]. Выраженных различий между препаратами группы СИ-ОЗС по эффективности купирования приливов в пери- и постменопаузе выявлено не было [4].

Назначение СИОЗС благоприятно влияет на выраженность вазомоторных симптомов: уменьшается частота и тяжесть приливов и гипергидроза, пациентки отмечают ослабление тревожности и раздражительности. Эти препараты оказались эффективнее плацебо в среднем в 1,13 раза [12, 13, 16]. Наилучшие результаты в отношении психоэмоциональных симптомов (тревога и нарушения когнитивной функции) получены у пациенток, принимавших ЗГТ и СИОЗС одновременно. Этот эффект можно объяснить синергизмом действия серотонина и эстрогенов. [17].

Длительность применения СИОЗС в режиме монотерапии и в комбинации с препаратами ЗГТ не превышала 12 недель. Данных о более длительном приеме антидепрессантов для лечения климактерического синдрома с позиций эффективности и безопасности в настоящее время нет.

К побочным эффектам СИОЗС относятся гастроинтестинальные нарушения (чаще встречается тошнота), головная боль и тремор [18, 19]. Мнения авторов об увеличении риска развития рака молочной железы при приеме СИОЗС неоднозначны. В одних исследованиях

связи между приемом антидепрессантов и раком молочной железы выявлено не было [20-22], а в других относительный популяционный риск возрастал до 1,58 [23, 24]. Таким образом, для окончательного вывода о риске рака молочной железы, связанном с приемом антидепрессантов, требуются дальнейшие исследования.

На сегодня эффективность применения СИОЗС в пери- и постменопаузе подтверждена данными многочисленных рандомизированных контролируемых исследований, что позволило экспертам включить их в рекомендации Международной ассоциации по менопаузе и Североамериканской ассоциации по менопаузе с 2004 г. в качестве препаратов для лечения климактерического синдрома [25].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. В литературе имеются данные о применении антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата норадренали-на и серотонина (СИОЗСиН) для лечения вазомоторных и психоэмоциональных изменений в пери-и постменопаузе. СИОЗСиН венлафаксин и милна-ципран влияют на работу ферментного насоса, обеспечивающего обратный захват серотонина и норадре-налина из синаптической щели, повышая тем самым активность не только серотонинергической, но и но-радренергической систем [26].

При оценке влияния венлафаксина на вазомоторные симптомы в рандомизированных контролируемых исследованиях всеми исследователями получены хорошие результаты — частота и тяжесть приливов уменьшались в среднем на 60%, уменьшалась выраженность гипергидроза и других вазомоторных нарушений. Максимальная эффективность препарата выявлена у женщин в пе-рименопаузе [27, 28]. Милнаципран (100-150 мг в сутки) показал хорошую эффективность в купировании психоэмоциональных нарушений в менопаузе, особенно в сочетании с ЗГТ. Влияние препарата на вазомоторные нарушения изучено не было [29].

Побочными эффектами препаратов группы СИОЗСиН являются тошнота, головная боль и бессонница. Тяжесть этих симптомов незначительна и обычно не требует отмены препаратов [27, 30]. Венлафаксин является ингибитором цитохрома Р450, что ограничивает его применение у женщин, получающих гормонотерапию по поводу рака молочной железы [31].

Венлафаксин включен в рекомендации Международной ассоциации по менопаузе с 2004 г., как наиболее эффективный и изученный препарат этой группы [25].

Антиконвульсанты. Габапентин, препарат из группы антиконвульсантов, впервые привлек внимание гинекологов в 2000 г., когда в литературе появилось сообщение о развитии эпизодов гипотермии у пациента, получавшего габапентин для лечения эпилепсии [31]. С тех пор были проведены рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в которых была изучена возможность использования габапентина для купирования вазомоторных симптомов климактерического синдрома.

Габапентин, структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), повышает синтез ГАМК в ткани

мозга и изменяет концентрацию аминокислот в пользу ГАМК. Точный механизм влияния габапентина на приливы остается неизвестным. Предполагают, что ГАМК, универсальный тормозный нейротрансмиттер, блокирует продукцию норадреналина, а также обладает собственными противотревожным (анксиолитическим) и антиде-прессивным (тимоаналептическим) эффектами [30].

Было изучено применение габапентина в пери-и постменопаузе в дозах от 300 до 2400 мг [32-35]. Длительность исследований составила от 6 до 17 недель. По данным этих работ, габапентин является достаточно эффективным средством для лечения климактерических симптомов, уменьшая количество и тяжесть приливов в среднем на 60%. Авторы отмечают благоприятное действие габапентина на тревожность, раздражительность, плаксивость и возбудимость, однако прицельное изучение влияния габапентина на психоэмоциональные симптомы не проводилось [32, 33, 35]. Габапентин, по данным метаанализов, оказался эффективнее плацебо в 2,05 раза [4].

