CC BY
21
КлУчна пед1атр1я / Clinical Pediatrics
УДК 616.24-002-02:579.862]-07-092-053.4 DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107626
Леженко Г.О., Пашкова O.G., Крайня Г.В.
Запор'зький державний медичний унверситет, м. Запор'жсжя, Укра/на
Мюце ендогенних антимкробних пепти^в в патогенетичних мехаызмах розвитку пневмонп, викликаноТ Streptococcus pneumoniae, у дкей раннього вiку
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:459-64. DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107626
Резюме. Проведено комплексне обстеження 30 dimeü, хворих на позалкарняну пневмошю, вком eid 2 мшящв до 3 ротв, серед яких у 18 дтей захворювання було викликано Streptococcus pneumoniae, а в тших 12 nацieнтiв — грамнегативною флорою. Вам дтям проводилася оцнка тяжкостi стану за шкалою PRESS, за результатами яко'1 встановлено, що перебк пневмонп пневмококово'1 етшлогп в бiльшостi ви-падшв був тяжким. Проведений аналiз показав, щорозвиток пневмококово'1 пневмонп у дтей на вiдмiну вгд пневмонт, етiологiчним чинником яких були грамнегативт патогени, вiдбувався на фот зниження вмкту в сироватц кровiметаболiтiв втамну D та активностi антимкробних пептидiв. В сироватц кровi дтей з пневмококовою пневмошею встановлено зниження вмсту в-дефензину в 2,6раза, LL-37— в 3,7 раза та hBPI — в 2,8 раза порiвняно з контрольною групою (р < 0,05). Доведено, що недостатня ак-тиващя антимкробних пептидiв на фот дефщиту метаболiтiв втамну D у дтей раннього вку, хворих на пневмошю, викликану Streptococcus pneumoniae, е одшею з патогенетичних ланок, що призводить до тяжкого перебщ захворювання.
Ключовi слова: позалкарняна пневмотя; Streptococcus pneumoniae; 25-гiдроксивiтамiн D; в1-дефензин; кателщидин LL-37; бактерицидний блок, що тдвищуе прониктсть клтин (hBPI); дтираннього вшу
Вступ
Вщомо, що бактерГальна пневмонгя е основною причиною смертностГ дггей у всьому свт поряд з недощанням, тому Дитячим фондом Оргашзащ! Об'еднаних Нацш (ЮН1СЕФ) i Всесвгтньою орга-шзащею охорони здоров'я (ВООЗ) пневмонiя була вгдзначена як «забутий вбивця дггей» [1]. НайбГльш поширеною причиною пневмонп в усьому свт на сьогодш залишаеться Streptococcus pneumoniae [2]. Streptococcus pneumoniae е частим мешканцем верх-нгх дихальних шляхГв близько половини дитячого населення, що призводить до збереження його природного резервуару та забезпечуе мехашзм переда-чГ вГд людини до людини [3]. Дихальний ештелш
слизово! оболонки виступае ефективним бар'ером проти швазп патогешв та допомагае пгдтримувати стерильнють цих дглянок. Вроджеш ¡мунш молеку-ли, що продукуються еттелГальними клГгинами, за-безпечують господаревГ конститутивну або негайно шдуковану систему захисту, яка здатна ефективно протистояти дг! рГзних патогешв на епгтелГальних поверхнях слизово! оболонки [4]. КрГм того, оскгль-ки розвиток адаптивного ¡муштету вгдбуваеться в тзньому дитинствГ, вроджена ¡мунна вщповщь вгдг-грае особливо важливу роль у захистГ дГтей раннього вГку вГд патогенних мГкроорганГзмГв [5].
