CC BY
76
И медицинский
СОВеТ №7-8 2011
Л.И.АЛЕКСЕЕВА, д.м.н., профессор, НИИ ревматологии, Москва
Место локальной терапии в лечении остеоартроза
Остеоартроз относится к группе заболеваний с очень высокой частотой инвалидизации. Риск утраты трудоспособности у больных гонартрозом сравним с таковым у лиц пожилого возраста с сердечнососудистыми заболеваниями. На сегодняшний момент остеоартроз пока неизлечим, но рационально подобранная терапия помогает уменьшить его основные проявления.
Ключевые слова: остеоартроз, боль, локальная терапия, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), нимесулид, Найз гель
Остеоартроз (ОА) — заболевание, возникающее при взаимодействии различных механических и биологических факторов, нарушающих существующее в норме равновесие между процессами деградации и синтеза всех компонентов матрикса суставного хряща.
При этом в патологический процесс вовлекается не только хрящ, но и суб-хондральная кость, синовиальная мембрана, капсула, связки и периартику-лярные мышцы, т.е. все ткани сустава. ОА обычно развивается в пожилом возрасте у людей старше 65 лет. Для данного заболевания характерно медленное, прогрессирующее течение с постепенным развитием нарушений функций суставов, приводящих к ограничению двигательной активности больного.
При ОА чаще поражаются тазобедренные и коленные суставы, поясничный и шейный отделы позвоночника, а также суставы кистей и стоп.
Основным клиническим симптомом ОА является боль. В начале болезни после значительной физической нагрузки периодически возникают боли механического характера, которые быстро проходят в покое. Однако по мере прогрессирования ОА интенсивность боли увеличивается, она не проходит после отдыха и появляется в ночные часы. Помимо боли также наблюдается утренняя скованность, являющаяся признаком вторичного синовита. При ОА также отмечается небольшая крепитация в пораженном суставе. При прогрессировании заболевания в связи с наличием боли и появлением рефлекторного спазма мышц может возникать ограничение движений в пораженном суставе вплоть до образования сухожильно-мышечных контрактур.
Лекарственная терапия больных ОА должна быть направлена на уменьшение боли, сохранение функции и качества жизни.
Наиболее часто для лечения ОА применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако их ис-
пользование ограничено из-за нежелательных явлений, нередко возникающих со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у лиц пожилого возраста, имеющих различные сопутствующие заболевания и принимающих другие лекарственные препараты. В связи с этим перспективным является применение локальной противовоспалительной терапии.
Различают следующие методы локальной терапии остеоартроза:
■ аппликационные;
■ внутрисуставные;
■ физиотерапевтические.
Наружные лекарственные средства
существуют виде 3 форм: твердые (присыпки), жидкие (растворы, рапы) и мягкие (мази, гели, линименты, эмульсии, кремы, пасты, пластыри).
Мазевые основы могут быть липофильными (мази, линименты, пасты), гидрофильными (гели) и липофильно-гидрофильными (эмульсии). Препараты, содержащие в своем составе НПВП, оказывают противовоспалительное действие.
Местные средства в виде мазей, кремов, гелей на основе НПВП назначают при невозможности перорального их приема либо при изолированном суставном поражении, что позволяет избежать системных побочных реакций, особенно у пожилых больных. Локальные формы НПВП могут сочетаться с пероральными, что позволяет уменьшить дозировки последних. Местное применение НПВП эффективно и при заболеваниях мягких тканей опорно-двигательного аппарата. Доказано, что локальные НПВП реже вызывают нежелательные реакции по сравнению с их пероральным приемом.
Достижение высокой концентрации активного вещества в пораженном участке при более низкой его концентрации в плазме крови позволяет значительно снизить развитие системных нежелательных явлений. Основанием для использования локальных НПВП являются исследования на модельных животных и людях, которые показали наличие более низких уровней НПВП в плазме крови при местном применении.
■ ОА обычно развивается в пожилом возрасте у людей старше 65 лет.
■ Применение локальной противовоспалительной терапии остеоартроза предпочтительно у пожилых лиц и пациентов с сопутствующими заболеваниями, в т.ч. сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.
РЕВМАТОЛОГИЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
Вместе с тем для локальных форм НПВП существуют специальные требования. Применяемый препарат должен быть эффективным, не вызывать местных токсических и аллергических реакций, достигать органа-мишени, его концентрация в сыворотке не должна достигать уровня, при котором возникают зависимые от дозы побочные эффекты, а метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как при системном применении [1]. При местном лечении НПВП необходимо учитывать состояние кожи на участке нанесения препарата. При наличии ран, ссадин, дерматозов, экзем применение этих средств противопоказано.
Степень проникновения препарата зависит от его липо-фильности и правильного увлажнения рогового слоя эпидермиса, а также от барьерной функции кожных покровов (перепад градиентов рН) [2]. Клинический эффект данных средств определяется концентрацией действующего вещества, оптимальной терапевтической дозой, обеспечивающей анальгетический и противовоспалительный эффект.
Таким образом, количество наносимого препарата зависит от величины сустава:
■ на область крупных суставов (тазобедренные, коленные, плечевые) наносится полоска мази или геля длиной от 5 до 10 см (3—4 г);
■ на область средних суставов (голеностопные, лучезапястные, локтевые) — от 3 до 5 см (1,5—2 г);
■ на область мелких суставов кистей и стоп — 1—2 см (0,5—1 г).
Также важна длительность применения препарата и соблюдение кратности аппликаций. Данные некоторых клинических исследований [3] показали, что минимальным является 4-кратное нанесение локального средства в день, а при активном воспалении — до 5—6 раз в день. Лучшее всасывание происходит через кожу, имеющую температуру чуть выше физиологической, поэтому для более быстрого поступления препарата, особенно у лиц пожилого возраста со сниженной
Таблица 1. Механизмы действия нимесулида
■ Селективно ингибирует синтез простагландинов (предпочтительно ингибирует ЦОГ-2)
■ Влияет на выработку и/или действие некоторых ферментов (например, эластаза, коллагеназа), токсических производных кислорода (свободные радикалы), цитокинов, на подавление фактора активации тромбоцитов (PAF) и гистамина
■ Увеличивает внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), ингибируя таким образом синтез PAF и высвобождение лейкотриена В4 из нейтрофилов
■ Ингибирует синтез ферментов, разрушающих хрящ (металлопротеазы, стромелизин и коллагеназа)
■ Ингибирует синтез интерлейкина-6 и урокиназы
■ Индуцирует внутриклеточное фосфорилирование
и активацию рецепторов глюкокортикоидов, активирует их связывание с генами-мишенями
проницаемостью кожи, рекомендуется в течение 3—5 минут согреть участок кожи над суставом перед нанесением мази.
Несмотря на довольно большое число исследований по эффективности локальной терапии, до сих пор обсуждается вопрос: истинное ли это фармакологическое действие или эффект плацебо?
Результаты метаанализа 86 исследований, проведенных R.A.Moore и соавт. [4] (более 10 160 больных, НПВП для местного применения сравнивались с плацебо, другими НПВП для местного использования или НПВП для перорального приема), свидетельствуют, что локальные НПВП значимо превосходят плацебо по эффективности. Следует отметить, что этот обзор касался только исследований, в которых боль являлась клиническим исходом при острых (травма мягких тканей, растяжения и вывихи) или хронических заболеваниях (остеоартрит и ревматизм). Было показано, что при острых болях местное лечение эффективнее плацебо уже на 1-й неделе, при хронических — через 2 недели терапии (рис. 1). Нежелательные явления, как местные (3,6%), так и системные (0,5%), встречались редко и были сопоставимы с плацебо. К аналогичным выводам пришли авторы систематического обзора по локальной терапии хронической боли в 2004 г. [5].
J.bin и соавт. [6] на основании метаанализа рандомизированных контролируемых сравнительных исследований локальных НПВП с плацебо или с пероральными НПВП получили иные результаты. Они проанализировали работы по лечению больных с клиническими и рентгенологическими проявлениями ОА. В большинстве из них длительность лечения составляла 2 недели, а работы с длительностью терапии более 4 недель отсутствовали. Метаанализ показал, что лечебный эффект локальных НПВП был ярко выражен в течение первых 2 недель их применения, в дальнейшем сохранялся на том же уровне, а через месяц был сопоставим с плацебо.
