CC BY
60
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Государственный реестр лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Республики Казахстан от 30 декабря 2013 г.
2 Об утверждении Санитарных правил Санитарно-эпидемиологические требования к организации и проведению санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий по предупреждению паразитарных заболеваний: Постановление Правительства РК № 89/Утв. 17 января 2012 г.
3 Прокошева М.Н., Кочергина Е.А. Состояние здоровья и заболеваемость энтеробиозом и аскаридозом детей // Медицинская паразитология и паразитарные болезни: научно-практический журнал, 2005. - №1. - С. 24-26.
4 Шайзадина Ф.М., Брицкая П.М., Култанов Б.Ж., Кантимиров М.Р., Алышева Н.О., Беменде Б. Эпидемиологическая ситуация по гельминтозным инвазиям среди населения в Центральном Казахстане // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2013. - №5. - С.147-148.
5 Яфаев Р.Х. Медицинская паразитология, 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Фолиант, 2007. - 216 с.
L.N. IBRAGIMOVA1, Z.B. SAKIPOVA1, A.R. SHOPABAYEVA1, S.V. KHIMENKO2, A.O. SHOLPANBAY1, A.B. BELGIZHAN1, N.K. MANASOV1
1Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov, Almaty 2National Pharmaceutical University, Kharkov
RESEARCHING OF PERSPECTIVES FOR IMPORT SUBSTITUTION OF ANTIHELMINTIC DRUGS ON THE PHARMACEUTICAL MARKET IN KAZAKHSTAN
REPUBLIC
Resume: The market analysis of nomenclature of anthelmintic medicines registered in the Republic of Kazakhstan has been carried out. The State Register has been studied as per the following criterions: type of drug dosage form, country of manufacture, manufacturing company, composition of active ingredients. On the basis of data from the consulting firm «Vi-ORTiS» the tender procurement for 2013 has been investigated and also the medium wholesale price of drugs has been studied. It is found out that manufacturers from neighboring and far-abroad countries dominate on the Kazakhstani pharmaceutical market: the activity of the local manufacturer JSC "Nobel" has been noted. Keywords: pharmaceutical market, market analysis, antihelmintic drugs, classification, drugs.
Л.Н. ИБРАГИМОВА1, З.Б. САКИПОВА1, А.Р. ШОПАБАЕВА1, С.В. ХИМЕНКО2,Ав. ШОЛПАНБАЙ1, А.Б. БЕЛГ1ЖАН1, Н.К. МАНАСОВ1
1Асфендияров атындагы наза; ултты; медицина yHUBepcumemi, Алматы 2¥лтты; фармацевтикалы; университет, Харьков
КАЗАКСТАН РЕСПУБЛИКАСЫНЫН ФАРМАЦЕВТИКАЛЫК НАРЫГЫНДАГЫ АНТИГЕЛЬМИНТПК ДЭР1Л1К ЗАТТАРДЫН
ИМПОРТТЫК ОРЫНБАСУ болашаГын зерттеу
Туйш: ^аза^стан Республикасында ^ркелген антигельминтпк дэрЫк препараттардыц маркетинг анализы зерттелдк Мемлекетлк то^м деректшершН келес критерий бойынша дэрЫк шшЫнщ кер^а, ел-eндiрушi, фирма-eндiрушi, белсендi ингредиентпц ^урамдары зерттелген. "Vi-ORTiS" консалтинг фирманыц деректерлерi бойынша 2013 жылгы антигельминтпк препараттардыц тендерлт сатып алу кeлемi жэне орташа толайым багалары зерттелген. ^аза^станды^ фармацевтикалы^ нарьнында бас^а елдердщ eндiрiс eнiмдерi алга шыгады; "Нобель" деген отанды^ фармацевтикалы^ фабрика eндiрушiнiц белсендiлiгi белпленген.
ТYйiндi свздер: фармацевтика нарыгы, маркетинг™ зерттеу, антигельминттiк препараттар, дэрiлiк заттардын жiктелу классификациясы, дэрiлiк заттар.