Эффективность препарата в отношении менопаузальных симптомов зависит от дозы. По данным исследования Pandya K.J. (2003 г.), дозы 300 и 600 мг менее эффективны по сравнению с более высокими [34]. Описано успешное применение габапентина в терапии климактерического синдрома, резистентного к ЗГТ и СИОЗС [36].

Из побочных эффектов наиболее часто отмечены головокружение, утомляемость и тошнота, которые обычно проявлялись в начале лечения и носили транзитор-ный характер [30]. На фоне приема препарата возможно возникновение периферических отеков и снижение содержания общего белка в сыворотке крови [31].

Все рандомизированные контролируемые исследования габапентина в пери- и постменопаузе отмечают его высокую эффективность по сравнению с плацебо при минимальных побочных эффектах, что ставит га-бапентин в один ряд с СИОЗС по безопасности и эффективности купирования менопаузальных симптомов. Использование габапентина в менопаузе включено в рекомендации Международной ассоциации по менопаузе с 2004 года [25].

Заключение. В настоящее время существуют эффективные негормональные препараты для лечения климактерического синдрома у женщин, имеющих противопоказания к ЗГТ или отказывающихся от приема гормональных средств. К этим препаратам относятся СИОЗС (флуоксетин, сертралин, циталоп-рам, пароксетин), венлафаксин и габапентин. Они включены в рекомендации большинства обществ по менопаузе как альтернативные ЗГТ.

Продолжается поиск новых средств, которые были бы эффективны в отношении менопаузальных нарушений, а также безопасны при длительном приеме и не обладали бы противопоказаниями и побочными эффектами, характерными для ЗГТ.

Учитывая большое количество работ, исследующих действие антидепрессантов на климактерический синдром у пациенток, принимающих тамокси-фен, требуется проведение рандомизированных ис-

следований негормональных препаратов у пациенток без онкологических заболеваний, что поможет более точно оценить их эффективность в популяции.

Таким образом, сегодня необходимо проведение дальнейших рандомизированных плацебо-контроли-

руемых исследований по безопасности длительного приема средств негормональной коррекции климактерического синдрома, подбору минимальных терапевтических доз и оценке сравнительной эффективности препаратов различных групп.

Литература

1. Репина М.А. Заместительная гормональная терапия в вопросах и ответах / Репина М.А. — М.: «МЕДпресс-информ», 2005. — 96 с.

2. Медицина климактерия / под ред. Сметник В.П. — Ярославль: ООО «Издательство Литера», 2006. — 848 с. — С. 349-438.

3. Shanafelt T.D. Pathophysiology and treatment of hot flashes / Shanafelt T.D., Barton D.L., Adjei A.A., Loprinzi C.L. // Mayo Clin. Proc. — 2002. — № 77 (11). — Р 1207-1218.

4. Nelson H.D. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis /

Nelson H.D., Vesco K.K., Haney E. et al. // JAMA — 2006. — № 3. — Р 2057-2071.

5. Carroll D.G. Nonhormonal therapies for hot flashes in menopause. / Carroll D.G. // Am. Fam. Physician. —

2006. — № 1; 73 (3). — Р 457-464.

6. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях / Смулевич А.Б. — М.: МИА., 2003 г. — 432 с.

7. Cassano P. Antidepressant response and well-being in pre-, peri- and postmenopausal women with major depressive disorder treated with fluoxetine / Cassano P., Soares C.N., Cusin C. et al. // Psychother. Psychosom. — 2005. — № 74 (6). — Р. 362-365.

8. Bondi M. Metabolic effects of fluoxetine in obese menopausal women / Bondi M., Menozzi R., Bertolini M. et al. // J. Endocrinol. Invest. — 2000. — № 23 (5). — Р 280-286.

9. Suvanto-Luukkonen E. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study / Suvanto-Luukkonen E., Koivunen R., Sundstrom H. et al. // Menopause. — 2005. — № 12 (1). — Р 18-26.

10. Gordon P.R. Sertraline to treat hot flashes: a randomized controlled, double-blind, crossover trial in a general population / Gordon PR., Kerwin J.P, Boesen K.G. et al. // Menopause. — 2006. — № 4. — Р 568-575.

11. Кулаков В.И. Аффективные расстройства после овариоэктомии: психосоматические и терапевтические аспекты / Кулаков В.И., Сметник В.П., Краснов В.Н. и др. // Журнал акушерства и женских болезней — 1999 — вып. № 4. — С. 26-29.

12. Ниаури Д.А. Психоэмоциональные расстройства у женщин в постменопаузе и их коррекция / Ниаури Д.А., Петрова Н.Н., Чанышева О.Г. и др.// Журнал акушерства и женских болезней — 2001. — № 50, 4. — С. 90-95.

13. Soares C.N. Efficacy of citalopram as a monotherapy or as an adjunctive treatment to estrogen therapy for peri-menopausal and postmenopausal women with depression and vasomotor symptoms / Soares C.N., Poitras J.R., Prouty J. et al. // J. Clin. Psychiatry — 2003. — № 64 (4). — Р. 473-479.