Мета дослдження: визначити мГсце ендогенних антимжробних пептидГв в патогенезГ позалжарня-
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Леженко Геннадий Олександрович, доктор медичних наук, профессор, зав1дувач кафедри госпгтальноТ педетри, Запор1зький державний медичний ун1верситет, пр. Ма-яковського, 26, м. Запор1жжя, 69035, УкраТна; e-mail: lezhenko@yandex.ru
For correspondence: Gennadii Lezhenko, MD, Professor, Head of the Department of hospital pediatrics, Zaporizhia State Medical University, Mayakovsky ave., 26, Zaporizhia, 69035, Ukraine; e-mail: lezhenko@yandex.ru
но! пневмонг! у дiтей раннього вжу, викликано! бак-терiями Streptococcus pneumoniae.
Мaтерiaли та методи
У спостереженнi брали участь 30 дiтей, хворих на позалгкарняну пневмонiю, вгком вгд 2 мiсяцiв до 3 рокгв (середнiй вгк пацieнтiв становив 1,6 ± 0,3 року). Оцiнку тяжкостг стану хворих на пневмонiю пгд час надходження до стацiонару проводили за шкалою PRESS (табл. 1), вгдповгдно до яко! легкий стан дiагностуeться при сумi балiв 0—1, середньо! тяжкостi — 2—3 та тяжкий — при 4—5 балах [6].
Обов'язковий комплекс обстеження включав рентгенографгю органгв грудно! клiтки, загальний аналiз кровi, загальний аналiз сечг, бактерiологiчне дослiдження мазкiв зi слизово! ротоглотки. Дослг-дження мiкробного спектра бiоматерiалу зi слизо-вих оболонок ротоглотки проводилося до призна-чення антибактергально! терапг! при надходженнi дитини до стацгонару на бактергологгчному ана-лгзаторг VITEK 2 Compact (BioMerieux, Францгя) з використанням програмного забезпечення AES: Global CLSI-based + Phenotypic. Зважаючи на те, що основними шляхами гнфгкування нижнгх дихальних шляхгв у дгтей раннього вгку виступають аспграцгя з рото- та носоглотки та вдихання мгкробного аеро-золю, а також беручи до уваги данг лгтератури, що мгкрофлора дихальних шляхгв мае гдентичний склад та ц бгомаса зменшуеться вгд верхнього до нижнього тракту [8, 9], видглений мгкрооргангзм при бактергологгчному дослгдженнг засгвгв гз слизово! ротоглотки вважали етгологгчним збудником пневмонг!. Залеж-но вгд етгологгчного збудника дгти були розподгленг на двг групи. В основну групу увгйшли 18 (60,0 %) пацгентгв, у яких при бактергологгчному дослгджен-нг був видглений Streptococcus pneumoniae. Групу по-ргвняння становили гншг 12 (40,0 %) пацгентгв, у яких була встановлена дгагностично значуща коло-
нгзацгя верхнгх дихальних шляхгв грамнегативними бактергями Haemophilus influenzaе — 6 (20,0 %) дгтей, Klebsiella pneumoniae — 5 (16,7 %) дгтей та Haemophilus haemolyticus — 1 (3,3 %) дитина. Контрольну групу становили 17 здорових дгтей, репрезентативних за вгком.
Дослгдження 25-ггдроксивгтамгну D проводилося методом 1ФА за допомогою комерцгйного набору IDS OSTEIA тесту 25-Hydroxy Vitamin D. Вмгст ßj-дефензингв в сироватцг кровг дослгджува-ли за допомогою гмуноферментного аналгзу з використанням комерцгйного набору Defensin Beta 1 (Elisa, Нгмеччина). Визначення ргвня кателгцидину LL-37 проводили методом гмуноферментного аналгзу з використанням комерцгйного набору LL-37 (Hyculbiotech, Нгдерланди). Вмгст бактерицидного бглка, що пгдвищуе проникнгсть клгтин (hBPI), ви-вчався методом гмуноферментного аналгзу з вико-ристанням тест-наборгв Human BPI (Hyculbiotech, Нгдерланди).
Отриманг результати опрацьовано методом варг-ацгйно! статистики з використанням пакета аналгзу програми Statisticа for Windows 6.0 з обчисленням середнього арифметичного (М), середнього квадратичного вгдхилення (ст) г середнгх помилок (m). Для оцгнки вгдмгнностей показникгв у поргвнюва-них групах використовувався t-критергй Стьюдента. Вгдмгнностг вважали вгроггдними при р < 0,05.