УДК: 616.379-008.64:616-06
С.С. ИСКАКОВА1, Г.М. ЖАРМАХАНОВА1, М. ДВОРАЦКА2
1Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. Марата Оспанова, кафедра фармакологии, г.Актобе, Казахстан 2 Кафедра фармакологии медицинского университета им.К. Марчинковского, г.Познань, Польша
МЕСТО АНГИОГЕНЕЗА В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Гипергликемия и ее последствия, нарушая баланс между проангиогенными и антиангиогенными факторами, приводят к нарушению ангиогенеза, способствуя развитию сосудистых осложнений сахарного диабета. На основе анализа отечественной и зарубежной литературы, посвященной изучению неадекватного образования новых сосудов при сахарном диабете, показана его ведущая роль в развитии микро- и макроангиопатий.
Ключевые слова: ангиогенез, сахарный диабет, микроангиопатии, макроангиопатии, артериогенез.
Введение.
Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-социальной проблемой для большинства стран мира. По данным Международной Федерации Диабета, распространенность СД среди взрослого населения планеты составляет 8,3%, в общей структуре смертности на долю данной патологии приходится 8,2% [1]. Основной причиной ранней инвалидизации и
смертности при СД являются сосудистые осложнения (микро- и макроангиопатии). Изучение механизма развития сосудистых осложнений при СД и разработка новых методов их коррекции являются важнейшими задачами диабетологии. В последние годы в патогенезе СД и его сосудистых осложнений обсуждается роль нарушений ангиогенеза. Ангиогенез, факторы ангиогенеза.
Ангиогенез - процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих с целью восстановления их функции и структуры. Он необходим для нормального роста эмбриональных и постнатальных тканей, заживления ран, репродуктивного цикла у женщин [2]. Процесс ангиогенеза включает в себя взаимодействие между про- и антиангиогенными факторами, факторами роста, цитокинами, клетками и внеклеточным матриксом [3]. Ангиогенез происходит посредством активации эндотелиоцитов, синтеза в них протеаз, деградации внеклеточного матрикса, пролиферации, миграции и образования первичных
Таблица 1 - Регуляторы ангиогенеза
высокопроницаемых сосудистых структур, которые после стабилизации трансформируются в сосудистую сеть [4]. В физиологических условиях процесс образования новых кровеносных сосудов строго контролируется балансом между стимуляторами ангиогенеза и его ингибиторами (табл.1). В индукции первичного звена ангиогенеза наибольшее значение отводится таким факторам, как сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) и основной фактор роста фибробластов (basic Fibroblast Growth Factor - bFGF).
Стимуляторы ангиогенеза Ингибиторы ангиогенеза
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УБРС) Основной фактор роста фибробластов (bFGF) Кислый фактор роста фибробластов (aFGF) Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) Трансформирующие факторы роста П^) Ангиопоэтин Ангиогенин Моноцитарный хемоатрактатный протеин-1 (МСР-1) Эндостатин Вазостатин Ангиостатин Растворимая форма рецепторов VEFG Тромбоцитарный фактор 4 Ингибитор матриксных металлопротеиназ Интерферон-а, интерферон-р Интерлейкин 12, -18 Ингибиторы матриксных металлопротеаз
В физиологических условиях ингибиторы превалируют над проангиогенными факторами, что препятствует процессу ангиогенеза. Ряд препаратов, также как и естественных продуктов жизнедеятельности клеток млекопитающих, нейтрализуют активность эндотелия и приостанавливают формирование новых сосудов.
Патологическая активация ангиогенеза характерна для злокачественных процессов, атеросклероза, некоторых аутоиммунных заболеваний. Недостаточный ангиогенез может способствовать развитию ишемических заболеваний, окклюзионных заболеваний периферических сосудов [5]. Формирование эффективного коллатерального кровотока происходит посредством артериогенеза - процесса развития сосудистой системы, в результате которого изначально существующая коллатеральная сеть артериол, с минимальным кровотоком по ним, трансформируется в коллатеральные артерии кровотока. Важнейшим стимулятором артериогенеза является увеличение напряжения сдвига выше места окклюзии, обусловленное увеличением кровотока [6]. Таким образом, ангиогенез представляет собой комплексный процесс, в реализации которого, принимают участие эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, фибробласты, клетки иммунной системы. Данные клетки продуцируют различные ростовые факторы, которые регулируют взаимодействие клеток друг с другом и компонентами внутриклеточного матрикса, способствуя активации, миграции и пролиферации эндотелиоцитов, и в завершении, образованию новых кровеносных сосудов.
Механизмы, способствующие нарушению ангиогенеза при СД.
Нарушению ангиогенеза при СД способствуют следующие патологические события: гипоксия, хроническое воспаление, гипергликемия, окислительный стресс, конечные продукты гликозилирования.
