CC BY
47Место диуретиков
в терапии артериальной гипертонии: фокус на новый петлевой диуретик торасемид
М.В.Леоноваи
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
Представлен обзор фармакоэпидемиологии применения диуретиков для лечения артериальной гипертонии, место петлевых диуретиков, в частности торасемида.
Ключевые слова: диуретики, торасемид, артериальная гипертония, фармакоэпидемиология. eanti23@mail.ru
Для цитирования: Леонова М.В. Место диуретиков в терапии артериальной гипертонии: фокус на новый петлевой диуретик торасемид. Consilium Medicum. 2015; 17 (10): 23-26.
The role of diuretics in the treatment of arterial hypertension: focus on new loop diuretic - torasemide
M.V.Leonova^
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
We show the pharmacoepidemiology review concerning diuretics usage for the treatment of arterial hypertension, the role of loop diuretics, in particular torasemide.
Key words: diuretics, torasemide, arterial hypertension, pharmacoepidemiology. eanti23@mail.ru
For citation: Leonova M.V. The role of diuretics in the treatment of arterial hypertension: focus on new loop diuretic - torasemide. Consilium Medicum. 2015; 17 (10): 23-26.
С 1950-х годов диуретики играют важную роль в лечении артериальной гипертонии (АГ). Это было обосновано «ионной» теорией патогенеза АГ, связанной с развитием гипернатриемии на фоне нарушения натрийурети-ческой способности почек - снижения клубочковой фильтрации и увеличения канальцевой реабсорбции ионов натрия [1]. За прошедшие десятки лет применения диуретики подвергались тщательному и всестороннему изучению их эффективности и безопасности. Уже в 1990-х годах систематический обзор плацебо-контролируемых исследований показал преимущество диуретиков в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с АГ [2]. Эти данные нашли последующее подтверждение в более поздних крупных метаанализах 2000-х годов после появления новых классов антигипертензивных препаратов (АГП), показавших явные преимущества диуретиков в предупреждении развития основных исходов АГ, в том числе перед другими классами препаратов [3-5]. Так, по данным Кохрановского метаанализа 19 клинических исследований (2009 г.), применение диуретиков в ка-
честве стартовой терапии АГ достоверно уменьшало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [6]. По данным нового Кохрановского метаанализа (2015 г.), диуретики в качестве стартовой терапии АГ оказались более эффективны в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта в сравнении с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [7].
Несмотря на то что в анализируемых исследованиях применялись тиазидные диуретики, в современных международных и отечественных рекомендациях к классу диуретиков, которые рекомендованы для лечения пациентов с АГ, отнесены также петлевые и калийсберегающие диуретики [8, 9]. Вместе с тем известны и недостатки длительного применения тиазидных диуретиков: достоверное повышение риска развития новых случаев сахарного диабета (СД) [10]; их эффективность и безопасность ограничена при значительном нарушении функции почек. Известно,
Частота применения разных классов АГП
Классы препаратов Годы
2006 (n=7456) 2010 (n=8719)
Частота применения, % Доля, % Частота применения, % Доля, %
Блокаторы РААС: 45,8 45,6
• ИАПФ 31,9 22,3 31,1 22,4
• БРА 14,2 9,9 14,4 10,3
Все диуретики: 34,1 23,8 32,5* 23,3
• тиазиды 19,2 17,9*
• петлевые 12,5 12,5
• калийсберегающие 3,1 2,8
b-АБ 26,9 18,8 26,9 19,3
АК 17,7 12,4 17,2 12,3
ФК 12,1 8,4 11,1 7,9
*р=0,03. Примечание. БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК - антагонисты кальция.
что тиазидные диуретики блокируют канальцевую реаб-сорбцию ионов натрия, проявляя свое терапевтическое действие, но только при условии сохраненной клубочко-вой фильтрации. Гипотензивный эффект тиазидов связан с компенсаторным снижением интрагломерулярного давления, развивающегося в ответ на подавление реабсорб-ции. Клинически это выражается некоторым увеличением уровня креатинина в крови. В условиях сниженной клу-бочковой фильтрации тиазидные диуретики неэффективны [1]. В этой связи с учетом распространенной коморбид-ности среди лиц с АГ (хроническая болезнь почек - ХБП, ХСН и др.) повышается значимость применения диуретиков других групп (петлевых, калийсберегающих), особенно новых препаратов (торасемид, эплеренон) [8, 9].