Результати
При визначеннг ступеня тяжкостг стану дгтей, хворих на позалгкарняну пневмонгю, звертало на себе увагу, що гнфекцгйний процес, який був ви-кликаний Streptococcus pneumoniae, мав переважно тяжкий перебгг. Так, серед хворих основно! групи у 5 (27,8 %) дгтей був дгагностований тяжкий стан, а середня оцгнка за шкалою PRESS в дангй групг хво-рих становила 3,00 ± 0,18 бала. У той же час у хворих
Таблиця 1. Критери шкали PRESS [6]
Критерш Визначення Оцшка (бали)
Частота дихання Частота дихання в стан спокою, при кiмнатнiй температур^ 0 або 1
Свистяче дихання Експiраторнi шуми при аускультацií легень 0 або 1
Участь у диханш допомiжноí муску-латури Будь-яка видима участь допомiжноí мускулатури в актi дихання 0 або 1
SpO2 Насичення киснем < 95 % при шмнатнш температурi 0 або 1
Труднощi при годуванн Вiдмова вiд годування/прийому íжi 0 або 1
КритерИ TaxinHoe
BiK (М1СЯЦ1В) Частота дихання Бали
Менше 12 Понад 60 1
12-35 Понад 40 1
36-155 Понад 30 1
156 та бтьше Понад 20 1
Примтка: * — частота дихання оцнюеться в'щпов'щно до рекомендац1й Американсько/ кардюлопчно/ асоц!ацп [7].
групи порiвняння оцiнка за шкалою PRESS не пере-вищувала 3 балiв i в середньому по rpyni становила 2,40 ± 0,14 бала (p < 0,05).
Вiдомо, що вггамш D вiдiграe важливу роль у контролi запалення в легенях [10], а його низький рiвень пов'язаний i3 ризиком розвитку шфекцш дихальних шляхiв [11]. Численнi дослщження свщ-чать про те, що вггамш D, впливаючи на декглька iмунних шляхГв, призводить до шдвищення захисту слизово! оболонки, одночасно послаблюючи над-мГрне запалення в дихальних шляхах [12, 13]. Вггамш D мае здатнють модулювати реакщю господаря на пневмококи Гз запальног вщповщ Thj/Th17 на ан-тизапальну вщповщь, регульовану IL-10 [14]. Тому наступним етапом роботи було дослщження вмюту метаболтв вггамшу D та антимжробних пептвддв в сироватщ кровГ дгтей, хворих на позалжарняну пневмошю, залежно вщ етюлопчного чинника. Результата проведених дослщжень наведено в табл. 2.
Проведений аналГз вмюту метаболтв вггамшу D в сироватщ кровГ показав, що у дгтей основног групи концентрацгя 25-гщроксивггамшу D була в 1,7 раза нижче порГвняно Гз здоровими дгтьми i в середньому становила 61,4 ± 7,0 мМО/мл проти 104,8 ± 6,7 мМО/мл вщповщно (р < 0,05). В той же час у дгтей групи порГвняння спостерпалася тенден-цгя до шдвищення рГвня вггамшу D в сироватщ кро-вГ порГвняно з контрольною групою, що свщчить про активащю його синтезу (табл. 2).