Гипоксия является основным стимулом ангиогенеза как в физиологических, так и в патологических условиях [7,3]. Интересно, что гипоксия оказывает незначительное влияние на артериогенез [6]. Недостаток кислорода посредством индуцируемого гипоксией фактора-1 (Hypoxia Inducible Factor -HIF-1a) стимулирует экспрессию ангиогенных факторов VEFG и его рецепторов [8]. Активация экспрессии факторов ангиогенеза в условиях гипоксии позволяет клеткам получить кислород и питательные вещества, способствуя выживаемости клеток [9]. Хроническое воспаление при СД.
СД характеризуется хроническим воспалением с сопутствующей секрецией цитокинов и факторов роста, которые могут быть вовлечены в развитие и прогрессирование диабетических осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний [10].
Активация экспрессии циклооксигеназы способствует не только воспалению, но также и увеличению производства VEGF. VEGF и воспалительные цитокины, включают цитоплазматические каскады с последующей активацией транскрипционного фактора NF-kB (Nuclear Factor kappa B) [11]. Воспаление индуцирует секрецию таких факторов, как интерлейкин IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), моноцитарный хемоатрактатный протеин-1 (МСР-1) и трансформирующий фактор роста (TGF-p) [3], все они стимулируют ангиогенез. Известно, что при СД 2 типа развивается висцеральное ожирение [12], в связи с чем, адипоциты и макрофаги также способствуют развитию воспаления как мощного источника цитокинов. Кроме того, жировая ткань считается в настоящее время эндокринным органом, ответственным за выпуск гормонов, таких как лептин, адипонектин, эстроген и резистин, которые также способствуют воспалению и активации ангиогенеза [13,12]. Окислительный стресс.
СД характеризуется развитием окислительного и карбонильного стресса, который активирует сигнальные пути, способствующие активации ангиогенеза [3]. Установлено, что в образовании источников свободных радикалов при СД участвуют шесть путей метаболизма глюкозы [14]. Гипергликемия индуцирует продукцию оксидантов, как через ферментативные, так и неферментативные реакции. Было показано, что гипергликемия стимулирует цепи переноса электронов в митохондриях, в результате гиперпродукции супероксидного аниона [10]. Окислительный стресс через NF-kB фактор активирует протеинкиназу С (Protein Kinase C - РКС), что объясняет многие сосудистые нарушения (изменения сосудистой проницаемости, факторов роста, внеклеточных компонентов матрикса) [15, 16]. РКС представляет собой семейство клеточных сигнальных белков высокочувствительных к окислительному стрессу [17]. Показана важная роль РКС в развитии дисфункции эндотелия, активации экспрессии гена VEGF, который оказывает влияние на ангиогенез, способствуя развитию микро- и макроангиопатий [18]. Повышением активности РКС объясняют активацию адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и ускоренное развитие атероматоза [19].
Гипергликемия и конечные продукты гликозилирования.
При гипергликемии вследствие усиленного накопления конечных продуктов гликирования наблюдается выраженное нарушение структуры межклеточного матрикса и базальной мембраны. Конечные продукты гликирования (AGEs) формируются за счет гликозилирования, неферментативного гликозилирования белка, липидов и нуклеиновых кислот. Их образование увеличивается под влиянием гипергликемии [20].
Накопление AGEs вызывает изменения в цитоплазме и ядерных структурах, а также в компонентах внеклеточного матрикса. AGEs, связываясь с их специфическими рецепторами (RAGE), способны активировать оксидазы NADPH и повысить продукцию свободных радикалов кислорода. В последующем они активируют NF-kB фактор [21], и индуцируют продукцию VEGF в моноцитах/макрофагах, эпителиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов и клетках стенок микрососудов [22]. В макрофагах и эндотелиальных клеток, связывание AGEs с их рецепторами стимулирует секрецию TNF-a, IL-1 и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), которые проявляют провоспалительные функции. В эндотелиоцитах, связывание AGEs с RAGE вызывает увеличение экспрессии в лейкоцитах васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule - VCAM-1) и внутриклеточный окислительный стресс со снижением уровней оксида азота NO и эндотелина-1 [21].
Нарушения ангиогенеза в развитии микрососудистых осложнений СД.
