CC BY
35
УДК 611.1 DOI 10.12737/5032
МЕСТО ДИСБИОЗА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА В СЕРДЕЧНО СОСУДИСТОМ КОНТИНУУМЕ
А.М. ШИЛОВ, Л.Г. АГАСАРОВ, Н.Б. ПЕТРУХИНА, О.А. ЗОРИНА
Первый Московский Государственный Медицинский Университиет им. И.М. Сеченова, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г.Москва, Россия, 119991
Аннотация. В статье представлены данные научной медицинской литературы о связи состояния микробиоты полости рта и желудочно-кишечного тракта с атерогенной дислипидемией и ее роли в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Представлены данные эпидемиологических исследований об уровне ассоциированности воспалительных заболеваний полости рта с атерогенными заболеваниями сердечнососудистой системы, обсуждены механизмы участия микрофлоры пародонта на формирование нестабильных атероматозных бляшек в сосудистом русле с возможными клиническими проявлениями (ОКС - ИМ, мозговые инсульты).
Приведены собственные данные ретроспективного анализа 1000 амбулаторных карт пациентов с па-родонтитомразличной степени тяжести в зависимости от ИМТ и их взаимосвязь с уровнями углевод-но\липидного обмена, состоянием системного воспаления и активностью оксидативного стресса.
Ключевые слова: атерогенез, пародонтит, дисбиоз, метаболический синдром.
THE ROLE OF DIGESTIVE TRACT DYSBIOSIS IN CARDIOVASCULAR CONTINUUM
A.M.SHILOV, L.G.AGASAROV, N.B.PETRUKHINA, O.A. ZORINA
The 1st Moscow State I.M. Sechenov Medical University, Str. Trubetskaya, 8, page 2, Moscow, Russia, 119991
Abstract. The article presents the data of scientific medical literature about the relationship of the oral cavity microbiota and gastrointestinal tract with atherogenic dyslipidemia and its role in the development of cardiovascular complications. The article shows the results of epidemiological studies of association level of inflammatory diseases in the oral cavity with atherogenic diseases of cardiovascular continuum. The mechanisms of periodontal microflora and its role in the formation of unstable atheromatous plaques in the vascular channel with possible clinical manifestations (ACS - MI, cerebral stroke) are discussed. The authors give their data of retrospective analysis 1000 outpatient's cards of periodontitis patients of varying severity, depending on BMI and their relationship to the levels of carbohydrate\lipid metabolism, state of systemic inflammation and oxidative stress.
Key words: atherogenesis, periodontitis, dysbiosis, metabolic syndrome.
В 1991 году DzauV. и BraunwaldE. сформулировали понятие единого «сердечно-сосудистого континуума», которое в течение последних 20 лет конца ХХ и начала XXI веков прочно вошло в научно-медицинскую практику. Применительно к практической медицине «континуум» (от английского «continuous» - постоянный, непрерывный) подразумевает непрерывную последовательность этапов развития заболевания - от факторов риска (ФР) до летального исхода (рис.1).
Современные рекомендации по диагностике и лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) большое значение придают выявлению и коррекции ФР развития патологий сердечно-сосудистой системы (ССС). Эти ФР во многом универсальны, то есть характерны для большинства ССЗ, и хорошо известны. В настоящее время ФР подразделяют на: «модифицируемые» - ЧСС, ожирение, уровень холестерина, уровень АД, наличие НТГ или СД 2 типа, курение; «немодифицируемые» - возраст, пол, расовая принадлежность, отягощенный семейный анамнез, «мягкие» ФР - агрегационное состояние плазмы крови, низкий уровень ЛПВП и а-липопртеина, высокий уровень С-реактивного протеина (маркер системного воспаления), воспалительные цитокины (тканевой активатор плазминогена-1, НФО-а, ИЛ 1-8 и др.).
Каждый ФР имеет свой удельный вес в вероятности развития того или иного заболевания ССС и в различных сочетаниях формирует статус полиморбидности. Одновременно, совместное воздействие нескольких ФР на одного пациента способствует существенному увеличению риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) - c 5,5% у пациентов при 1 ФР до 21,8% у пациентов с 8 и более ФР.