Вщомо, що активацГя вггамшу D вщбуваеться через 1-альфа пдроксилазу (CYP27B1), яка експре-суеться в бронх1альних еттелГальних клгтинах та ш-дукуеться запальними стимулами [15]. Реактившсть вггамшу D залежить вщ активност цього ферменту, а також вщ експресп ядерного рецептора вггамшу D, який зв'язуеться з конкретними елементами вщпо-вщ вггамшу D в промоторах приблизно 200 гешв-мшеней в геномГ людини [16]. Cyp27B1 та рецептор вггамшу D експресуються в рядГ рГзних Гмунних кль тин, серед яких провщне значення мають дендритш клгтини (DC), активоваш Т-лГмфоцити, моноцити та макрофаги [17—19]. Ефекти, пов'язаш з вггамь ном D, можуть впливати на адаптивну Гмунну систему або безпосередньо — через Т-клгтини, або по-бГчно — за допомогою модуляцГ! DC-вiдповiдей. У вщповщь на пневмококовий пептидоглжан вггамш D посилюе дозрГвання дендритних клгтин [14], що служать основною зв'язуючою ланкою мгж вро-
дженою та адаптивною Гмунною системою [20, 21]. Таким чином, ланцюг «вггамш D — антимжробний пептид» може активуватися локально тсля шфжу-вання, що додатково передбачае роль вГтамГну D у захистГ господаря. В той же час бгльшють Гмунних клГтин експресують вггамш D-рецептори, головним чином тсля того, як вони самГ зазнали стимулю-вання [19]. Тобто можна припустити, що при роз-витку пневмонг! у дгтей раннього вгку, викликано! Streptococcus pneumoniae, в умовах зниження рГвня вггамшу D в сироватщ кровГ повною мГрою не вгд-буваеться активацгя адекватно! гмунно! вщповщ, що призводило до зниження запально! гмунореак-тивностг органгзму та було однгею з причин бгльш важкого перебггу захворювання.
Беручи до уваги, що вггамш D вщграе важливу роль в регуляцп експресг! ß-дефензишв та кателщи-дину LL-37 [15], ми дослщили ргвень останнгх в сироватщ кровг дгтей раннього вгку (табл. 2).
За результатами проведеного дослгдження було встановлено, що в груш дгтей, у яких етюлопчним чинником розвитку пневмонп виступав Streptococcus pneumoniae, спостерпалося зниження в 2,6 раза вмюту ßj-дефензину поргвняно з контрольною групою (р < 0,05). В той же час в груш поргвняння вщбувалися процеси, що мали протилежну спря-мовангсть, тобто ми спостерггали помгрне пгдви-щення зазначеного антимгкробного пептиду щодо групи здорових дгтей, але без статистично! значу-щосп (p > 0,05). Отримаш результати виглядають логгчними, якщо прийняти до уваги той факт, що гндукцгя ßj-дефензину вгдбуваеться в дендритних клгтинах у вщповщь на бактергальну стимуляцгю, в першу чергу грамнегативних бактергй [22, 23]. На-ведене припущення узгоджуеться з даними H.Y. Lee et al. (2004), в робой яких було показано, що ßt-дефензин in vitro проявляв мтмальну активнють щодо Streptococcus pneumoniae. Авторами за допомо-гою електронно! мгкроскопг! показано, що пгд дгею ßj-дефензину вгдбувалося руйнування менше нгж 6 % клгтин Streptococcus pneumoniae [5]. За результатами проведеного дослщження зроблено висновок, що для досягнення максимального антимгкробного ефекту ßj-дефензину щодо бактергальних агентгв, у тому числг г Streptococcus pneumoniae, необхгдш, з одного боку, вгдносно високг його концентрацг!, а з гншого — синерггчна дгя з гншими компонентами вроджено! гмунно! системи [5].
Таблиця 2. Вм1ст ендогенних антим'/кробних пептид'в у сироватщ кров1 дтей раннього в1ку, хворих на позалкарняну пневмоню, залежно в 'щ етюлопчного чинника (M ± m)
Показник XBopi на пневмошю Контрольна група, n = 17
Основна група, n = 18 Група порiвняння, n = 12
25(OH)D, мМО/мл 61,4 ± 7,0* 179,0 ± 39,5** 104,8 ± 6,7
ßi-дефензин, пг/мл 47,8 ± 2,9* 153,6 ± 4,8** 123,6 ± 15,9
LL-37, нг/мл 0,08 ± 0,01* 0,11 ± 0,02* 0,30 ± 0,08
hBPI, нг/мл 1257,5 ± 207,2* 2441,7 ± 613,4 3534,2 ± 649,7
Примтки: * — р < 0,05 пор1вняно з показниками контрольноi групи; ** — p < 0,05 пор1вняно з показниками хворих основноi групи.