Гипергликемия другие расстройства метаболизма, нарушая баланс между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами, приводят к неадекватному образованию сосудов при СД. Нарушения ангиогенеза при СД 2 типа может оказывать значительное влияние на ухудшение состояния здоровья пациента. Важным моментом, ответственным за развитие сосудистых осложнений является неадекватное образование новых кровеносных сосудов. Это проявляется, в частности в развитии диабетической ретинопатии, нефропатии, невропатии, кардиомиопатии, ухудшении заживления ран, и прежде всего развитии и прогрессировании атеросклероза у больных с СД [6]. Механизм нарушения ангиогенеза у больных, страдающих СД 2 типа, до конца не изучен. Эффекты, оказываемые проангиогенными факторами, у больных с СД 2 типа могут быть различными. Сопутствующие СД расстройства, такие как гипергликемия, гипоксия, окислительный стресс приводят к повышению экспрессии VEGF, что способствует прогрессированию микрососудистых осложнений, вызывая нестабильность новообразованных сосудов. Диабетическая ретинопатия.
Классическим примером патологического процесса, в основе которого лежит неадекватный ангиогенез, является пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР). ДР характеризуется развитием специфических изменений в сосудах и тканях сетчатки: появление микроаневризм, экссудативные изменения, коллатерализация, формирование
интраретинальных микрососудистых аномалий и неоваскуляризация [23]. Необходимо отметить, что новообразованные сосуды функционально неполноценны и становятся новым источником кровоизлияний [24]. Показана взаимосвязь между гиперпродукцией VEGF и выраженностью неоваскуляризации [25]. Установлена ассоциация полиморфизма гена VEGF с развитием диабетической ретинопатии [26]. Гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, неоваскуляризации сетчатки и развитии макулярного отека при ДР [27]. Подтверждением роли VEGF в развитии ДР и отека макулы является эффективность терапевтической блокады VEGF с помощью моноклональных антител к VEGF [28,29]. Диабетическая нефропатия.
Имеются многочисленные исследования роли ангиогенеза в патогенезе другого микрососудистого осложнения СД 2 типа -диабетической нефропатии (ДН). Для ДН характерен усиленный ангиогенез в почках, в сосудистых тельцах и в капсулах клубочков образуются добавочные выносящие сосуды, аностомозирующие с приносящими артериолами и перитубулярными капиллярами. Процесс неоваскуляризации клубочков наблюдается при обоих типах СД, чаще встречается у больных пролиферативной ДР [30].
На начальных стадиях ДН в клубочках увеличивается длина и площадь поверхности капиллярных петель. Необходимо отметить, что структурная незрелость новообразованных сосудов способствует повышенной проницаемости для компонентов плазмы и росту альбуминурии [31,32].
Многочисленные исследования свидетельствуют о вовлечении VEGF в патогенез ДН. Выявлено, что степень неоваскуляризации гломерул у больных СД коррелирует с экспрессией VEGF. Гиперпродукция VEGF вызывает увеличение проницаемости почечного фильтра, гиперфильтрацию и альбуминурию [33]. Экспериментально на модели животных с СД установлено, что индуцированная активация синтеза VEGF-А, способствует прогрессированию нефропатии, приводя к развитию узелкового гломерулосклероза и массивной протеинурии [34]. При экспериментальном СД выявлена активация почечной экспрессии ангиопоэтинов [35].
При СД имеет место локальная активация системы VEGF-рецептор в почках, что способствует развитию ДН. Предполагаемым механизмом локальной активации системы VEGF-рецептор может быть стимулирующее воздействие РКС на образование VEGF [36].
Диабетическая нейропатия и нарушения заживления кожи.
К микроангиопатиям, развивающимся при СД, относятся также диабетическая нейропатия и нарушения заживления ран, при которых имеет место локальное снижение VEGF, ухудшение образования коллатералей. Как упоминалось ранее, гипергликемия, активируя РКС, способствует вазоконстрикции и, таким образом, гипоксии нервов, содействуя дальнейшим нейроваскулярным изменениям [37]. Поражение периферических нервов приводит к снижению чувствительности, а также к нарушению заживления порезов и повреждений. Нарушение заживления ран обусловлено гиперпродукцией активных форм кислорода, снижением секреции N0, дефицитом хемотаксиса [38]. Нарушения ангиогенеза в развитии макрососудистых осложнений СД.
