CC BY
26Местные иммуносупрессорные повреждения при персистенции вируса папилломы человека
Профессор А.Г. Кедрова
ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА», Москва
РЕЗЮМЕ
Заболеваемость раком шейки матки (РШМ) в России составляет 13-15 случаев на 100 тыс. населения, что обусловливает актуальность проблемы совершенствования профилактики и ранней диагностики предрака и РШМ. Персистенция онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) предрасполагает к развитию РШМ. У большинства людей ВПЧ-инфекция протекает бессимптомно и более чем в 90% случаев может быть нивелирована самостоятельно в течение 1-2 лет. Поражения, которые не устраняются иммунной системой, могут сохраняться в течение нескольких десятилетий, что приводит к интеграции вирусных белков в геном клетки и развитию рака. В статье рассматриваются возможности использования иммуномодулятора инозин пранобекса при лечении ВПЧ. Преимущество препарата перед другими иммуномодулято-рами состоит в том, что он обладает действием в отношении различных звеньев иммунитета и нормализует функциональные способности клеток. Наличие у него прямого противовирусного действия позволяет снижать вирусную нагрузку, что при одновременной нормализации функциональной активности макрофагов приводит к ускорению элиминации папилломавирусной инфекции. Представлены данные собственных исследований, которые продемонстрировали, что эффективность инозин пранобекса зависит от длительности курса и при 28-дневном режиме позволяет достигать элиминации вируса у 72,4% больных в течение 6 мес.
Ключевые слова: легкая дисплазия шейки матки, интраэпителиальные поражения низкой степени, инозин пранобекс, папилломавирусная инфекция, рак шейки матки.
Для цитирования: Кедрова А.Г. Местные иммуносупрессорные повреждения при персистенции вируса папилломы человека //РМЖ. 2017. № 26. С. 1971-1976.
ABSTRACT
Local immunosuppressive damage in the human papillomavirus persistence A.G. Kedrova
Institute for Advanced Training of Federal Medical Biological Agency, Moscow
The incidence rate of cervical cancer in Russia is 13-15 cases per 100 thousand of people, which causes the urgency of discussing the problem of improving prevention and early diagnosis of precancer and cervical cancer. The persistence of oncogenic types of human papillomavirus (HPV) predisposes to the development of cervical cancer. In most people, HPV infection is asymptomatic and in more than 90% of cases it can be reduced on its own within 1-2 years. Lesions that have not been eliminated by the immune system can persist for several decades, leading to the integration of viral proteins into the cell genome and the development of cancer. The article considers the possibilities of using the immunomodulator inosine pranobex in the treatment of HPV. The advantage of the drug over the other immunomodulators is that it effects on various parts of the immune system and normalizes the functional abilities of the cells. It's direct antiviral effect allows reducing the viral load, which, while simultaneously normalizing the functional activity of macrophages, leads to an increase in the elimination of papillomavirus infection. The authors present the data of their own studies that demonstrate the effectiveness of inosine pranobex which depends on the duration of the course and under the 28-day regimen allows to achieve virus elimination in 72.4% of patients for 6 months. Key words: mild cervical dysplasia, low-grade intraepithelial lesions, inosine pranobex, papillomavirus infection, cervical cancer. For citation: Kedrova A.G. Local immunosuppressive damage in the human papillomavirus persistence //RMJ. 2017. № 26. P. 1971-1976.