14. Stearns V. Paroxetine is an effective treatment for hot flashes: results from a prospective randomized clinical trial / Stearns V., Slack R., Greep N. et al. // J. Clin. Oncol. — 2005. — № 20; 23 (33). — Р 8549.

15. Yonkers K.A. Paroxetine treatment of mood disorders in women: premenstrual dysphoric disorder and hot flashes / Yonkers K.A. // Psychopharmacol. Bull. — 2003. — № 37. — Suppl 1. — Р 135-147.

16. Huttner R.P. Gonadal steroids, selective serotonin reuptake inhibitors, and mood disorders in women / Huttner R.P., Shepherd J.E. // Med. Clin. North. Am. — 2003. — № 87 (5). — Р 1065-1076.

17. Schneider L.S. Estrogen replacement and response to fluoxetine in a multicenter geriatric depression trial / Schneider L.S., Small G.W., Hamilton S. et al. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. — 1997. — № 5. — Р 97-106.

18. Carrasco J.L. Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors: an overview / Carrasco J.L., Sandner C. // International Journal of Clinical Practice. — 2005. — Vol. 59. — № 12. — Р1428-1434.

19. EdwardsJ.G. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors / Edwards J.G., Anderson I. // Drugs. — 1999. — № 57. — Р. 507-533.

20. Coogan P.F. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of breast cancer / Coogan P.F., Palmer J.R., Strom B.L. et al. // Am. J. Epidemiol. — 2005. — № 162 (9). — Р 835-838.

21. Kelly J.P. Risk of Breast Cancer According to Use of Antidepressants, Phenothizaines, and Antihistamines / Kelly J.P., Rosenberg L., Palmer J.R. et al. // American Journal of Epidemiology. — 1999. — Vol. 150. — № 8. — Р 861-868.

22. Wang P.S. Antidepressant use and the risk of breast cancer: a non-association / Wang PS., Walker A.M., Tsuang M.T. et al. // J. Clin. Epidemiol. — 2001. — № 54. — Р 728-734.

23. Wallace W.A. Male breast neoplasia in association with selective serotonin re-uptake inhibitor therapy: a report of three cases / Wallace W.A., Balsitis M., Harrison BJ. // Eur. J. Surg. Oncol. — 2001. — № 27 (4). — Р 429-431.

24. Steingart A. Antidepressant medication use and breast cancer risk: a case-control study / Steingart A., Cotterchio M., Kreiger N. et al. // Int. J. Epidemiol. — 2003. — № 32 (6). -Р 961-966.

25. North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society / North American Menopause Society // Menopause. — 2004. — № 11 (1). — Р 11-33.

26. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Больше различий, чем сходства / Дробижев М.Ю. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Том 7. — № 4. — С. 69-71.

27. Evans M.L. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial / Evans M.L., Pritts E., Vittinghoff E. et al. // Obstet. Gynecol. — 2005. — № 105 (1). — Р 161-166.

28. Loprinzi L. Pilot evaluation of gabapentin for treating hot flashes / Loprinzi L., Barton D.L., Sloan J.A. et al. // Mayo Clin. Proc. — 2002. — № 77 (11). — Р 1159-1163.

29. Каменецкая Г.Я. Терапия депрессивных нарушений при хирургической менопаузе / Каменецкая Г.Я. // Акушерство и гинекология — 2005. — № 3. — С. 37-40.

30. Арана Д. Фармакотерапия психических расстройств / Арана Д., Розенбаум Д. — «Бином». — М., 2004. — 415 с. — С. 89-181.

31. Guttuso TJr. Gabapentin’s effects on hot flashes and hypothermia / Guttuso TJr. // Neurology. — 2000. — №54. — Р 2161-2163.

32. Albertazzi P. Gabapentin for the management of hot flushes: a case series / Albertazzi P., Bottazzi M., Purdie D.W. // Menopause. — 2003. — № 10 (3). — Р 214-217.

33. Reddy S.Y. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized controlled trial / Reddy S.Y., Warner H., Guttuso TJr. et al. // Obstet. Gynecol. — 2006. — № 108 (1). — Р 41-48.

34. Pandya K.J. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial / Pandya KJ., Morrow G.R., Roscoe J.A. et al. // Lancet. — 2005. — № 3-9; 366 (9488). — Р. 818-824.

35. Loprinzi L., Barton D.L., Sloan J.A. et al. Pilot evaluation of gabapentin for treating hot flashes / Loprinzi L., Barton D.L., Sloan J.A. et al. // Mayo Clin. Proc. — 2002. — № 77 (11). — Р 1159-1163.

36. Guttuso TJr. Hot flashes refractory to HRT and SSRI therapy but responsive to gabapentin therapy / Guttuso TJr. // J Pain Symptom Manage. — 2004. — 27 (3). — Р 274-276.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.