Гипергликемия и ее последствия способствуют нарушению процесса нормального ангиогенеза в зонах ишемии нижних конечностей, вызванной поражением крупных сосудов. В работе Парфеновой Е.В. было продемонстрировано, что культивирование эндотелиоцитов в условиях, моделирующих гипергликемию, подавляет их способность к направленной миграции и формированию трубчатых структур, снижает экспрессию VEGFR в этих клетках, а также, изменяя экпрессионную активность мезенхимальных стромальных клеток, уменьшает их способность стимулировать ангиогенез через паракринную активность [39,40]. На экспериментальной модели СД показано, что выраженность нарушений синтеза VEGF, эндотелиальной Ш-синтазы и интенсивности ангиогенеза в зоне ишемии конечности зависит как от уровня, так и от диапазона колебаний гликемии [41].
Нарушения в системе различных проангиогенных факторов являются одним из механизмов прогрессирования атеросклеротического процесса при СД. Повышение продукции таких факторов как VEGF, FGF и др. играют важную роль в ремоделировании сосудов, способствуют как новообразованию сосудов, так и ряду патологических изменений. Новообразованные сосуды, обладая повышенной проницаемостью, являются неполноценными, кроме того гиперпродукция VEGF у больных СД во многом определяет большую нестабильность атеросклеротической бляшки при СД, что определяет более высокий риск сердечно-сосудистых катастроф у таких пациентов [42]. VEGF значительно экспрессирован непосредственно в атеросклеротических бляшках, что позволяет считать его одним из основных компонентов прогрессирования атеросклеротической бляшки [43]. В атеросклеротически поврежденных артериях человека отмечено наличие VEGF, как при раннем, так и при прогрессирующем атеросклерозе, при этом его концентрация коррелирует с тяжестью атеросклероза [44,45]. На поздних стадиях атеросклероза в результате активации ангиогенеза сосуды врастают в атеросклеротические бляшки, что приводит к ее дестабилизации. Активация ангиогенеза в атеросклеротической бляшке является одной из основных причин неблагоприятного течения атеросклероза у больных СД. Интенсификация процессов ангиогенеза в стенке атеросклеротически измененного сосуда приводит к
повышению риска кровотечения в атеросклеротической бляшке [46].
Известно, что проангиогенные факторы выполняют свои функции через соответствующие рецепторы, эффекты стимуляции которых могут быть разными в физиологических условиях и при СД. В физиологических условиях связь проангиогенного фактора с соответствующим рецептором вызывает ответную реакцию в виде активации ангиогенеза. При СД гипергликемия, конечные продукты гликозилирования, свободные радикалы и другие патологические изменения непрерывно меняют ход ангиогенеза на пострецепторном уровне. Влияние неспецифической стимуляции, несмотря на увеличение концентрации проангиогенных факторов, приводит к повышению устойчивости к их действию. Следовательно, у больных с СД даже повышенная концентрация факторов ангиогенеза может вызвать меньший эффект, чем в физиологических условиях. Влияние этих изменений в первую очередь снизить активацию серин-треонинкиназы, эндотелиальной синтазы оксида азота (e-NOS), которые являются основными эффекторами VEGF-сигнальных путей [46,47].
Литературные данные относительно роли проангиогенных факторов в развитии макрососудистых ангиопатий при СД недостаточны и противоречивы. В клиническом исследовании показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических артерий отмечается гиперпродукция VEGF, тогда как уровень рецептора VEGFR-1 1) понижен [48]. Гиперпродукция VEGF была выявлена при гиперлипидемии и самых ранних атеросклеротических изменениях. Повышение уровня VEGF было более значимым у больных, имеющих СД и атеросклероз. Необходимо отметить, что выше указанных изменений не наблюдалось у больных при наличии только СД, уровень Flt-1 в этих группах не отличался. Вследствие чего, гиперпродукция VEGF скорее связана с процессом атеросклероза, но, в то же время, СД способствуя его прогрессированию, также влияет на уровень VEGF [36]. Необходимо отметить, что при диабете в различных тканях сосуществуют два типа ангиогенных факторов: и анти- и проангиогенные. Этот ангиогенный парадокс указывает на то, что локальное микроокружение каждого органа определенно
играет очень важную роль в процессе ангиогенеза [49]. Вместе с тем важно отличать ангиогенез от артериогенеза, это два разных, но взаимосвязанных процесса в этом ангиогенном парадоксе, каждый из них характеризуется различной функцией и клеточной основой. Эти процессы также отличаются по времени и кинетике. Коллатеральные сосуды быстро образуются после определенного стимула. Артериогенез имеет максимальную продолжительность в течение нескольких недель, в то время как ангиогенез при хроническом заболевании, таком как ДР, может происходить в течение нескольких лет. Показано, что усиление ангиогенеза ассоциируется с ДР, а усиление артериогенеза связано с нарушением коллатерального роста сосудов [38]. Waltenberger [46] предположил, что кратковременные стимуляции, которые наблюдаются при артериогенезе (в течение 2-6 недель), генерируют слабый ответ, в результате чего возникает резистентность VEGF. С другой стороны, длительная стимуляция как при ангиогенезе увеличивает сеть новых сосудов, несмотря на слабый ответ VEGF. Заключение.