Рисунок 1. Эффективность НПВП для местного применения при лечении острых (на графике показаны ) и хронических ( ) болезненных состояний. Каждый символ обозначает одно сравнение НПВП для местного применения с плацебо
Эффективность плацебо
■ Доказано, что локальные НПВП реже вызывают нежелательные реакции по сравнению с их пероральным приемом.
И медицинский
СОВеТ №7-8 2011
Возможно, эффективность локального НПВП зависит от длительности его применения либо, что более вероятно, от вида используемого препарата (диклофенак, ибупрофен или др.). Авторы метаанализа сделали вывод, что в настоящее время собрано недостаточно данных о большей эффективности длительного использования локальной терапии. Для того чтобы оценить эффективность локальной терапии, необходимы длительные исследования в течение месяцев (а не недель) и использование для сравнения одного и того же препарата.
В рандомизированных контролируемых исследованиях локальных НПВП была отмечена низкая частота развития системных нежелательных явлений или их полное отсутствие. У 1—2% больных наблюдались местные кожные реакции, обычно ассоциирующиеся с препаратами для местного применения (эритема, зуд, раздражение, ощущение тепла или жжения и контактный дерматит), которые, как правило, не требовали дополнительной терапии и проходили самостоятельно.
В настоящее время имеется большое разнообразие противовоспалительных препаратов с различной концентрацией НПВП.
Нимесулид используется для лечения различных воспалительных заболеваний, болей и лихорадки. После перорально-го применения у здоровых добровольцев нимесулид (таблет-
ка 100 мг) быстро всасывался и распределялся. Максимальная концентрация (Cmax) препарата составляла от 2,86 до 6,50 мг/л, время до достижения максимальной концентрации (tmax) — 1,22—2,75 часа после применения. Средний период полувыведения варьировался от 1,80 до 4,73 часа. Стабильный уровень концентрации достигался в течение 24—48 часов при ежедневном пероральном или ректальном приеме 2 раза в день [7].
Большое количество рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследований, проведенных на взрослых пациентах, показали, что нимесулид для перорального приема более эффективен, чем плацебо, и как минимум одинаково эффективен по сравнению с другими коммерческими НПВП при лечении боли и воспаления, связанных с ОА, тромбофлебитом, стоматологическими операциями, раком и травмами и т.д.
Основным преимуществом перорального приема нимесу-лида является его лучшая по сравнению с другими НПВП переносимость. В частности, при применении нимесулида намного реже развивались желудочно-кишечные побочные эффекты, что, вероятно, связано с его селективностью к ЦОГ-2. Слабая кислотность молекулы (рКа 6.5) также может способствовать его относительно хорошей желудочной переносимости в связи с отсутствием расщепления посредством окислительного фосфорилирования.
■ Эффективность локального НПВП зависит от длительности его применения либо от вида используемого препарата.
РЕВМАТОЛОГИЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
Механизмы действия нимесулида представлены в таблице 1.
Найз гель является новой лекарственной формой нимесулида для местного применения, эффективного при многих воспалительных заболеваниях, в т.ч. мышечно-скелетных, и с благоприятным профилем переносимости по сравнению с другими часто используемыми препаратами.
Противовоспалительная активность местной лекарственной формы нимесулида подтверждена на различных моделях воспаления у животных. Нимесулид гель обладал равной эффективностью с диклофенаком и кетопрофеном.
В исследовании F.Erdogan и соавт. [8], проведенном на 34 добровольцах с болями в коленных суставах, сравнивали концентрацию препарата в синовиальной жидкости, полученной при артроскопии, и в плазме крови при пероральном приеме нимесулида или местном применении геля. Было показано, что при местном нанесении нимесулид проникает трансдермально и присутствует в синовиальной жидкости в концентрации 22,1±10,5 нг/мл. Средняя концентрация ниме-сулида в плазме крови после местного нанесения составила почти 50% от концентрации нимесулида в синовиальной жидкости (11,8±3,0 нг/мл). В группе перорального приема нимесулида концентрация препарата оказалась в 300 раз выше в плазме крови (3 631,9 нг/мл) и в 100 раз выше в синовиальной жидкости (2 080,7 нг/мл). Эти результаты подтверждают, что при местном нанесении концентрация препарата в плазме очень мала по сравнению с пероральным введением, что, видимо, объясняет редкость возникновения системных побочных эффектов при местном лечении.