Рис. 1. Континуум сердечно-сосудистых заболеваний при МС.
Метаболический синдром (МС) - клиническая модель полиморбидности. В контексте «сердечнососудистого континуума» МС - комплекс метаболических нарушений, ССЗ патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность (ИР). Метаболические нарушения включают нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, с характерной атерогенной дислипидемией (повышение триглициридов -ГТГ, липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности - ЛПВП), которые сопровождаются развитием артериальной гипертензии (АГ), ИБС. По данным различных автров МС в 70-90% наблюдений сочетается с дисбиозом пищеварительного тракта (рис. 2).
дисбиоюмТкншечннтг
Рис.2. Взаимосвязь микробиоцинозаполости рта и кишечника с метаболическими изменениями при МС
Пищеварительный тракт - открытая экосистема человека, входными воротами которой является полость рта. В течение последних 25 лет, включающих конец ХХ и начало ХХ1 веков, исследователи клиницисты по-новому рассматривают взаимосвязь воспалительных заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (пародонтит, дисбиоз кишечника) в качестве факторов риска формирования атеросклероза и ССО - ИБС: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда; мозговые инсульты.
Еще 400 лет назад до нашей эры Гиппократ сказал: "Смерть человека начинается в его толстой кишке". В древних рукописях ассирийцев, иудеев, греков, римлян упоминается: «... крепкие зубы являются признаком хорошего здоровья». Спустя несколько веков - ближе к современности, на рубеже ХХ века, в ряде научных публикаций указывается, что причиной развития различных патологий организма является «сепсис полости рта» [1,7,11,16]. Позднее, в разработанной в 1912 году теории об очаговой инфекции постулировалось: патогенные микроорганизмы из инфецированных тканей полости рта через лимфо- и микро-
кровотоки распространяются по всему организму и служат причиной развития различных заболеваний, включая артрит и нефрит [7,11].
Заболевания пародонта - воспаление пародонтальных тканей с образованием биопленки - «зубного налета», имеющей сложный полимикробный состав. Образование микробных биопленокначинается с прикрепления и последующего размножения возбудителя в очаге инфекции. Возбудитель начинает синтезировать по-лисахаридный матрикс, увеличивающий адгезию бактерий к поверхности. Одновременно биопленка - своеобразный «бронежелет» защищающий бактерии, находящиеся внутри пленки, от собственной - регионарной иммунной системы органа и антибактериальных препаратов.Генерализация воспалительного процесса сопровождается разрушением зубодесневого сочленения и образованием патологического пародонтального кармана (одного из определяющих признаков пародонтита). Данный патологический процесс в полости рта сопряжен со значительным экологичеким сдвигом в количественном и качественном составе не только биопленки (внешний матрикс бактериальных колоний), но и во всей системе пищеварительного тракта. Снижение регионарного иммунитета способствует более бурному размножению патогенных бактерий, биологическая масса (концентрация) которых может достигать 109-10 КОЕ\мл в отдельно взятом пародонтальном кармане.