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о сложных изменениях в системе ангиогенеза при СД. Сведения о роли нарушений ангиогенеза, в частности роли VEGF в патогенезе сосудистых осложнений при СД, являются противоречивыми.
Основным повреждающим фактором при СД является гипергликемия, приводящая к развитию окислительного стресса, уменьшению образования оксида азота и увеличению синтеза белков внеклеточного матрикса клетками сосудистой стенки. С одной стороны, это способствует ускоренному развитию атеросклероза и прогрессированию макроангиопатий, а с другой стороны - вызывает повреждение микрососудистого русла [50]. Микрососудистые осложнения СД формируются на фоне активации (избыточного) ангиогенеза. Напротив, развитие макрососудистых осложнений сопровождается подавлением интенсивности ангиогенеза.
Причины и механизмы нарушения формирования кровеносных сосудов в различных органах при СД окончательно не ясны и требуют дальнейших исследований.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 IDF Diabetes Atlas. Fifth edition. International Diabetes Federation, 2011.
2 Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Никитина В.В., Занкина О.В., Леонова М.Л. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови // Фундаментальные исследования.-2011.-№ 11.-С. 215-220.
3 Kota S.K., Meher L.K., Jammula S., Kota S.K., Krishna S.V., Modi K.D. Aberrant angiogenesis: the gateway to diabetic complications // Indian J Endocrinol Metab.-2012.-Vol.16.- P. 918-930.
4 Гарбузенко Д.В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии // Вестник РАМН.// Актуальные вопросы физиологии. - 2013. - № 1. - С. 52-56.
5 Повещенко А.Ф., Коненков В.И. Механизмы и факторы ангиогенеза // Успехи физиологических наук.- 2010. -T.41, № 2.-C. 68-89.
6 Simons M. Angiogenesis, arteriogenesis, and diabetes: paradigm reassessed? // J Am Coll Cardiol.-2005.-Vol.46.-P.835-837.
7 Kaiser R., Dubovy P., Haninec P. Vascular endothelial growth factor // Cesk Fysiol.-2011.-Vol.60(2).- P.48-51.
8 Sluimer J.C., Gasc J.M., van Wanroij J.L., Kisters N., Groeneweg M., Sollewijn Gelpke MD, Cleutjens J.P., van den Akker L.H., Corvol P., Wouters B.G., Daemen M.J., Bijnens A.P. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis // J Am Coll Cardiol.-2008.-Vol.51(13).-P.1258-1265.
9 Bento C.F., Pereira P. Regulation of hypoxia-inducible factor 1 and the loss of the cellular response to hypoxia in diabetes // Diabetologia.-2011.- Vol.54.-P.1946-1956.
10 Ahmad F.K., He Z., King G.L. Molecular targets of diabetic cardiovascular complications // Curr Drug Targets. - 2005. - Vol.6. - P. 487-494.