Введение
Примерно 18% всех раковых заболеваний связаны с пятью вирусными инфекциями: вирусом Эпштейна - Барр (EBV), гепатитом В и С, онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ), вирусом иммунодефицита. Эти ДНК-и РНК-вирусы обладают онкогенными эффектами, вызывая устойчивые нарушения роста клетки-хозяина и ее выживания. При этом все они могут вызвать хроническое воспаление и вторичное повреждение тканей с ингибированием местной иммунной системы, что способствует канцерогенезу. Персистенция онкогенных типов ВПЧ, таких как 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 66, предрасполагает к развитию рака шейки матки (РШМ), а также связана с карциномой ротоглотки и аногенитальной области [1]. Высокая заболеваемость РШМ в России, составляющая 13-15 случаев на 100 тыс. населения [2], обусловливает актуальность проблемы совершенствования профилактики и ранней ди-
агностики предрака и РШМ. До сих пор это третья по распространенности нозология среди злокачественных опухолей у женщин, приводящая к высокой смертности не только в развивающихся странах, но и в России [3]. ВПЧ инфицирует базальные эпителиальные клетки переходного эпителия шейки матки (ШМ), где постоянно поддерживается вирусный геном в виде эписом [4], и поскольку эти клетки дифференцируются и продвигаются к поверхности эпителия, ви-рус-индуцированные инфекционные частицы накапливаются в слизистой оболочке. У большинства людей ВПЧ-инфек-ция протекает бессимптомно и более чем в 90% случаев может быть нивелирована самостоятельно в течение 1-2 лет [5]. Поражения, которые не устраняются иммунной системой, могут сохраняться в течение нескольких десятилетий, что приводит к интеграции вирусных белков в геном клетки и развитию рака. Интеграция онкогенов Е6 и Е7 (ВПЧ) инги-бирует несколько естественных опухолевых супрессоров
РМЖ, 2017 № 26
1971
клетки. Например, белок Е6 индуцирует деградацию протеа-сомного белка р53, связанного с программой апоптоза [6]. Аналогичным образом Е7 способствует пролиферации клеток, конкурируя с фактором транскрипции E2F и связываясь с опухолевым супрессором - белком ретинобластомы (PRB). Высвобождаемый фактор E2F активирует синтез ДНК, облегчая ввод клеток в фазу S. Эти белки стали мишенью для применения лечебных вакцин при развитии рака. Три безопасные и зарегистрированные профилактические вакцины: 4-валентная (Гардасил, Merck & Co., Inc.) против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18, 2-валентная (Церварикс, GalaxoSmithKline) против генотипов 16 и 18 и 9-валентная (Гардасил 9, Merck & Co., Inc.) против генотипов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 не обладают активностью в отношении уже существующего заболевания, но надежно предотвращают персистенцию вирусов. В этой связи важную роль играет цитологический цер-викальный скрининг ВПЧ - тестирование для выявления группы риска [7].
Каждая третья женщина посещает гинеколога не чаще 1 раза в 5 лет [2], что снижает чувствительность цитологического контроля и требует внедрения новых методик выявления пациенток высокого риска. Молекулярные методы ВПЧ-диагностики, введенные в стандартную клиническую практику во многих странах, выявили большое количество женщин с онкогенными типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 82) и фоновой метаплазией или гиперплазией цервикального эпителия [3]. Такие пациентки требуют цитологического и часто морфологического контроля за состоянием эпителия. В целом в странах с развитой экономикой, где проводился скрининг риска РШМ по ВПЧ-тесту, 25% обследованных в возрасте 14-59 лет имели клинически значимую ВПЧ-нагрузку, у них существовал крайне высокий риск для персистенции инфекции и интегративных изменений в геноме клетки для развития опухоли [4]. При этом современное понимание особенностей биологии вируса показало, что для «самоочищения» от ВПЧ-инфекции необходимы длительный период активации клеточного иммунитета по типу Th1, высокое соотношение CD4/CD8 и формирование иммунитета к ранним капсидным белкам. Также необходимо уменьшить воздействие часто сопутствующих факторов персистенции: бактериальную нагрузку влагалища с изменением pH и гиперпластические процессы в эпителии: плоскоклеточную незавершенную метаплазию, связанную с воспалением или гормональной дисфункцией, и микрожелезистую гиперплазию, чаще ассоциирующуюся с гормональными перестройками [5]. Возраст, расовая принадлежность, период сексуальной активности, возраст полового дебюта, курение, число половых партнеров не продемонстрировали убедительного влияния на длительность персистенции ВПЧ [6]. Только больные с первичными и вторичными иммуноде-фицитными состояниями особенно восприимчивы к ВПЧ-инфекции и, как известно, трудно поддаются лечению [7].