Вторая часть исследования проводилась на 63 больных ОА (51 женщина и 12 мужчин, средний возраст — 54,7±14,0 года). При местном применении геля наблюдалось значительное улучшение всех составляющих индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose), в частности, уменьшение боли, скованности и улучшение функции суставов. Все 63 пациента завершили исследование, серьезных побочных эффектов не было, только один больной сообщил о местном раздражении кожи в месте нанесения геля, что не повлияло на общую удовлетворенность лечением этого пациента.
Таким образом, трансдермальные терапевтические системы являются перспективными средствами для лечения болевого синдрома, особенно при ОА. При их применении поддерживается постоянная концентрация активного вещества в крови между аппликациями и отмечается более низкое содержание препарата в плазме по сравнению с его перораль-ным приемом, что обусловливает хорошую переносимость и отсутствие системных нежелательных реакций [9, 10].
В нашей стране за последние годы были проведены исследования эффективности и переносимости Найз геля. Изучение эффективности геля у больных ОА, проведенное в Туле (В.Н.Сороцкая и соавт.), показало, что через 2 недели применения геля выраженность боли в коленных суставах снизилась на 21,5%, а тяжесть состояния здоровья уменьшилась на 21,93% относительно этих показателей до лечения. Переносимость проводимой локальной терапии Найз гелем была удовлетворительной (18 больных) и хорошей (12 больных). Следует отметить, что на фоне местного лечения у 9 больных снизилась потребность в пероральном приеме НПВП.
Локальные НПВП обладают эффективностью и при других мышечно-скелетных болях, что подтверждают результаты исследования Р.М.Балабановой и соавт., показавшего достоверное позитивное влияние Найз геля на выраженность боли в комплексной терапии ревматоидного артрита. Были отмечены быстрота и длительность эффекта (время наступления обезболивающего эффекта колебалось от 15 до 30 минут, а длительность — от 30 минут до 6 часов), противовоспалительное действие препарата и хорошая переносимость. Эффективность Найз геля была продемонстрирована в комплексной терапии синдрома острой люмбалгии (В.Н.Батуев и соавт.) у 83 больных (45 женщин и 38 мужчин, средний возраст — 34,5+3 года).
Таким образом, локальную терапию можно использовать в качестве хорошего дополнительного метода лечения болей не только при ОА, но и при других мышечно-скелетных поражениях. Однако для получения более четких доказательств эффективности такого метода лечения необходимы более многочисленные и длительные наблюдения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Кузьмина Н.Н. Локальная терапия суставного синдрома кремом Долгит или системное применение нестероидных противовоспалительных препаратов // Терапевтический архив. — 1998. — №11. — С. 65—66.
2. Хитров Н.А., Цурко В.В., Семочкина Е.Н. Локальная терапия остеоартроза. Лечащий врач, 03/2002.
3. Насонова В.А., Муравьев Ю.В., Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Цветкова Е.С., Бадокин В.В., Лесняк О.М. Многоцентровая оценка эффективности и переносимости локальной терапии кремом Долгит у больных остеоартрозом // Терапевтический архив. — 1995. — №6. —
С. 48—50.
4. Moore R.A., Tramer M.R., Carroll D., Wiffen PJ., McQuay H.J. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 1998; 316: 333—338.
5. Mason L., Moore R.A., Derry S., Edwards J.E., McQuay H.J. Systematic review of topical for the treatment of chronic pain. BMJ 2004, 328: 991—4.
6. Lin J., Zhang W., Jones A., Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2004, 329: 324—6.
7. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharamacokinetic. 1998; 35:247—274.
8. Erdogan F., Erdun H., Gokay N.S. et al. The diffusion jf nimesulide gel synovial fluid: a comparision between administration routes. Internat J Clin Pharmacol&Therapeut, 2006; 44:270—275.
9. Mako S., Stampf G. [Transdermal therapeutic systems]. Acta Pharm Hung. 2001 Oct; 71 (3): 293—9.
10. Berti J.J., Lipsky J.J. Transcutaneous drug delivery: a practical review. Mayo Clin Proc. 1995 Jun; 70 (6):581—6.