С.С. ИСКАКОВА1, Г.М. ЖАРМАХАНОВА1, М. ДВОРАЦКА2
1Марат Оспанов атындагы Батыс ^аза^стан мемлекеттк медицина университетi, фармакология кафедрасы, ^аза^стан 2 К. Марчинковский атындагы медицина университет, фармакология кафедрасы, Познань, Польша
Кант диабет1 жЭне оныН Кан тамырлардыН асКынуыныН
ДАМУЫНДАГЫ АНГИОГЕНЕЗД1И РОЛ1 (ШОЛУ)
Туйш: Гипергликемия жэне оныц кешнп эсерлер^ проангиогендж жэне антиангиогендж факторлар арасындагы тепе-тецджт бузып, ангиогенездщ бузылуына жэне ^ант диабетЫщ ^ан тамырлардыц ас^ынуыныц дамуына кел^редк Осы жумыста ^ант диабет кезшдеп жаца ^ан тамырлардыц ^алыптасуы туралы ^азфп заманга сай отанды^ жэне шетелдт эдебиеттердеп мэлiметтер бертген жэне олардыц микроангиопатиялар мен макроангиопатиялар пайда болуында непзп р^ керсеттген. ТYйшдi свздер: ангиогенез, ^ант диабету микроангиопатиялар, макроангиопатиялар, артериогенез
S.ISKAKOVA1, G.ZHARMAKHANOVA1, M.DWORACKA2
1 West Kazakhstan Marat Ospanov State Medical University, Kazakhstan 2 Department of Pharmacology Poznan University of Medical Sciences, Poland
ANGIOGENESIS IN THE COURSE DIABETES MELLITUS AND ITS COMPLICATIONS
(REVIEW)
Resume: Hyperglycemia and its consequences, disrupting balance between proangiogenic and antiangiogenic factors that lead to disruption of angiogenesis, promoting the development of vascular complications of diabetes mellitus. Based on the analysis of domestic and foreign literature devoted on the study of inadequate formation of new blood vessels in diabetes mellitus shows its leading role in the development of micro-and macroangiopathy.
Keywords: angiogenesis, diabetes mellitus, microangiopathy, macroangiopathy, arteriogenesis
УДК 615.012/.012:661.12:65.012.224
К-ККОЖАНОВА, А.О.АСЕМОВА, А.С.БАТЫРБЕКОВА, Ж.К.КЕУКЕНОВА
ФАРМАЦЕВТИКАЛЫК вНЕРКЭС1П 0НД1Р1С АЙМАГЫННЫН КУЖАТТАМАСЫ вНЕРКЭаППН GMP ШАРТТАРЫН САКТАУ КЕП1Л1
Отандык фарминдустрияныц бэaекелеaтiкке кабiлеттiлiгiн кушейту -ол тек экономикалык Гана емес, сонымен катар улттык каупа'здкт!' камтамасыз ету мэселеа болып табылады. Сондыктан мемлекет тарапынан осы саладагы отандык енеркэс'птерге колдау кераетуге кеп кецл белнуде. Бул макалада ендiрia аймагыныц кужаттамасы енеркэaiптiц GMP шарттарын сактау кепiлi ретнде каралган. Дуниежузюш тэжiрибенi зерттеу нег'в'шде дэрiлiк заттардыц ендiрiaшiлерiне ендiрia аймагыныц кужаттамасын КУрауга ете кеп эд'1стемел'ш нускаулар усынылады, онда дэрiлiк заттар енд/'р/ан/'ц барлык шарттары ескерледi жэне реттеушi органдар оны жоспарлау немесе GMP - инспекция жург'зу кезнде колданады.
TYw'Hdi свздер:«Саламатты Щазакстан» мемлекеттк багдарламасы, GMP, ендiрia аймагыныц кужаттамасы, фармацевтикалык енеркэс'т, инспекция.
ЭзектЫк.
2010 жылгы 29 карашада Мемлекет басшысы «^азакстан Рес-публикасыныц денсаулык сактау саласын дамытудыц 2011-2015 жылдарга арналган «Саламатты ^азакстан» мемлекетпк багдарламасы туралы» Жарлыкка кол койды.Осы Мемлекетпк багдарлама «^азакстан Республикасыныц 2020 жылга дешнп стратегиялык даму жоспары туралы» ^азакстан Республикасы ПрезидентЫщ 2010 жылгы 1 акпандагы №922 Жарлыгын iске асыру максатында бекiтiлген[1].
Мемлекеттiк багдарламаныц непзп максаты елдН орныкты элеуметпк-демографиялык дамуын камтамасыз ету Yшiн ^азакстан азаматтарыныц денсаулыгын жаксарту болып табылады. Ал бул максатты жYзеге асыру Yшiн iстеп турган фармацевтикалык eндiрiстердi модернизациялау жэне жаца фармацевтикалык eндiрiстердiц курылысын бастау керек. ^азакстан Республикасыныц Денсаулык Сактау Министрлiгi шешiмiмен казакстандык eндiрiсшiлер 2015 жылдыц аягына дейiн GMP стандартка eтуi керек. Бул стандартты жYзеге асыру халыкаралык фармацевтикалык нарыкта бэсекелес болатындай жогары сапалы ешм шыгаруга мацызды кадам болып табылады. ^азакстан халыкаралык Тиiстi eндiрiстiк тэжiрибе GMP стандарттарына 2008 жылдан ^ше бастады. Барлык GMP модельдершщ непзшде бiр Гана принцип немесе непзп максат -eндiрiлетiн дэрiлiк заттардыц кау^аздтн, сапасын жэне тиiмдiлiгiн камтамасыз етедк Бул нускаулыктар мен ережелер eндiрiс YPДiсi барысында дэрiлiк препараттардыц сапасын камтамасыз етуге арналган. Фармацевтикалык компания GMP сэйкестiк сертификатын eндiрiс аймагыныц кужаттамасынсыз ала алмайды, eйткенi ол сертификаттау инспекция есебiнiц мiндеттi косымшасы[2].