Дослгдження вмгсту LL-37 в сироватцг кровг дг-тей, якг перебували пгд спостереженням, показало його зниження в обох групах хворих на пневмо-нгю (табл. 2). При цьому найбгльш низькг значення LL-37 були встановленг у дгтей, хворих на пневмо-кокову пневмонгю. Можливо припустити, що зни-ження вмгсту LL-37 в сироватцг кровг дгтей ран-нього вгку е однгею з основних причин пгдвищено! сприйнятливостг до Streptococcus pneumoniae. Одним гз можливих факторгв, що сприяють зниженню ак-тивностг LL-37, е те, що катгони зазначеного анти-мгкробно! пептиду взаемодгють з ангонами муцину, який е компонентом слизу дихальних шляхгв, вна-слгдок чого вгдбуваеться зниження антимгкробно! активностг LL-37 [24]. 1ншим фактором недостат-ньо! активацг! LL-37 е дефгцит вгтамгну D, внаслгдок чого гнфгкованг макрофаги не здатнг продукувати достатню кглькгсть 1,25-(OH)2D3 для регулювання виробництва кателгцидину [19]. 1снуе думка, що в умовах дефгциту LL-37 спостерггаеться гнверсгя його дг!, тобто замгсть очгкуваного бактергцидного ефекту вгдбуваеться пгдвищення вгрулентностг мг-крооргангзму, що може призвести до бгльш важкого перебггу захворювання [25].
В процесг подальшо! роботи ми дослгдили вмгст бактерицидного бглка, що пгдвищуе проникнгсть клгтин (hBPI) в сироватцг кровг дгтей, якг знаходи-лися пгд спостереженням. Доведено, що означений антимгкробний пептид виступае ключовою ефек-торною ланкою вродженого гмунгтету. Виборча ак-тивнгсть hBPI визначаеться його взаемодгею з ендо-токсином — компонентом зовнгшньо! мембрани та основним молекулярним патерном грамнегативних бактергй [26, 27]. Незважаючи на те, що антигнфек-цгйнг властивостг BPI найкраще реалгзуються щодо грамнегативних бактергй, рекомбгнантнг кон'югати BPI, такг як rBPI21, також проявляли активнгсть щодо грампозитивних бактергй [28]. В експери-ментг було продемонстровано, що rBPI21 полгпшуе асоцгацгю грампозитивного збудника Streptococcus pneumoniae з макрофагами щургв, що вказуе на те, що BPI за певних умов може також зв'язувати г грампозитивнг бактерг! [29].
Обговорення
Проведений аналгз, результати якого поданг в табл. 2, показав, що у випадку пневмококово! етг-ологг! пневмонг! у дгтей раннього вгку вгдбувалося зниження hBPI в сироватцг кровг в 2,8 раза поргвня-но зг значеннями контрольно! групи (p < 0,05), тодг як в групг дгтей, у яких пневмонгя була викликана грамнегативними бактергями, тенденцгя до його зниження спостерггалася, але не мала статистично! значущостг (р > 0,05). Враховуючи той факт, що по-чаткова фаза гостро! пневмонг! характеризуеться масивною гнфгльтрацгею нейтрофглгв [30], можна припустити наявнгсть високих локальних концен-трацгй ВР1 в нижнгх дихальних шляхах, дгя якого спрямована на безпосередне знищення патогенгв [31] та зниження його вмгсту в сироватцг кровг. З гн-
шого боку, на думку C.D. Bingle et al. (2004), hBPI, найбгльш високг базальнг ргвнг якого виявленг в проксимальних вгддглах дихальних шляхгв, е потуж-ним бар'ером, що попереджае вторгнення патогенгв в дистальнг вгддгли респграторного тракту. В подаль-шому, якщо гнфгкування вгдбулося, вмгст BPI може знижуватися, що, як наслгдок, повинно призводи-ти до активацг! гнших захисних функцгй дихально! системи для усунення бактергально! респграторно! гнфекцг! [32]. На цьому фонг hBPI дге синерггчно з гншими факторами вроджено! гмунно! системи, такими як LL-37 та дефензини [31]. Проте, оскгльки терапевтичнг ефекти BPI внаслгдок певних трудно-щгв дослгдження його функцг! пгд час гнфекцг! у людей дослгджувались лише в моделях на тваринах, на сьогоднг взаемодгя hBPI з гншими антимгкробними пептидами in vivo до кгнця не визначена [33].
