CC BY
121
г.
Ж
Е Н
О И РЕП
р 0
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
МЕСТО ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Е.В. Артамонова
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Многоклеточные организмы, состоящие более чем из 10 млн делящихся клеток, могли возникнуть и эволюционировать при одном обязательном условии — наличии специальной системы распознавания и элиминации соматических мутаций (Р.В. Петров, 1987). Именно поэтому основной задачей иммунной системы является не только и не столько защита организма от инфекций и противостояние другим внешним факторам, сколько обеспечение многоклеточности с помощью контроля за спонтанными мутациями. Таким образом, фактор иммунодепрессии играет важнейшую роль в развитии опухолей (теория «иммунологического надзора» Бернета, значительно расширенная и дополненная современными исследованиями естественной противоопухолевой резистентности).
Одним из важных факторов появления и дальнейшей прогрессии опухоли является ускользание опухолевых клеток от надзора иммунной системы. Из доказанных механизмов «ускользания» А.А. Ярилин [1] приводит следующие:
— утрата опухолевыми клетками некоторых типов молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) 1-го класса, необходимых для распознавания антигенных пептидов опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (применительно к раку молочной железы — РМЖ — этот механизм подробно изучен Н.Н. Тупицыным [2]);
— отсутствие экспрессии на опухолевых клетках кофакторных молекул CD80 (В7-1) и CD86 (В7-2), которые разпознаются корецептором CD28. Без сигнала, поступающего с корецептора, вместо активации развивается анергия Т-лимфоцитов;
— индукция опухолевым антигеном образования антител, «защищающих» злокачественные клетки от действия цитотоксических Т-лимфоцитов;
— выделение опухолевыми клетками растворимых форм мембранных антигенов или синтез секреторных вариантов антигенов, «перехватываю-щих» эффекторы иммунной системы;
— отбор тех вариантов мутаций, на которые факторы специфической защиты не реагируют.
В целом выделяют следующие различные отклонения в системе иммунного надзора (ЕМп, 1975):
— недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических антигенов;
— иммунологическая толерантность;
— ускользание опухоли от иммунного ответа;
— иммунный дефицит хозяина;
— неправильное функционирование эффек-торных механизмов иммунного ответа.
Не менее важным, особенно с точки зрения планирования иммунотерапевтических мероприятий у каждого конкретного больного, является установление варианта элиминационного дефицита иммунной системы, который может быть относительным (количество мутированных клеток превышает элиминационные возможности иммунной системы) или абсолютным, когда нарушается функционирование самой иммунной системы [3]. Так, развитие опухолевого процесса с определенно установленным канцерогеном чаще обусловлено относительным элиминационным дефицитом иммунной системы. Появление спонтанных опухолей на фоне неизмененных количественных и качественных параметров иммунной системы (что встречается достаточно часто) связано, вероятно, с механизмами ускользания опухолевых клеток от иммунного надзора. Спонтанные опухоли на фоне нарушенных характеристик иммунного статуса могут свидетельствовать о наличии абсолютного элиминационного дефицита.
В настоящее время иммунный статус исследуется с помощью панели моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам иммунокомпетентных клеток и ряда тестов, определяющих их функциональную активность [4]. Оцениваются нарушения в соотношении иммуно-регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной активности естественных киллеров [5]. Особый интерес в качестве показателей прогноза представляют антигены CD50 (ICAM-3) и CD95 (Fas/APO-1). Дополнительным методом может являться исследование количества, субпопуляци-онного состава и функциональной активности инфильтрирующих опухоль лимфоцитов [6]. В последние годы проявляется повышенный интерес к исследованию гуморального противоопухолевого иммунитета у больных РМЖ [7].
Задачами иммунотерапии в онкологии являются:
— «базисная» иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта;
— снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии: лечение миелосу-прессии, иммуносупрессии, коррекция общетоксического действия, антиоксидантный эффект;
— профилактика рецидивов опухоли;
— профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений.
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
|»Е
Н
С К О Й РЕП
р
О
дуктивной системы 1-2 г
К современным методам биотерапии, используемым в онкологии, относятся:
— активная иммунотерапия с применением клеточных (аутологичных и аллогенных) и неклеточных (ганглиозиды, белки теплового шока, ДНК, рекомбинантные пептиды) вакцин;
— пассивная иммунотерапия — клеточная (LAK, TIL, терапия сенсибилизированными лимфоцитами, дендритными и стволовыми клетками, миеломинитрансплантация), цитокинотерапия (ИЛ-2, 4, 10, 12; ФНО);
— химиоиммунотерапия;
— генотерапия, т.е. введение в клетку различных генов (апоптоза, интерлейкинов, костимулиру-ющих молекул В7, молекул HLA) или применение антисенсных олигонуклеотидов;
— блокада иммуносупрессивных факторов (блокаторы VEGF, антитела к ИЛ-6).