Таким образом, меняющиеся тенденции в доказательности клинических преимуществ и недостатков применения АГП разных классов влекут за собой изменения в предпочтении врачей и пациентов к использованию разных средств для терапии АГ. Большую значимость имеет проведение мониторинговых фармакоэпидемиологических исследований АГП в реальной практике, результаты которых также представляют серьезный материал для анализа их результативности и безопасности.
Фармакоэпидемиология применения диуретиков для лечения АГ
Изучение фармакоэпидемиологии АГП в США проводится регулярно. В современном ретроспективном когортном исследовании был проведен фармакоэпидемиологиче-ский анализ использования разных классов препаратов для начальной терапии пациентов с АГ, за период 2006-2010 гг. находившихся в рамках государственной программы медицинского обеспечения Medicare [11]. Основные клинико-демографические характеристики участников исследования: возраст старше 65 лет (средний возраст 77 лет), мужчин менее 40%, сопутствующий СД 28,2%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 17,4%, ХСН - 10,6%, ХБП - 11,9%, инсульт в анамнезе - 6,9%. Анализ фармакотерапии проводился по назначениям препаратов. Наиболее часто применяемыми АГП были диуретики, однако частота их назначения достоверно снижается в последние годы, преимущественно за счет тиазидов (см. таблицу).
Диуретики достоверно чаще назначались у пациентов с сопутствующей ХСН; вместе с тем частота использования петлевых диуретиков была достоверно выше в подгруппах лиц с ХСН, ХБП, ИБС, СД, инсультом в анамнезе, чем у больных, не имеющих этих состояний, тогда как частота применения тиазидов имела обратную зависимость при этих состояниях. В целом показано, что применение АГП для
Рис. 1. Общая структура классов АГП (доли, %).
2/.8Ч.
ИАПФ
21,?%
ß-АБ
a-АБ 0.14«. 2,34
Препараты центрального
10,ДО.
Диуретики
■5,3%
стартовой терапии в 61,9% соответствует национальным рекомендациям по лечению АГ (¡N0 8).
Изучение фармакоэпидемиологии АГП в России проводится в фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР. Первое исследование было проведено в 2001-2002 гг. (ПИФАГОР 1-11), II этап проводился в 2008 г. (ПИФАГОР III), результатами которых была оценка структуры и особенностей применяемых АГП, а также эффективности терапии АГ в реальной практике [12]. В 2013-2014 гг. завершен новый этап исследования ПИФАГОР IV; дизайн был основан на опросе пациентов с АГ (п=2533), обращавшихся за медицинской помощью в лечебно-профилактическое учреждение. Основные клинико-демографические характеристики лиц, участвовавших в исследованиях: средний возраст составил 59,2 года; мужчин было 30%, сопутствующий СД - 21,8%, ИБС - 39,5%, ХСН - 29,1%, ХБП - 6,9%, инсульт в анамнезе - 8,4%. Анализ фармакотерапии, которую получают опрошенные пациенты с АГ, показал, что диуретики занимают лишь 3-е место после ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) и р-адреноблока-торов (р-АБ) в общей структуре классов АГП. Так, доля диуретиков составляет 15,3% и в сравнении с данными 2008 г. она уменьшилась на 30% (рис. 1, 2).
Аналогичные изменения отмечаются в частоте применения разных классов АГП: частота применения диуретиков имеет тенденцию к уменьшению с 40,8% в 2008 г. до 28,3% в 2013 г. (рис. 3).
Несмотря на уменьшение доли диуретиков, отмечается существенный рост в 1,5 раза доли фиксированных комбинаций (ФК) за период с 2008 до 2013 г., причем 3/4 из них представлены комбинациями на основе диуретиков, что увеличивает удельный вес этого класса.
Внутри всего класса диуретиков тиазиды составляют 75%, петлевые диуретики - 7,2%, калийсберегающие - 6,8% (рис. 4).
В сравнении с аналогичными данными 2008 г. наблюдается уменьшение доли тиазидов за счет увеличения доли петлевых диуретиков. Тиазиды представлены тиазидопо-добным диуретиком индапамидом в обычной и ретардной лекарственных формах (суммарная доля 75%) и гипотиа-зидом. В группе петлевых диуретиков наибольшую долю имеет торасемид - его доля возросла с 1,5% в 2008 г. до 6,4% в 2013 г., тогда как доля фуросемида продолжает уменьшаться (8% - в 2002 г.; 3% - в 2008 г.; 0,8% - в 2013 г.), что связано с преимуществом торасемида в гипотензивной эффективности (рис. 5).