Висновки
1. Розвиток позалгкарняно! пневмонг! у дгтей раннього вгку, викликано! Streptococcus pneumoniae, вгдбуваеться на фонг зниження активностг антимг-кробних пептидгв, а !! перебгг в бгльшостг випадкгв характеризуеться як важкий.
2. Провгдним патогенетичним фактором не-достатньо! активацг! антимгкробних пептидгв (ßj-дефензину та LL-37) у сироватцг кровг дгтей раннього вгку, хворих на позалгкарняну пневмонгю пневмококово! етгологг!, виступае дефгцит метабо-лгтгв вгтамгну D, що в сукупностг зг зниженням вмгс-ту hBPI е однгею з патогенетичних ланок, що при-зводять до важкого перебггу захворювання.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вгд-сутнгсть конфлгкту гнтересгв при пгдготовцг дано! статтг.
References
1. UNICEF. Pneumonia: The Forgotten Killer of Children; United Nations Children's Emergency Fund: New York, NY, USA,, 2006.A from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43640/1/9280640489_eng.pdf
2. Blasi F, Mantero M, Santus P, Tarsia P. Understanding the burden of pneumococcal disease in adults. Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl. 5):7-14. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03937.
3. Revai K, McCormick DP, Patel J, Grady JJ, Saeed K, Chon-maitree T, compilers. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal bacterial colonization during acute otitis media. Pediatrics. 2006;117:1823-9. doi: 10.1086/521833.
4. Majchrzykiewicz JA, Kuipers OP, Bijlsma JJ. Generic and Specific Adaptive Responses of Streptococcus pneumoniae to Challenge with Three Distinct Antimicrobial Peptides, Bacitracin, LL-37, and Nisin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2010;61(7):440-51. doi: 10.1128/AAC.00769-09.
5. Lee HY, Andalibi A, Webster P. Antimicrobial activity of innate immune molecules against Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and nontypeable Haemophilus influenzae. BMC infectious diseases. 2004;4(1):12. doi: 10.1186/1471-2334-4-12.
6. Yumiko M, Kazuko S, Asako N. Pediatric Respiratory Severity Score (PRESS) for Respiratory Tract Infections in Children. Austin Virol and Retrovirology. 2015;2(1):1009.
7. ECC Committee, Subcommittees and Task Forces of the American Heart Association. 2005 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2005;112:IV1-203. doi: 10.1161/CIRCULA-TI0NAHA.105.166550.
8. Pikuza OI, Samorodnova EA. Sovremennyie osobennosti vnebolnichnyih pnevmoniy u detey rannego vozrasta [Contemporary pecularities of community-acquired pneumonia in children of tender age]. Prakticheskaya meditsina. 2013;6(75):35-41.
9. Charlson ES, Bittinger K, Haas AR. Topographical Continuity of Bacterial Populations in the Healthy Human Respiratory Tract. Amer JRespir and Crit Care Med. 2011;184(8):957-63. doi: 10.1164/ rccm.201104-0655OC.
10. Cantorna MT. Vitamin D and lung infection. Infection and immunity. 2016;84(U):3094-6. doi: 10.1128/IAI.00679-16.
11. Bergman P, LindhÄU, Björkhem-Bergman L, Lindh JD. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. PloS one. 2013;8(6):e65835. doi: 10.1371/journal.pone.0065835.
12. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D and lung disease. Thorax. 2012;67:1018-20. doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-202139.