Поврежденная эндотелиальная выстилка пародонтальных карманов(существенная площадь при распространенном пародонтите) - входные ворота, через которые липополисохариды - продукты жизнедеятельности патогенных микробов и другие антигенные белковые структуры бактериального происхождения (гистамины), воздействуя на подлежащие ткани, дополнительно вызывают прогрессирование воспалительного процесса, с миграцией в микрососудистое русло пародонта и системный кровоток, что может сопровождаться транзиторной бактериемией.Провоспалительные цитокины секретируемые в пародонтальных карманах, попадая в сосудистое русло провоцируют развитие эндотелиальной дисфункции, являющейся одним из начальных факторов формирования атеросклероза сосудистого русла. Практической медициной доказано - атеросклеротическое поражение сосудистого русла при распространенном пародонтите реализуется (с большей степенью вероятности) через циркулирующие влияние провоспалительныех цитокинов. Химокины и продуты жизнедеятельности бактерий, которые, воздействуя на поверхностные рецепторы эндотелиалия, активируют адгезию молекул и моноцитов на эндотелиальной поверхности сосудов. В результате моноциты периферической крови задерживаются на поверхности, мигрируют в субэндотелиально - адвентициальное пространство сосудов и превращаются в макрофагов. Последние в свою очередь захватывают окисленные (на фоне системного воспаления) мелкие холестерин липопротеиды низкой плотности, превращаются в пенистые клетки, являющися основой атеросклеротической бляшки (рис. 3). Процесс формирования атеро-склеротической бляшки усугубляется наличием антител вырабатываемых организмом хозяина и направленных против специфических белков бактерий - белков «теплового шока», являющихся эволюционно устойчивыми и имеющими высокую степень сродства с белками организма хозяина. Подобный белковый провос-палительный комплекс является своего рода аутоантителом, что сопровождается апоптозным разрушением эндотелиальных клеток сосудов.
В настоящее время постулировано - у пациентов с пародонтитом определяется более высокий уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ 1-10, С-реактивного протеина.- маркер острой фазы воспаления и др.) по сравнению с пациентами с здоровым пародонтом, Наличие высокого уровня С-реактивного протеина (СРП) в сыворотке крови свидетельствует оразвитие осложнений в сердечно сосудистой системы через активацию «оксидативного стресса». В частности, на фоне системного воспаления, спровоцированного пародонтитом различной степени тяжести, происходит ферментативное разрушение
Рис.3. Схема формирования атеромы (АФК - активные формы кислорода, ПОЛ - перекисное окисление липидов)
внеклеточногоматрикса и фиброзной оболочки атеромы («нестабильная бляшка»), что сопровождается разрывом капсулы атеросклеротической бляшки, выбросу протромботических компонентов с формированием тромба с частичной или тотальной окклюзией просвета сосуда. В зависимости от региона сосудистого русла где формируется этот патологический процесс, развивается либо мозговой инсульт либо ОКС - ИМ (рис. 4). Суть описанного патофизиологического процесса была документирована результатами иммуннобиохимиче-ского - гистологического исследования образцов атеросклеротических бляшек, полученных при эндартерэк-томии, в составе которых были идентифицированы ДНК и жизнеспособные бактерии полости рта. В эксперименте на животных инфицирование специфическими возбудителями пародонтита - Parphiromonasgingiva-йл ускоряло развитие атеросклероза сосудов.
Нестабильная бляшка
Инфекция -
Parphyromonas gingivalis
Рис. 4. Формирование нестабильной бляшки и ОКС
Таким образом, данные многочисленных отечественных и зарубежных публикаций свидетельствуют, чтоу пациентов с пародонтитом различной степени тяжести регистрируется более высокий уровень СРП по сравнению с пациентами с нормальным пародонтом, является маркером острой фазы воспаления («оксида-тивного стресса») и развития сердечно-сосудистых осложнений.
Накопленные данные клинических наблюдений явились побудительным моментом для Американской Ассоциации Кардиологов (ААК) в апреле 2012 года определить официальную позицию в виде программы -«Заболевание пародонта и атеросклероз сосудов: подтверждена ли независимая взаимосвязь доказательствами?»
(PeriodontalDiseaseandAtheroscleroticVascularDiseaseDoestheEvidenceSupportanIndependentAssociation?). На основании обзора всего объема доступных данных эксперты ААК сделали вывод - «... пародонтит связан с развитием атеросклероза сосудов независимо от других факторов риска» [17]. В 2013 году на объединенном симпозиуме Европейской Федерации Пародонтологов и Американской Академии Пардонтологов было сформулировано аналогичное заключение о наличие статистически значимого более высокого риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с пародонтитом [15].