Наиболее вирулентными типами ВПЧ являются типы 16 и 18. При их обнаружении показано, что негативная регуляция клеточного иммунитета возникает с начальных этапов репликации эписомального генома: за счет блокирования белком Е5 антигенпрезентирующих свойств клеток Лангерганса, сложного взаимодействия белков Е6/Е7, де-активирующих CL14 [8] и снижающих продукцию цитоки-нов и интерферонов, что ограничивает клеточно-опосредо-ванную реакцию местного иммунитета [9]. Таким образом, низкая клеточная активность CD3, CD20 и CD45 лимфоцитов при наличии вирусов 16 и 18 типов в ШМ свидетель-
ствует об ограниченном иммунном ответе и отражает негативные последствия заболевания, способствующие местному рецидиву и прогрессированию дисфункции эпителия, при этом скорость трансформации эпителия намного выше при фоновых доброкачественных изменениях эпителия. Например, по последней морфологической классификации 2014 г. Д.Р. Курмана, к ним можно отнести: патологию плоского эпителия: плоскоклеточную метаплазию воспалительного, травматического или гормонального генеза; остроконечные кондиломы, ассоциированные с неонкоген-ными типами ВПЧ; плоскоклеточную папиллому. Начальная патология железистого эпителия представлена еще большим разнообразием: эндоцервикальный полип, папилломы мюллеровых клеток, наботовые кисты, микрожелезистая гиперплазия, дольчатая эндоцервикальная железистая гиперплазия, диффузная гиперплазия мезонефроид-ных остатков в эндоцервиксе, реакция гиперплазии Arias Stella, эндоцервикоз, эндометриоз, тубо-эндометриоидная метаплазия, эктопическая ткань простаты. При кольпоско-пии такие фоновые процессы могут иметь внешний вид измененной зоны трансформации с нежной ацетобелой реакцией, нежной пунктацией, мозаикой, пестрой йодной пробой. При нормализации pH среды, устранении воспаления и после корректировки гормональных изменений зоны трансформации быстро восстанавливаются в нормальный зрелый эпителий. Однако при заражении онкогенными типами ВПЧ фоновые процессы эпителия быстро трансформируются в интраэпителиальные неоплазии [10].
Скрининг
Тест на ВПЧ (COBAS) согласно консенсусу, принятому в апреле 2014 г. FDA, включен в алгоритм первичного обследования женщин в США. Этот тест на определение ВПЧ он-когенных типов проводится двумя методами (точность диагностики - 99,6%): при выявлении 16 или 18 типа вируса проводится биопсия ШМ без цитологического контроля, а при выявлении менее вирулентных ВПЧ (14 типов) применяется метод жидкостной цитологии, и врачебная тактика зависит от ответа: LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion - низкой степени внутриэпителиального поражения) или HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion - высокой степени внутриэпителиального поражения). При отсутствии ВПЧ и нормальном цитологическом мазке женщина приглашается на повторный анализ через 3 года. В России зарегистрирована реакция преципитации (ПЦР) в режиме реального времени (тест-система «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр FRT»). Преимуществом методики является возможность совмещения двух тестов: детекции и количественного определения специфической ДНК 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов ВПЧ при концентрациях не менее 5*103 копий/мл [2].
Методика и возможности кольпоскопического исследования
Цель кольпоскопического исследования - выявить и оценить тяжесть повреждений эпителия ШМ, трактовка которых затруднена при простом осмотре или цитологическом исследовании. К основной задаче такого осмотра можно отнести определение признаков поражения эпителия, их локализацию и определение участков, нуждающихся в морфологическом контроле.
Для тщательной визуализации ШМ необходимы хорошее освещение и фиксация зоны осмотра.