13. Subramanian K, Bergman P, Henriques-Normark B. Vitamin D Promotes Pneumococcal Killing and Modulates Inflammatory Responses in Primary Human Neutrophils. Journal of Innate Immunity. 2017;9(4):375-86. doi: 10.1159/000455969.
14. Olliver M, Spelmink L, Hiew J. Immunomodulatory effects of vitamin D on innate and adaptive immune responses to Streptococcus pneumoniae. The Journal of infectious diseases. 2013;208(9):1474-81. doi: 10.1093/infdis/jit355.
15. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL. Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J Immunol. 2008;181(10):7090-9. doi: 10.4049/jimmu-nol.181.10.7090.
16. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266-81. doi: 10.1056/NEJMra070553.
17. Brennan A, Katz, DR, Nunn JD. Dendritic cells from human tissues express receptors for the immunoregulatory vitamin D3 metabolite, dihydroxycholecalciferol. Immunology. 1987;61(4):457-61. PM-CID: PMC1453440.
18. Veldman CM, Cantorna MT, DeLuca HF,. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system. Arch Bio-chem Biophys. 2000;374:334-8. doi: 10.1006/abbi.1999.1605.
19. Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti, F, Malaguarnera L. Vitamin D3: a helpful immunomodulator. Immunology. 2011;134(2):123-39. doi: 10.1111/j.1365-2567.2011.03482.x.
20. Lu YJ, Gross J, Bogaert D. Interleukin-17A mediates acquired immunity to pneumococcal colonization. PLoS Pathog. 2008;4:e1000159. doi.org/10.1371/journal.ppat.1000159.
21. Sun K, Salmon SL, Lotz SA, Metzger DW. Interleukin-12 promotes gamma interferon-dependent neutrophil recruitment in the lung and improves protection against respiratory Streptococcus pneumoniae infection. Infect Immun. 2007;75:1196-202. doi: 10.1128/ IAI.01403-06.
22. Yin L, Chino T, Horst OV. Differential and coordinated expression of defensins and cytokines by gingival epithelial cells and dendritic cells in response to oral bacteria. BMC immunology. 2010 Jul 9;11:3. doi: 10.1186/1471-2172-11-37.
23. Mishlanov VYu. Defenziny i drugieprotivomikrobnyiepeptidy: rol narusheniy beloksinteziruyuschey sposobnosti neytrofilov v pato-geneze zabolevaniy organov dyihaniya [Defensins and other antimicrobial peptides and a role of neutrophil protein-synthesing function disorders for pathogenesis of respiratory diseases]. Pulmonologiya. 2014;3:104-12.
24. Felgentreff K, Beisswenger C, Griese M. The antimicrobial peptide cathelicidin interacts with airway mucus. Peptides. 2006;27(12):3100-6. doi: 10.1016/j.peptides.2006.07.018.
25. Wang G, Epand RF, Mishra B. Decoding the functional roles of cationic side chains of the major antimicrobial region of human cat-helicidin LL-37. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:845-56. doi: 10.1128/AAC.05637-11.
26. Guinan E, Avigan DE, Soiffer RJ. Pilot experience with ope-bacan/rBPI 21 in myeloablative hematopoietic cell transplantation. F1000Res. 2015;4:1480. doi: 10.12688/f1000research.7558.1.
27. Jog NR, Rane MJ, Lominadze G. The actin cytoskeleton regulates exocytosis of all neutrophil granule subsets. Am J Physiology. 2007;292:1690-700. doi: 10.1152/ajpcell.00384.2006.
28. Horwitz AH, Williams RE, Liu PS, Nadell R. Bactericidal/ permeability-increasing protein inhibits growth of a strain of Acholeplasma laidlawii and L forms of the Grampositive bacteria Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:2314-6. PMCID: PMC89470.
29. Srivastava A, Casey H, Johnson N. Recombinant bactericidal/permeability-increasing protein rBPI21 protects against pneu-mococcal disease. Infection and immunity. 2007;75(1):342-9. doi: 10.1128/IAI.01089-06.