По своей направленности Б.В. Пинегин и Р.М. Хаитов [8] различают следующие виды воздействия на иммунную систему иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС):
— иммуномодулирующее, при котором уровень нормально функционирующих звеньев иммунной системы не меняется или колеблется в нормальных пределах, а дефектно функционирующие звенья как при различных иммунодефицитах вторичного характера, так и при гиперэргических иммунопатологических состояниях возвращаются к нормальному уровню функционирования;
— иммунодепрессивное — угнетающее активность различных звеньев иммунной системы;
— иммуностимулирующее — повышающее активность как поврежденных (депрессивных), так и неповрежденных звеньев иммунной системы.
Наиболее оптимальным в онкологической практике является применение иммуномодуляторов (ИМ), которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Существует две классификации ИТЛС: по происхождению и по механизму действия. По происхождению все ИТЛС подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые [8].
В подавляющем большинстве первые — это вещества микробного (в основном бактериального или грибкового) происхождения. В настоящее время в распоряжении иммунологов имеется достаточно большое число таких препаратов, включая пиро-генал, рибомунил, нуклеинат натрия, лактолен и др. К ИТЛС эндогенного происхождения относятся иммунорегуляторные пептиды (Т-активин, миело-пид, тимоген и др.) и цитокины, включая рекомбинантные цитокины и колониестимулирующие факторы, с успехом применяемые у онкологических больных. В третью группу включены синтетические аналоги препаратов первых двух групп, а также ве-
щества, полученные в результате направленного химического синтеза, например полиэлектролиты, полиоксидоний и др. Иммуномодуляторной активностью обладают и препараты на основе природных факторов (экстракты растений и т.д.).
Необходимость применения ИМ в онкологии связана не только с патогенетическими особенностями заболеваний, но и с методами их лечения: хи-мио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства индуцируют или усугубляют вторичную иммунную недостаточность.
По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз. Следует иметь в виду, что любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы.
В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты.
Широко внедрены в клиническую практику а -, р- и у -интерфероны — низкомолекулярные белки глобулиновой природы, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим (по типу цитокинов) действием. Выделяют препараты первого поколения (человеческий лейкоцитарный интерферон) и рекомбинантные ин-терфероны — отечественные (интераль, липинт, гриппферон, виферон, кипферон, инфагель, интерген) и зарубежные, зарегистрированные в России (эгиферон, вэллферон, авонекс, реальдирон, пегин-трон, интрон А, ребиф, роферон).
Имеются данные о применении интерлейкинов (в частности, ронколейкина) не только в случае опухолей, чувствительных к иммунотерапии (меланома, почечно-клеточный рак и др.), но и с целью иммунокоррекции при комплексном лечении онкологических больных с неиммуночувствительными опухолями [9]. Аналогичные данные получены и в отношении комплексных цитокинных препаратов, к которым относится лейкинферон.
Наиболее целесообразно назначать ИМ при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся в виде хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов любой локализации. Наличие таких процессов говорит о существовании в иммунной системе того или иного дефекта и, следовательно, служит основанием для назначения ИМ, которые, как правило, применяются в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми средствами. Целесообразно раннее применение ИМ — с первого дня назначения этиотропных химиотерапевтических средств. Препаратом первого выбора при
ю
»
Е Н
репро
ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22
вторичных иммунодефицитах является отечественный высокоэффективный ИМ последнего поколения полиоксидоний. Лечение ИМ желательно проводить под контролем параметров иммунной системы.
РМЖ — самое распространенное злокачественное новообразование у женщин в экономически развитых странах, включая и Россию. Социальное значение этой формы рака настолько велико, что исследования по данной проблеме занимают одно из ведущих мест в онкологической науке.
Проведенные при РМЖ иммуногистохимиче-ские исследования показали, что злокачественные клетки не менее чем в 50% случаев утрачивают молекулы HLA. Это, в свою очередь, приводит к нарушениям в процессах иммунного распознавания и элиминации опухолевых клеток и проявляется снижением инфильтрации опухоли субпопуляциями лимфоцитов, а для некоторых групп пациенток и ухудшением выживаемости после радикального лечения [10].
Несмотря на то что РМЖ характеризуется экспрессией целого ряда опухольассоциированных антигенов (MUC1, РЭА, гиперэкспрессия рецепторов факторов роста и т.д.) в сочетании с различными нарушениями иммунного статуса, ИМ в настоящее время не входят в стандарты лечения данного заболевания, так как не решают основных задач по получению непосредственного противоопухолевого эффекта или профилактике рецидивов опухоли. Тем не менее препараты данного класса могут оказаться чрезвычайно полезными для снижения побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии и для профилактики и лечения сопутствующих инфекционных осложнений.