Показания для выполнения кольпоскопического исследования: клинически подозрительная ШМ; повторяющиеся и необъяснимые кровотечения или кровомазания; измененный мазок с ШМ; наличие ВПЧ-изменений в мазке ШМ.
В этой связи современная медикаментозная терапия им-мунокорригирующими препаратами имеет смысл для профилактики дисплазий и уменьшения времени вирусного инфицирования. Накопленный опыт уже доказал ее эффективность, однако до сих пор на гинекологических форумах выбор препарата и схемы лечения вызывают бурные дискуссии, часто обусловленные богатым выбором иммуномодулято-ров. Активные иммунотерапевтические подходы, индуцирующие клеточный или гуморальный иммунный ответ у пациентов, до сих пор не всегда входят в стандарт клинического применения. Разноплановые рекомендуемые режимы лечения, часто включающие неадекватное сочетание нескольких иммуномодуляторов или недостаточное дозирование препаратов, приводят к дискредитации методик и к путанице в сознании врачей, вызывая отрицательное отношение к медикаментозной терапии у женщин с низким уровнем поражения эпителия ШМ [11].
Одним из наиболее изученных в нашей стране и мировой практике системных иммуномодуляторов, используемых при лечении вирусной патологии половых органов, является инозин пранобекс. По данным исследований, противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата позволяет достичь эффективности 96% при его комбинации с деструктивными методами лечения в случаях умеренной или тяжелой дисплазии эпителия (НЭ^), снижая частоту рецидивов в 3 раза [12]. При остроконечных кондиломах и легкой дисплазии эпителия ^Э^) эффективность инозин пранобекса без деструкции ШМ составляет от 67 до 90% [13-16]. Различная эффективность препарата в этих работах связана с разными режимами лечения, применяемыми исследователями. В работах использовались следующие схемы: 2-кратные курсы по 10 дней, 14-дневные курсовые режимы, дозы препарата составляли от 20 до 50 мг на 1 кг веса в сутки. Отсутствие единой схемы терапии приводит к неоптимальному
лечению больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями ШМ. С учетом того, что инозин пранобекс - единственный системный иммуномодулятор, официально включенный в российский протокол ведения больных с папилломавирус-ной инфекцией, представляется важным выбрать оптимальный режим терапии при начальных изменениях эпителия.
Опыт работы лечебных учреждений Федерального медико-биологического агентства РФ показал (табл. 1), что при организованном скрининге необходимы новые компьютерные программы по формированию групп высокого онкологического риска для того, чтобы выполнение углубленных исследований большой части женщин было экономически целесообразным. Например, среди выявленных пациенток с патологией ШМ только в группе высокого риска необходимы молекулярно-биологические исследования и/или более частая морфологическая верификация диагноза. При этом современная кольпоскопия, выполненная при первичном осмотре, является высокоинформативным методом диагностики для дифференцировки пациенток с умеренной и/или тяжелой дисплазией ШМ.
Ведение пациенток группы риска должно включать методы медикаментозной иммунокоррекции. К примеру, у пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследовании, даже при отсутствии самостоятельного улучшения более 3 мес. применение инозин пранобекса (Изопринозин, Teva) было эффективно почти в 85% наблюдений. Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциирован-ных начальных изменений эпителия (табл. 2).