В течение последних десятилетий исследователи клиницисты по-новому рассматривают взаимосвязь воспалительных заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (пародонтит, дисбиоз кишечника) в качестве факторов риска формирования атеросклероза в сердечно-сосудистом континууме. Клинические исследования, основанные на данных практической медицины, продемонстрировали прямую взаимосвязь статуса микробиоценоза полости рта (пародонтит), кишечника (дисбиоз) с нарушениями углеводного (преддиабет - НТГ или СД 2 тип) и липидного (атерогенез) спектров крови, функционального состояния печени (жировой гепатоз), на фоне абдоминального ожирения (ИМТ>25 кг\м2) - компоненты МС, как следствие инсулинорезистентности, что сопровождается развитием системного воспаления, региональной и системной иммунопатии.
Нормальная микрофлора пищеварительного тракта (биопленки полости рта и кишечника) у человека играет чрезвычайно важное общебиологическое значение: помимо осуществления трофики, ответственна за формировании до 80% общего и регионального иммунного статусов.
Наличие отдельных патогенных бактерий (дисбиоз) в полости рта и кишечнике, провоцируя системные воспаления с активацией свободнорадикальных перекисных реакций (ПОЛ - «оксидативный стресс»), способствуют формированию инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии.
В настоящее время клинической практикой подтверждена патогенетическая взаимосвязь состояния биоценоза пищеварительного тракта не только с заболеваниями ЖКТ, но и с атеросклерозом, НТГ, СД 2 типа, АГ, ИБС (компоненты МС), бронхиальной астмой, экземой, пиэлонефритом и мочекаменной болезнью, гепатитом и желчнокаменной болезнью, что определяет статус полиморбидности [1-3,5,9,10,12,14].
По данным эпидемиологических исследований распространенность воспалительных заболеваний полости рта, в частности пародонта у взрослого населения РФ составляет 81-100% [4,6-8]. Патология пародон-та редко бывает изолированной и не связанной с другими сопутствующими заболеваниями. В настоящее время на одного пациента моложе 20 лет, страдающего хроническим пародонтозом, приходится 2,8, в возрасте 21-40 лет - 2,9, в возрасте 41-60 лет - 4,5 одновременно протекающих заболеваний [6-8].
Как показывает современный клинический опыт, наличие сопутствующих хронических заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (гингивит, пародонтоз, дисбиоз ЖКТ) взаимно способствуют их появлению, хронизации и устойчивости к лечению. Накоплено достаточно сведений об этиологических факторах риска и патогенезе воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, основными из которых являются: нарушения микробного статуса (микробиоза) начиная с полости рта и заканчивая нижними отделами кишечного тракта, что сопровождается интенсификацией системного и регионарного перекисного воспаления («оксидатвный стресс»), истощением антиоксидантной системы, нарушением общего и местного иммунитета.
В ранних публикациях указывается о наличии микроорганизмов в полости рта при хронических воспалительных заболеваниях не свойственных этому биотопу. И наоборот, в настоящее время, рядом авторов доказано, что дисбиоз полости рта, верхних дыхательных путей и пищевода являются следствием дисбиоза кишечника через различные механизмы реверсивной транслокации патогенной флоры [7,8,9,11,13].