Известно, что не менее 80—90% женщин с операбельным РМЖ нуждаются в проведении адъювантной химиотерапии, сопровождающейся целым рядом существенных побочных эффектов. Неуклонный рост числа органосохраняющих операций приводит к увеличению контингента больных, которым показана послеоперационная лучевая терапия. Поскольку и химио-, и лучевую терапию необходимо начинать в определенные сроки после операции, интенсивное адъювантное лечение нередко приводит к выраженной токсичности, увеличению интервалов между курсами лечения и сокращению их числа. Поэтому в настоящее время широко ведется поиск средств, снижающих частоту побочных эффектов и помогающих провести запланированную терапию в полном объеме.
Одним из таких препаратов является полиок-сидоний — сополимер ^окси-1,4-этиленпипера-зина и ^-карбокси)-1,4-этиленпиперазиния бромида, обладающий иммуностимулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и анти-оксидантным действием [11].
В отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина под руко-
водством проф. Л.В. Манзюк проведено рандомизированное исследование по изучению влияния полиокси-дония на переносимость послеоперационной химио-или химиолучевой терапии у больных РМЖ. Пациентки, которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед) ± лучевую терапию на область молочной железы и зоны регионарного метастазирования ± лучевую кастрацию, были рандомизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации. В 1-й группе (и=31) в интервалах между курсами FAC применяли полиоксидоний по 6 мг внутримышечно через день всего 9 инъекций с 3-го по 19-й дни цикла. 2-я группа (и=31) была контрольной.
Интенсивность проводимого лечения была несколько большей в группе с полиоксидонием по сравнению с контрольной: комплексное лечение (операция + химиотерапия + лучевая терапия) получили 48,4% (15 из 31) и 35,5% (11 из 31) пациенток соответственно, комбинированное (операция + химиотерапия) — 51,6% (16 из 31) и 64,5% (20 из 31) соответственно (^<0,05). Несмотря на это, среднее число лейкоцитов перед 3-м курсом химиотерапии (а лучевая терапия проводилась параллельно с лекарственным лечением и заканчивалась за 7—10 дней до 3-го курса FAC) было достоверно выше с группе с полиоксидонием (4333,3±481,7) по сравнению с контрольной (3133,3±300,0; р=0,046). Применение полиоксидония существенно не влияло на «плотность дозы» химиопрепаратов, однако достоверно снижало частоту инфекционных осложнений у указанной категории пациенток. У больных с исходно сниженными показателями иммунного статуса полиоксидоний обеспечивал нормализацию содержания CD3+ и CD4+ и CD16+ лимфоцитов. Побочных эффектов самого полиоксидония выявлено не было [12]. Отмечено положительное влияние препарата на качество жизни больных [13].
Еще одним перспективным для практической онкологии препаратом может оказаться ликопид — препарат мурамилдипептидного ряда, который является синтетическим аналогом универсального фрагмента бактериальных клеточных стенок — глюкозаминилмурамилдипептида. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моно-цитарно-макрофагальной системы, стимулируя которые ликопид запускает все звенья антибактериальной и противовирусной иммунной защиты организма: фагоцитоз, цитотоксическую активность макрофагов, естественных киллеров и Т-лимфоци-тов, а также гуморальный иммунитет [14, 15].
Галавит — производное аминофталгидразида, воздействует на функционально-метаболическую активность макрофагов, опосредованно влияя на гуморальное звено иммунитета, пролиферацию Т-лим-фоцитов, активность естественных киллеров, синтез а -и у -интерферонов. Л.И. Коробкова и соавт. [16] оценили эффективность проведения полихимиотерапии
Лечение опухолей молочной железы
Лечение опухолей молочной железы
|»Е
Н
С К О Й РЕП
О
дуктивной системы 1-2 г
по схеме FAC у больных диссеминированным РМЖ на фоне приема галавита. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было показано, что применение препарата приводит к улучшению иммунного статуса и повышению качества жизни пациенток.
М.Е. Абрамов и соавт. [17] изучили ингарон (у-интерферон) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. В исследуемую группу входили в том числе и больные диссеминированным РМЖ, которым проводилась полихимиотерапия по схеме FAC. Ингарон вводили по 500 тыс. ЕД подкожно ежедневно в течение 5 дней до начала химиотерапии, затем — в той же дозе 3 раза в неделю в течение 3-недельного интервала между курсами. Показано улучшение иммунологических показателей в процессе проведения химиоиммунотерапии. Кроме того, авторы делают вывод, что полученные данные могут свидетельствовать о важной роли ин-гарона в повышении результативности химиотерапии при злокачественных опухолях.