Результаты собственных исследований. Мы изучили эффективность и переносимость препарата инозин пранобекс для лечения ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ в 28-дневном режиме лечения и проследили отдаленные результаты - развитие рецидивов болезни у 128 пациенток репродуктивного возраста, имеющих цитологические признаки легкой дисплазии ШМ и/или кольпоско-пические изменения эпителия [17]. У всех выбранных боль-
Таблица 1. Анализ базовых программ диагностики патологии шейки матки
Программы обследования Группа I (прикрепленный контингент, ежегодный скрининг 2010-2011 гг.) Группа II (самостоятельное обращение в женскую консультацию, раннее выявление патологии ШМ)
Абс. % Абс. %
Всего обследовано женщин 18430 100 2818 100
Выявлено женщин с патологией ШМ 450 2,4 116 24,3
Из них ранее лечили ШМ 147 32,7 21 18,1
Средний возраст 31,3±3,6 24,5±4,2
Выполнено цитологическое исследование: 450 100 116 100
цитологическая норма АЭСиЭ2 или ЬЭИ3 61 292 13,5 65,0 47 51 40,5 44
НЭП4 97 21,5 18 15,5
Выполнена расширенная кольпоскопия: норма 450 66 100 14,7 116 24 100 20,7
ненормальная кольпоскопическая картина, из них с показанием к биопсии 384 122 85,3 31,8 92 19 79,3 20,6
Расхождение кольпоскопического и цитологических заключений 127 28,2 39 33,6
Обследовано на ВПЧ 56 12,4 68 58,6
Выявлены сопутствующие инфекции1 95 21,1 44 37,9
чаще присутствовала смешанная флора (Gardnerella vaginalis, Streptococcus pyogenes, Ureaplasmaurealyticum); ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) - атипические клетки неопределенного типа; LSIL (lowgrade squamous intraepithelial lesion) - низкая степень внутриэпителиального поражения; HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion) - высокая степень внутриэпителиального поражения.
РМЖ, 2017 № 26
1973
Таблица 2. Лечение и мониторинг женщин с начальными ВПЧ-ассоциированными изменениями эпителия ШМ
Лечение Санация влагалища (нео-пенотран) и наблюдение Санация влагалища (нео-пенотран) + Изопринозин 1-2 курса по 14 дней
Число больных 256 (68,4%) 118 (31,6%)
Обследование через 3-4 мес., динамика изменений Оценено 234 (91,4%) Оценено 107 (90,7%)
Положительная Нет изменений Отрицательная - назначен Изопринозин Положительная Нет изменений Выполнена деструкция ШМ
Число больных 152 29 53 86 12 9
% 64,9 12,4 22,6 80,4 11,2 8,4
Эффект через 3-4 мес. Сохраняется Положительный у 45 (84,9%) Сохраняется Положительный
ных патология ассоциировалась с папилломавирусной инфекцией онкогенных типов, диагностированной с помощью метода ПЦР в реальном времени [9].
Все пациентки были разделены на 3 группы: больные из 1-й группы (n=48) получали инозин пранобекс (Изоприно-зин, Teva) 28 дней (1 табл. (500 мг) на 10 кг веса больной, обычная суточная доза составляла 6-8 таблеток с разделением ее на 3 приема); больные из 2-й группы (n=41) получали инозин пранобекс 14 дней, а 3-я группа - контрольная (n=39), она находилась под динамическим наблюдением, без медикаментозного лечения. Контроль групп женщин проводился через 3 и 6 мес., итоговые результаты были оценены после 6 мес. Диагностика и оценка эффективности лечения включали применение нескольких методов: кольпоскопиче-ский динамический контроль изменений эпителия; цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, а также определение динамики изменений ВПЧ (ДНК) нагрузки.
По результатам исследования начальные ВПЧ-ассоции-рованные поражения эпителия ШМ чаще встречались у молодых женщин, средний возраст которых составил 28,5±4,3 года. По данным цитологического обследования у 64,8% женщин определялась легкая дисплазия эпителия (LSIL), у 35,2% обнаружены атипичные клетки неясного генеза (AS-CUS) и кольпоскопические начальные признаки поражения эпителия. У 34,4% больных определялся высокий титр ДНК - более 5 lg на 105 клеток человека, что часто свидетельствует о неблагоприятном прогнозе - персистенции вируса [13].