Анализ торговых наименований торасемида показал, что 85% препаратов представлены препаратом Диувер (то-
Рис. 2. Сравнение долей разных классов АГП в исследованиях ПИФАГОР III и ПИФАГОР IV.
ГИЙ'СIII
J П(<«ЛГ0»
Рис. 3. Сравнение частоты назначения разных классов АГП.
Г»МАГГИ It
Рис. 4. Структура препаратов класса диуретиков.
Индапамид ретард
25.1%
Торасемид
Спиронолактон íi Н ■
Фуросемид
I! (I -Триампур 0.14
Гипотиазид '0,5 н
Индапамид
50.34,
расемид); доля Диувера в структуре класса диуретиков составила 5,4% (рис. 6), а частота использования пациентами с АГ в общей структуре АГП - 1,5%.
Петлевые диуретики не применялись пациентами с АГ в монотерапии, но использовались в комбинированной терапии при наличии сопутствующей ХСН и ХБП в соответствии с национальными рекомендациями по лечению АГ (Всероссийское научное общество кардиологов, 2010 г.)
[13].
Эффективность торасемида в терапии АГ
Основной фармакологический эффект петлевых диуретиков связан с блокированием Кя+/К+/С1--транспортной системы в мембранах эпителия восходящей петли Генле, что приводит к уменьшению реабсорбции ионов натрия и диурезу. Кроме того, петлевые диуретики увеличивают синтез простагландинов в почках, что оказывает вазодила-тируюший эффект на почечные артериолы [14]. Эти эф-
Рис. 5. Сравнение долей препаратов внутри класса диуретиков.
ГМ »ЛГСРII
ПЛ®Л.ПР г«'
in in У* Н.'.'х
о о ди ди
i 2 о £ ра 5 с п О им е о а р £ им е о о р у е
Рис. 6. Сравнение долей торговых наименований внутри класса диуретиков.
Индапамид
Диувер Другие
In.«4
Ь Ь'4
ад» ■т 1-Л
фекты участвуют в гипотензивной эффективности петлевых диуретиков. Гипотензивный эффект петлевых диуретиков является дозозависимым, и для лечения АГ применяются наименьшие дозы [15]. По данным Кохрановского метаанализа 9 плацебо-контролируемых клинических исследований (п=460), в которых оценивалась гипотензивная эффективность 5 петлевых диуретиков (фуросемида, пеританида и других, кроме торасемида), их применение в монотерапии в течение 8,8 нед не показало наличие выраженного достоверного снижения систолического артериального давления (САД) и диастолического - ДАД (-7,9/-4,4 мм рт. ст. соответственно) [16]. Ввиду отсутствия исследований по изучению отдаленной эффективности петлевых диуретиков у пациентов с АГ их не рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии АГ. Важное значение имеет эффективность петлевых диуретиков при ХБП III—V стадии (снижение клиренса креатинина менее 30-40 мл/мин) [17].
Торасемид, являясь петлевым диуретиком, имеет фарма-кокинетические и фармакодинамические отличия от других препаратов данной группы в первую очередь в сравнении с фуросемидом [18]. В исследованиях было показано, что торасемид обладает более выраженным диуретическим и натрийуретическим эффектом при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами фуросемида. Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостеро-на: торасемид подавляет секрецию альдостерона и препятствует его взаимодействию со специфическими рецепторами; в результате уменьшается уровень калийуреза. Торасемид относится к длительно действующим петлевым диуретикам в отличие от фуросемида, что позволяет избежать компенсаторной активации РААС. Кроме того, торасемид в отличие от фуросемида подавляет образование проколлагена 2-го типа в миокарде у пациентов с АГ и сопутствующей ХСН, что обеспечивает антифиброзное действие и тормозит ремоделирование миокарда [18].