30. Balamayooran G, Batra S, Fessler MB, Happel KI, Jeyase-elan S. Mechanisms of neutrophil accumulation in the lungs against bacteria. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43(1):5-16. doi: 10.1165/ rcmb.2009-0047TR
31. Rogan MP, Geraghty P, Greene CM, O'Neill SJ, Taggart CC, McElvaney NG. Antimicrobial proteins and polypeptides in pulmonary innate defence. Respiratory research. 2006;7(1):29. doi: 10.1186/1465-9921-7-29.
32. Bingle CD, LeClair EE, Havard S. Phylogenetic and evolutionary analysis of the plunc gene family. Protein Sci. 2004 Feb;13(2):422-30. doi: 10.1110/ps.03332704.
33. Holweg A, Schnare M, Gessner A. The bactericidal/permeability-increasing protein (BPI) in the innate defence of the lower airways. 2011;39(4):1045-50. doi: 10.1042/BST0391045.
OTpuMaHO 20.05.2017 ■
Леженко Г.А., Пашкова Е.Е., Крайняя А.В.
Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина
Место эндогенных антимикробных пептидов в патогенетических механизмах развития пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, у детей раннего возраста
Резюме. Проведено комплексное обследование 30 детей, больных внебольничной пневмонией, в возрасте от 2 месяцев до 3 лет, среди которых у 18 детей заболевание было вызвано Streptococcus pneumoniae, а у остальных 12 пациентов — грамотрицательной флорой. Всем детям проводилась оценка тяжести состояния по шкале PRESS, по результатам которой установлено, что пневмония пневмококковой этиологии в большинстве случаев характеризовалась тяжелым течением. Проведенный анализ показал, что развитие пневмококковой пневмонии у детей, в отличие от пневмоний, этиологическим фактором которых являлись грамотрицательные патогены, происходило на фоне снижения содержания в сыворотке крови метаболитов витамина D и активно-
сти антимикробных пептидов. В сыворотке крови детей с пневмококковой пневмонией установлено снижение содержания ß1-дефензина в 2,6 раза, LL-37 — в 3,7 раза и hBPI — в 2,8 раза по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Показано, что недостаточная активация антимикробных пептидов на фоне дефицита метаболитов витамина D у детей раннего возраста, больных пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae, является одним из патогенетических звеньев, приводящих к тяжелому течению заболевания.
Ключевые слова: внебольничная пневмония; Streptococcus pneumoniae; 25-гидроксивитамин D; ß1-дефензин; катели-цидин LL-37; бактерицидный белок, повышающий проницаемость клеток (hBPI); дети раннего возраста
G.O. Lezhenko, O.E. Pashkova, H.V. Kraynya Zaporizhia State Medical University, Zaporizhzhia, Ukraine
The place of endogenous antimicrobial peptides in the pathogenetic mechanisms of the development of community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae among infants
Abstract. A comprehensive survey was carried out in 30 children with community-acquired pneumonia aged 2 months to 3 years old, among them in 18 children the disease was caused by Streptococcus pneumoniae, and in the remaining 12 patients — by Gram-negative flora. All children underwent the evaluation of the severity of the condition using the PRESS scale, according to which it was found that most patients had severe course of pneumococcal pneumonia. The analysis showed that the development of pneumococcal pneumonia in children occurred against the background of a decrease in the serum content of vitamin D metabolites and the activity of antimicrobial peptides, in contrast to pneumonia caused by Gram-negative pathogens.
In the blood serum of children with pneumococcal pneumonia, there was detected a decrease in the content of ß1-defensins by 2.6 times, LL-37 — by 3.7 times and human bactericidal permeability-increasing protein — by 2.8 times in comparison with the control group (p < 0.05). It has been proved that inadequate activation of antimicrobial peptides against the background of a deficiency of vitamin D metabolites in infants with pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae is one of the pathogenetic links leading to a severe course of the disease. Keywords: community-acquired pneumonia; Streptococcus pneumoniae; 25-hydroxyvitamin D; ß1-defensin; cathelicidin LL-37; bactericidal permeability-increasing protein; infants