Дэрiлiк заттар eндiрушiлерiн GMP ережелерЫ устануга тексеру хаттамасыныц мазмуны мен Yлгiсiне карай eндiрiс аймагыныц кужаттамасыныц тужырымдамасы 1991 ж. Р1С-пен курастырылган. ^азiргi кезде Шекаралык Бiрлестiктiц GMP нускаулыгына eндiрiс аймагыныц кужаттамасы жeнiнде акпарат бeлiмiн усыныс бeлiмi ретшде кiргiзген. Непзп бвл1м.
9ндiрiс кужаттамасы фармацевтикалык eнеркэсiппен дайындалады жэне онда аталган алацда, жэне iргелес немесе №ршмес гимараттардагы эртYрлi тыгыз байланысты
операциялар:сапаны баскару iс-шаралары, eндiрiс пен сапаны тексеру туралы накты жэне толык акпарат болуы тиiс. Егер кeрсетiлген аймакта фармацевтикалык операциялардыц кейбiр бeлiктерi Гана жYргiзiлсе, мысалы, талдау, буып^ю жэне т.б. онда тек осы операцияларды сипаттайды. Бастапкыда eндiрiс кужаттамасы eндiрiсшiлердi тексеру хаттамасыныц тек бiр бeлiгi ретiнде карастырылатын жэне GMP ресми инспекторларыныц тексеру хаттамасын курастыру кезiндегi уакытын Yнемдеу Yшiн колданылатын. Бул кужаттардыц жогаргы акпараттык кундылыгы дэлелденгеннен кейiн, олар дербес магынага ие болды жэне тексеруге байланысты Гана колданудан бас тартылды. Мысалы, дэрiлiк заттар eндiруге лицензия алуга eтiнiш беруде eндiрiс кужаттамасын косымша ретiнде тiркеу тэжiрибесi кец таралуда. Сонымен катар, eндiрiс кужаттамасы келiсiм бойынша реттеу функцияларынан тыс та колданылады, мысалы, келiсiм-шарт бойынша дэрiлiк заттар eндiрiсiнiц аудит жYргiзiлуiнде, кэсiпорынныц ыктималды немесе к жYзiндегi iскерлiк эрiптестерiне: инвесторлар, сауда-саттык клиенттерi жэне т.б. акпарат бергенде[3].
Бiрак eндiрiс кужаттамасы ^бтесе реттеушi органдарга усынылады. Осыган байланысты, eнеркэсiптiц GMP ережелерiн сактауы бойынша накты жэне толык акпарат болып, олар жалпы тYсiнiк алуга тшмд^ жэне GMP бойынша инспекция жYргiзу мен тиiмдi жоспарлауга пайдалы болуы керек. 9ндiрiс аймагыныц кужаттамасы айтарлыктай толык болуы керек, бiрак мYмкiндiгiнше А4 форматындагы 25 беттен аспауы керек косымшаларымен коса.
9ндiрiс аймагыныц кужаттамасы eнеркэсiптiц сапаны камтамасыз ету жYйесiнiц кужаттарыныц бiр бeлiгi болады жэне соган сэйкес нуска нeмiрi, сонымен катар колданыска ену ^ж мен жарамдылык мерзiмi кeрсетiлуi кажет. Ол Yздiксiз жацарып туру жэне агымдагы iс -шараныц бейнесiнiц кепл ретiнде жYйелi тYPде кайта каралып туруы кажет.
МYмкiндiк бар жерлерде, хабарлы мазмундаманыц орнына жай жоспарлар, шолу сызбаларын жэне схемалар колдану кажет. Бул жоспарлар жэне баска косымшалар А4 форматтагы беттерде басылуы керек, ал кeшiрмелер окылатындай болуы керек.