Таблица
Состояние углеводно-липидного обмена, провоспалительного, оксидативного и бактериального статусов до и после лечения (12 недель)
Группа Исследуемая группа Исследуемая группа
контроля до лечения после лечения
(N=20) (N=73) (N=69)
Мужчины 8 (40%) 31 (42,5%) 29
Женщины 12 (60%) 42 (57,5%) 40
Средний возраст (лет) 44,5±3,5 43,3±4,7 43,2±4,5
ИМТ кг\м2 20,1±0,5 32,7±0,8*** 29,9±0,5***
САД ммрт.ст. 135,5±5,2 155,3±7,2** 137,7±5,8**
ДАД мм рт.ст. 84,2±3,5 92,1±4,3** 80,7±3,8**
Тощаковая гликемия ммоль\л 4,7±0,2 5,2±0,1* 4,85±0,08*
Тощаковый ИРИ мкМЕ\мл 2,5±0,4 13,1±1,1*** 11,4±1,1*
НОМА 1Я 0,52±0,12 3,0±0,2*** 2,5 ± 0,1***
НЬ А1с % 5,1±0,2 6,6±0,3** 5,95±0,2**
ОХС ммоль\л 4,55±0,18 6,64±0,18* 5,42±0,22*
ТГ ммоль\л 1,2±0,2 2,0±0,2** 1,3±0,21**
ХС ЛПНП ммоль\л 2,7±0,15 3,9±0,15** 3,3±0,15*
ХС ЛПВП моль\л 1,3±0,11 1,1±0,1* 1,2±0,09
ИА 2,1±0,15 3,55±0,3** 2,67±0,12**
С-пептид нг\мл 1,8±0,2 3,7±0,3** 2,8±0,1*
МДА мкмоль\л 4,71±0,31 6,41±0,74** 3,7±0,4***
Полость рта (бакмасса) 104,5 108,4** 105*
Толстый отдел кишечника 1014,9 10^7,4** Ш15,1*
Примечание: по отношению к группе контроля: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 ; ИРИ - иммунно-реактивный инсулин, НОМА ГЯ - коэффициент инсулинорезистентности, МДА - показатель активностиоксидативного стресса, С-пептид - показатель уровня системного воспаления
Однако в представленных публикациях не определены четкие механизмы взаимосвязи биоцинозов различных отделов пищеварительного тракта между собой. Сочетание различных факторов риска развития хронических воспалительных заболеваний и изменения микрофлоры полости рта могут являться запускающими и прогностически неблагоприятными факторами для качества жизни пациента. Неблагоприятные взаимовлияния биоцинозов различных отделов ЖКТ редко учитываются в клинической практике, что может являться причиной низкой эффективности при проведении профилактических и лечебных мероприятий по устранению рецидивов и прогрессирования различных патологий.
С учетом выше изложенного, для изучения факторов риска в ССК, оценки влияния эндобиоза пищеварительного тракта на липидно-углеводный обмен и клинический статус, нами был проведен ретроспективный анализ 1000 амбулаторных карт пациентов страдающих пародонтитом различной степени тяжести с градацией на группы по величине ИМТ, в котором ИМТ > 25 кг\м2, как фактор риска, был выявлен в 57,2% случаев. В группе пациентов с ИМТ > 35 кг\м2 (16%) генерализованное воспаление пародонта в 74,4% имело тяжелую степень и в 23,6% случаев носило агрессивный характер. В то же время, в группе пациентов с ИМТ < 25 кг\м2генерализованное воспаление пародонта тяжелой степени имело место только в 54,9%.
Для объективизации роли пародонтита и состояния микрофлоры кишечника, как факторов риска ССК, нами было отобрано в качестве контрольной группы 20 пациентов с ИМТ<25 кг\м2 и 73 - с ИМТ>25 кг\м2 - исследуемая группа. Всем пациентам в динамике (до и после лечения - 12 недель) помимо исследования гликемического и липидного спектров крови, проводилась ПЦР в «реальном времени» био-птатов полости рта и кишечника (кал). К стандартной терапии пародонтита для компенсации дисбиоза и купирования оксидативного стресса (системное воспаление) были добавлены пробиотики - Симбиолакт-комп (1 пакетик\сутки) и Убихинон комп (2 мл\вм - 2 раза в неделю) Результаты исследования до и после-лечения представлены в табл.
Как видно из табл., до лечения имелись статистически достоверные специфические межгрупповые различия в биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделах кишечника. Выраженность изменений со стороны углеводно\липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный пептид) и активности оксидативного стресса (МДА) находится в прямой зависимости от уровня ИМТ и выраженности выраженности (агрессивная форма) воспалительных изменений пародонта с появлением уреа-зопродуцирующих бактерий и грибов до 2*102.