Среди больных с признаками ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ, принимавших инозин пранобекс, при контрольном осмотре через 6 мес. цитологическая норма была выявлена в 67,4% случаев, а в группе контроля - в 35,9%, различия в группах достоверны (р<0,05). При этом лучшие результаты были получены в группе при 28-дневном режиме лечения, цитологическая норма - в 77,1% случаев, в то время как при 14-дневном режиме -лишь в 56,1%. Такая же тенденция наблюдалась и при оценке кольпоскопической картины. Молекулярный контроль по ДНК ВПЧ-нагрузки показал снижение вирусной нагрузки или элиминацию вируса после лечения у 77 (86,5%) женщин. Сравнивая этот критерий, мы отметили преимущество 28-дневного курса лечения, в этой группе пациенток через 6 мес. вирус не обнаружен у 93,7% женщин, а в группе 14-дневного лечения - у 78,0%. За 6 мес. самоэлиминация вируса зафиксирована и без лечения у 43,6% пациенток, что связано с естественным жизненным циклом вируса и активацией собственной иммунной системы. Однако скорость и эффективность противовирусной защиты были достоверно выше в группах женщин, принимавших инозин пранобекс (р<0,05). В нашем исследовании не было ни одного случая отказа от медикаментозного лечения, что подтверждает хорошую пе-
реносимость препарата. Безусловно, такая высокая степень комплаентности достигалась тщательной работой с женщинами, объяснением им целей и задач терапии.
У всех больных, у которых через 6 мес. наблюдения имелись цитологические или кольпоскопические признаки аномального эпителия и определялся ВПЧ, мы применили деструктивные методы лечения, в основном методом петлевой эксцизии зоны трансформации.
В другое исследование были включены 76 пациенток репродуктивного возраста, имевших цитологические признаки легкой дисплазии ШМ и/или кольпоскопические изменения эпителия. У всех выбранных больных патология ассоциировалась с папилломавирусной инфекцией онкогенных типов, диагностированной с помощью метода ПЦР в реальном времени [18].
Все пациентки получали инозин пранобекс (Изопринозин, Teva) 28 дней в дозе 50 мг/кг веса в сутки. Визиты проводились через 6-12-18 мес. после лечения. 6-месячный контроль был оптимален с учетом международных рекомендаций [19]. Диагностика и оценка эффективности лечения включали применение нескольких методов: кольпоскопиче-ский динамический контроль изменений эпителия; цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, а также определение динамики изменений ВПЧ (ДНК) нагрузки.
В результате исследования было показано, что начальные ВПЧ-ассоциированные поражения эпителия ШМ чаще встречались у молодых женщин, средний возраст составил 32,3±4,7 года. По данным цитологического обследования у 64,6% женщин определялась легкая дисплазия эпителия (LSIL), у 19,7% - атипичные клетки неясного генеза (ASCUS) и кольпоскопические начальные признаки поражения эпителия. Расхождение кольпоскопического и цитологического заключений имелось у 15,8% больных, у 54% больных определялся высокий титр ДНК - более 5 lg на 105 клеток человека.
Среди больных с признаками ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ, принимавших инозин пранобекс 28 дней, при контрольном осмотре через 6 мес. цитологическая норма была выявлена в 77,6% случаев, а через 1 год - в 92,3%. Такая же тенденция наблюдалась и при оценке кольпоскопической картины - после проведения медикаментозной терапии положительная динамика отмечена у 86,2% пациенток, через 1 год - у 79,5% пациенток. Молекулярный контроль по ДНК ВПЧ-нагрузки показал снижение вирусной нагрузки или элиминацию вируса после лечения у 72,4% женщин. А через 1 год вирус не определялся у 84,6% больных. В исследовании не было ни одного случая отказа от медикаментозного лечения.
У всех больных, у которых через 6 мес. наблюдения имелись цитологические или кольпоскопические признаки ано-
ИЗОПРИНОЗИН. Краткая инструкция пс прииелсикюлекарственного препарата для медицинского применения. Торговое наименование препарата: ИЗОПРИНОЗИН Чеждун а рэдное непатентованное или фуппировошое назвп-.^.