Имеются сообщения об использовании ИМ де-рината (натриевой соли двухспиральной высокоочи-щенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты с молекулярной массой 270—500 кД) для коррекции миелосупрессии во время проведения химиолучевой терапии у онкологических больных. Иммуномодулирующее действие дери-ната проявляется в увеличении количества Т-лимфо-цитов, NK-клеток, воздействии на гуморальное звено иммунитета, повышении адгезии, а также увеличении числа и активности нейтрофилов и макрофагов [18]. Показано, что применение дерината по окончании комплексной терапии РМЖ приводит к восста-
новлению числа лейкоцитов и нормализации исходно сниженных иммунологических показателей [19].
Контроль за миелосупрессией, развивающейся при проведении специфического цитостатического лечения, обеспечивает применение колониестимулирующих факторов (нейпоген, граноцит, отечественный препарат лейкостим). Использование этих лекарственных агентов позволяет существенно снизить частоту нейтропении III—IV степени, повысить «плотность дозы» и интенсифицировать режим химиотерапии.
Таким образом, самым сложным вопросом при исследовании эффективности применения ИМ является правильная оценка целесообразности назначения иммунокорригирующего лечения и его эффективности. Очевидно, что прогрессирующая опухоль вызывает серьезные изменения в иммунном ответе. Эти изменения усугубляются проводимой хи-мио- или лучевой терапией, и с этих позиций включение ИМ в комплекс лечения онкологических больных является оправданным. В то же время, по мнению З.Г. Кадагидзе, целесообразность иммуно-реабилитационных мероприятий в настоящее время требует четких обоснований:
— у больного должны быть выявлены стойкие нарушения функционирования различных звеньев иммунной системы;
— коррекция нарушений иммунитета должна проводиться с использованием препаратов, механизм действия которых хорошо изучен и направлен на стимуляцию именно подавленного звена иммунной системы;
— лечение необходимо проводить под строгим иммунологическим контролем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина; 1999.
2. Тупицын Н.Н. Иммунофенотип рака молочной железы. В кн.: Рак молочной железы. Под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. М., Изд-во РАМН; 2005. с. 174—96.
3. Михайленко А.А., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Профилактическая иммунология. М., Триада; 2004.
4. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. Пособие для врачей-лаборантов. М., ГНЦ РФ — институт иммунологии МЗ РФ; 2001.
5. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей. Новости прикладной иммунологии и аллергологии 2001;(5):12—5.
6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипи-рования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Авто-реф. дис. ... докт. мед. наук. М.; 2003.
7. Гадецкая Н.А., Гривцова Л.Ю., Кадагидзе З.Г. и др. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных раком молочной железы: Lec-специфические В-клетки. Маммология
2006;(2):63—7.
8. Пинегин Б.В., Хаитов РМ. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клин мед 1996;(8):7—12.
9. Ронколейкин в онкологической практике (сборник статей). С.-Пб., Альтернативная полиграфия; 2003.
10. Летягин В.П., Тупицын Н.Н., Артамонова Е.В. Варианты иммунофенотипа рака молочной железы и их значение для прогноза. Материалы VII Российского онкологического конгресса. 25—27 ноября 2003 г. с. 18—21.
11. Отечественный иммуномодулятор «Полиоксидоний»: механизм действия и клиническое применение. Под ред. проф. Б.В. Пинегина, А.С. Сарафа. М., Константа.
12. Артамонова Е.В., Короткова О.В., Забо-тина Т.Н. и др. Результаты применения по-лиоксидония у больных раком молочной железы. Рос биотерапевт журн 2005;4(1):96—7.
13. Комарова Л.Е., Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. и др. Влияние иммуномодулятора «Полиоксидоний» на качество жизни больных раком молочной железы, получающих
адъювантную химиотерапию. Рос биотерапевт журн 2004;3(3):72—7.
14. Пинегин Б.В., Ханукова Л.М., Рабинович О.Ф., Андронова ТМ. Новые аспекты клинического применения ликопида при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета. Мед иммунол 1999;(3— 4):127—8.
15. Хаитов РМ., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. М., Иммунология; 1999. с. 14—7.
16. Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора га-лавит в онкологической и хирургической практике. Рос биотерапевт журн 2004;3(3):87—92.
17. Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. и др. Ингарон (интерферон-гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных. Фарматека 2006;(11):38—42.
18. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. М., Научная книга; 2005.
19. Шардаков В.И. Применение дерината в лечении онкологических больных. Рос биотерапевт журн 2006;5(1):7.