После проведенного лечения отмечена положительная динамика в количественных показателях бактериальной массы пищеварительного тракта: в полости рта бактериальная биомасса статистически достоверно снизилась от 108,4 КОЕ\мл до 104,5К0Е\мл (р< 0,01), в нижних отделах кишечника - от 1017,4 КОЕ\мл до 1015,1 КОЕ\мл (р< 0,001).На фоне нормализации биоциноза пищеварительного тракта отмечено уменьшение провоспалительного статуса и оксидативного стресса: уровни С-реактивный пептид и МДА уменьшились соответственно на 24,3% и на 42,2% (р<0,001).
На фоне нормализации провоспалительного статуса произошло восстановление чувствительности ин-сулиновых рецепторов - HOMA IR статистически достоверно снизился на 33,4% (р<0,01) с нормализацией-углеводного и липидного спектров крови: ИА - интегральный показатель атерогенности плазмы снизился на 24,8% (р< 0,01)
Таким образом, выявленные закономерности в процессе нашего исследования и лечения позволяют сформулировать концепцию рекуррентно-реверсивного соотношения биоцинозов различных отделов пищеварительного тракта, их влияние на липидно-углеводный обмен у пациентов с ИМТ>25 кг\м2, как одного из основных звеньев ССК в патогенезе атеросклероза, НТГ и сердечно-сосудистых осложнений.
Литература
1.Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. 2004. Т. 5. №5. С. 224-229.
2. Голофеевский В. Н. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом // Врач. 2013. №7. С. 8-11.
3. Звенигородская Л.А., Черкашева Е.А., Нилова Т.В. Некоторые особенности лечения атерогенной дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // CONSILIUM MDICUM. 2011. Т. 13. № 5. С. 110-116.
4. Зорина О.А., Петрухина Н.Б., Борискина О.А., Беркутова И.С. Взаимосвязь качественного и количественного состава биоцинозов ротовой полости и индивидуального генетического профиля на фоне воспалительных заболеваний пародонта, 2012.
5. Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. Атеросклероз и эндотоксин // Клиническая геронтология. 2004. №7. С. 36-42.
6. Микробиология и иммунология для стоматологов: [пер. с англ.]. Под ред. Р.Дж. Ламонта, М.С. Лантц, Р. А. Берне, Д.Дж. Лебланка; пер. с англ. под ред. В.К. Леонтьева. М.: Практическая медицина, 2010. 504 с.
7. Папапаноу П.Н. Связь пародонтита и атеросклероза сосудов: актуальные данные и значимость для специалистов и общества // Лечащий врач. 2013. №7. С. 44-48;
8.Суворов К.В. Пародонтит и биоциноз пищеварительного тракта: этиопатогенетические взаимосвязи и клиническое значение. Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Тверь, 2013. 23 с.
9. Ткаченко Е.И., Суворова А.Н. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. СПб.: СпецЛит, 2006.
10. Шилов А.М., Зорина О. А. Петрухина Н.Б. Дисбиоз кишечника, пародонтит и метаболическиасс-циированныесердечно-сосудистые заболевания // Фарматека. 2013. № 14. С. 85- 91.
11. Billings F. Chronic focal infections and their etiologic relations to arthritis and nephritis // Arch. Intrn. Med. 1912. №9. С. 484-498.
12. Conrades V.M., Jorens P.G., De Clerck L.S. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure a pilot stady // Erop. J. Heart Fail. 2004. №6. С. 483-481.
13. D'Aiuto F., Orlandi M., Gunsolley J.C. Evidence that periodontal treatment improves biomarkers and CVD outcomes // J. Clin. Periodontal. 2013. 40 (in pess).
14. Gane E.J., Stedman C.A., Hyland R.H. et all. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis // N. Engl. J. Med. 2013. P. 34-44;
15. Lockhart P.B., Bolger A.F., Papapanou P.N., et all. Periodontal disease and Atherosclerotic Vascular Disease: Does the Evidence Support an Independent Association? A Scientific Statement from American Heart Association // Circulation. 2012. №125 (20). P. 2520-2544;
16. O'Beilly P,G., Claffey N.M. A History of. oral sepsis as cause of disease // Periodontal. 2000. №23. С. 13-18;
17. Tonetti M.S., Van Dyke T. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease. Consensus report of working group 1 of tht Joint European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology Workshop on Periodontitis and Systemic Diseas // J. Clin. Periodontal. 2013. 40 (in pess)
References
1. Arutyunov GP, Kafarskaya LI, Vlasenko VK. Biotsenoz kishechnika i serdechno-sosudistyy kontinu-um. Serdechnaya nedostatochnost'. 2004;5(5):224-9. Russian.