Торасемид имеет отличия от тиазидов при лечении АГ. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в минимальных дозах 2,5-5 мг/сут, что было показано в исследованиях продолжительностью до 1 года. По степени снижения АД и уровню натрийуреза эти дозы сопоставимы с дозой тиазидного диуретика гидрохлоротиазида в дозе 25 мг [18, 19]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов, а при длительном применении у пациентов с АГ не вызывает негативных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена
[19, 20]. Эти данные нашли подтверждение в крупном ко-гортном проспективном наблюдательном исследовании у 3074 лиц с неосложненной АГ, которые получали монотерапию торасемидом [21]. Подавляющее большинство больных (77%) получали терапию торасемидом в дозе 5 мг/сут в течение 6 мес. Снижение САД и ДАД составило 16,9 и 11,1 мм рт. ст. соответственно; целевого уровня АД достигли 42,2% пациентов; достоверных электролитных и метаболических нарушений обнаружено не было.
Заключение
Диуретики остаются важным классом среди АГП, имеющих большую доказательную базу эффективности. Развитие фармакологии привело к возникновению новых препаратов, обладающих существенно улучшенными фарма-кодинамическими свойствами; к их числу относится новый петлевой диуретик торасемид. Благодаря дополнительным эффектам торасемид занимает преимущественное место среди петлевых диуретиков в лечении АГ. По гипотензивной эффективности и безопасности торасемид не уступает тиазидным диуретикам, что позволяет применять его более широко в терапии АГ.
Литература/References
1. Fukuda M, Kimura G. Pathophysiology of antihypertensive therapy with diuretics. Hypertens Res 2006; 29: 645-53.
2. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: Short-term reductions in blood pressure: Overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.
3. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
4. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. Stroke 2003; 34: 2741 -9.
5. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis. JAMA 2003; 289: 2534-4.
6. Wright JM, Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cohrane Database Syst Rev 2009; 8; 3: CD001841.
7. Xue H, Lu Z, Tang WL et al. First-line drugs inhibiting the renin angiotensin system versus other first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2015; 11; 1: CD008170.
8. Mancia G, Fagard R et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357.
9. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010. / Rossiiskoe meditsinskoe obshchestvo po arterial'noi gipertonii (RMOAG), Vserossiiskoe nauchnoe obshchestvo kardiologov (VNOK). Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertenzii. Rossiiskie rekomendatsii (chetvertyi peresmotr), 2010. [in Russian]
10. Elliott W, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201-7.
11. Kent ST, Shimbo D, Huang L et al. Antihypertensive Medication Classes Used among Medicare Beneficiaries Initiating Treatment in 2007-2010. PLoS ONE 2015; 9(8): e105888. doi:10.1371/journal.pone.0105888.
12. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л., Галицкий А.А. Результаты фарма-коэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III (опрос пациентов с АГ). Системные гипертензии. 2010; 2: 33-9. / Leonova M.V., Belousov Yu.B., Shteinberg L.L., Galitskiy A.A. Results of pharmacoepidemiology study of arterial hypertension PIFAGOR III (poll of patients with AH). Systemic Hypertension. 2010; 2: 33-9. [in Russian]
13. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 5-26. / Diagnosis and treatment of arterial hypertension. Russian recommendations (4th revision). Systemic Hypertension. 2010; 3: 5-26. [in Russian]
14. Girvin B, Johnston D. Diuretics: guide to properties and efficacy in hypertension. Prescriber 2010; 20 (23-24): 17-30.
15. Schmieder RE, Rockstroh JK. Efficacy of low dose loop diuretics in hypertension. Cardiology 1994; 84 (Suppl. 2): 36-42.
16. Musini VM, Rezapour P, Wright JM et al. Blood pressure lowering efficacy of loop diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD003825.
17. KyDOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (Suppl. 1): S1-290.
18. Tamargo J, Segura J, Ruilope LM. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 2: loop diuretics and potassium-sparing agents. Exp Opin Pharmacother 2014; 15 (5): 605-21.
19. Luft FC. Torasemide in the treatment of arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl. 3): S32-S39.
20. Dunn CJ, Fitton A, Brogden RN. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1995; 49: 121-42.
21. Coca A. Long term blood pressure control and metabolic disorders induced by torasemide in hypertension. AJH 2001; 14 (4): 116A.
22. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63-8.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Леонова Марина Васильевна - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАЕН, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, проф. каф. клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. E-mail: anti23@mail.ru
□1иУ-Ри-00010-ООК-14082016
Статья публикуется при финансовой поддержке ООО «Тева»
115054, Россия, Москва, ул. Валовая, д. 35
Тел. +7 (495) 644-22-34 | Факс +7 (495) 644-22-35 | www.teva.ru