2. Golofeevskiy VN. Vazhneyshie voprosy patomorfogeneza i lecheniya nealkogol'noy zhirovoy bo-lezni pe-cheni u bol'nykh sakharnym diabetom. Vrach. 2013;7:8-11. Russian.
3. Zvenigorodskaya LA, Cherkasheva EA, Nilova TV. Nekotorye osobennosti lecheniya aterogennoy dis-lipidemii u bol'nykh s nealkogol'noy zhirovoy bolezn'yu pecheni. CONSILIUM MDICUM. 2011;13(5):110-6. Russian.
4. Zorina OA, Petrukhina NB, Boriskina OA, Berkutova IS. Vzaimosvyaz' kachestvennogo i kolichest-vennogo sostava biotsinozov rotovoy polosti i individual'nogo geneticheskogo profilya na fone vospali-tel'nykh za-bolevaniy parodonta; 2012. Russian.
5. Konev YuV, Lazebnik LB, Yakovlev MYu. Ateroskleroz i endotoksin. Klinicheskaya gerontologiya. 2004;7:36-42. Russian.
6. Mikrobiologiya i immunologiya dlya stomatologov: [per. s angl.]. Pod red. R.Dzh. Lamonta, M.S. Lantts, R.A. Berne, D.Dzh. Leblanka; per. s angl. pod red. V.K. Leont'eva. Moscow: Prakticheskaya medi-tsina; 2010. Russian.
7. Papapanou PN. Svyaz' parodontita i ateroskleroza sosudov: aktual'nye dannye i znachimost' dlya spetsia-listov i obshchestva. Lechashchiy vrach. 2013;7:44-8. Russian.
8. Suvorov KV. Parodontit i biotsinoz pishchevaritel'nogo trakta: etiopatogeneticheskie vzai-mosvyazi i kli-nicheskoe znachenie [dissertation]. Tver' (Tver' region); 2013. Russian.
9. Tkachenko EI, Suvorova AN. Disbioz kishechnika. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniyu. SPb.: Spet-sLit; 2006. Russian.
10. Shilov AM, Zorina OA, Petrukhina NB. Disbioz kishechnika, parodontit i metabolicheskiasstsii-rovannyeserdechno-sosudistye zabolevaniya. Farmateka. 2013;14:85-91. Russian.
11. Billings F. Chronic focal infections and their etiologic relations to arthritis and nephritis. Arch. Intrn. Med. 1912;9:484-98.
12. Conrades VM, Jorens PG, De Clerck LS. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure a pilot stady. Erop. J. Heart Fail. 2004;6:483-91.
13. D'Aiuto F, Orlandi M, Gunsolley JC. Evidence that periodontal treatment improves biomarkers and CVD outcomes. J. Clin. Periodontal. 2013. 40 (in pess).
14. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH. et all. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis. N. Engl. J. Med. 2013:34-44.
15. Lockhart PB, Bolger AF, Papapanou PN, et all. Periodontal disease and Atherosclerotic Vascular Disease: Does the Evidence Support an Independent Association? A Scientific Statement from American Heart Association. Circulation. 2012;125(20):2520-44.
16. O'Beilly PG, Claffey NM. A History of. oral sepsis as cause of disease. Periodontal. 2000;23:13-8.
17. Tonetti MS, Van Dyke T. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease. Consensus report of working group 1 of tht Joint European Federation of Periodontology and American Academy of Periodontology Workshop on Periodontitis and Systemic Diseas. J. Clin. Periodontal. 2013. 40 (in pess)