цйфориадив см Инструкцию по по^менению) Та-5петки понкимают энутрь после еды запиаая небольшим <ор.и'-ктр.с m =!0яы дуемая лом взрослнн и детям 3 пет (масса теяэ от 15- 20 кг) составляет 50 urja э сутки, р^.
ЖЕНЩИНА НЕ МОЖЕТ НЕ ЗАКОНЧИТЬ МАКИЯЖ! А ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ?
ВДлетки
ИЗОПРИНОЗИН
ПАЦИЕНТКИ ДОЛЖНЫ ЗНАТЬ!
Полный курс Изопринозина помогает избавиться от вируса папилломы человека и осложнений ПВИ*12
ИЗОПРИНОЗИН.
ЗАВЕРШЕННЫЙ ОБРАЗ ЗДОРОВОЙ ЖЕНЩИНЫ
50 ГА£ЛЕТ0К
5ичяпя90:1 'наос!кawfetfii е iqc.Eisifwra ¿с+ьп-и^гп иif^nwpjHedi кяонаиш яи.натнвои аоннэмэйя-и«сое1ипе я ччод 'еюяз'етнпкц.¡{»инанаии^п-nuмз чипемйофниаенкоу)aaauptíгоньг'ооу 1 i>,'irtQ% '-'¿wt шонгоЬриф) ткгаэ XREOiroi/Hiieidoj ммжшшец Hütoraöiw ueci&tsemoiriwueu "итнан!слшэжычвю* 'випюф-^ вею^ивоиеджэиЙ!'ddsg-ti gaumig иотМив иршнсвшв 'еоэшноно* ипмноиЬкфк 'визовенн&ла "иетии ^
'Снижает риск развития и рецидива дисплазии шейки матки и риск малигнизации патологического процесса (1-6).
'-Кедрова А.Г И cuasi Роль 1фй!ивовирусной |ерапии s комплексном лечении больных эпителиальными дисплазикми и иреинвазивныч раком шейки möikh инекология, 2005, №7 С. 170-174, :Клинышкова 1.8. И соавт. Результаты лечения больных с цервикальными интраэпителиальны ми неоплазиями аысокой степени глжеаи, ассоциированными с вирусом папилломы человека. Гинекшнл и я 2012Л l'i, № С 62-66;-Прилепекая ВН. Роювскан С И Возможное! и Изопринозина в лечении хронических цервицитоп и вагинитов // РМЖ 2007- Том 16. №3. С.14; ^Кедрова А.Г.. Леваков С.А., Челнокова H.H. Оптимизация медикаментзной ¡ерами и начальных повреждений з пи ¡ел ия шейки маки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Consilium Mecicurri, 201 а г №0688-92; ?Шварц Г. Я., Прилспская В. Н., Мынбаев 0. А. Иэопринозин в лечении папилламааирусной инфекции а -1 (cont) - гинекологической практике. М.. 2011, ^Елисеева М.Ю.. МынбаевО.А. Вспомогательная иммунсерапия ВГОЧ-ассоциированных поражений слизипых оболочек и кожиурогенишльной и перианальной локализации (Систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина пранобекса) «ГИНЕКОЛОГИЯ». ТОМ 11; 5¡ 2007; стр. 23-33.
РЕКЛАМА. Отпускается по рецепту. Предназначено для информирования специалистов здравоохранения. Не предназначено для демонстрации пациентау.
ISPR-RU-00362-DÖK-PHARM
мального эпителия и определялся ВПЧ, мы применяли деструктивные методы лечения и проводили еще курс лечения, после которого ВПЧ-тест и цитологический контроль были отрицательными.
Наличие ВПЧ через 6 мес. у 12 (20,7%) больных свидетельствовало об изначально более тяжелом повреждении эпителия, которое потребовало деструктивных методов лечения.
Обсуждение
Современные данные о жизненном цикле онкогенных типов ВПЧ свидетельствуют, что происходит угнетение местного иммунитета за счет иммуносупрессивных свойств вирусных белков. Вирусные белки за счет блока экспрессии ин-доламина 2, 3-диоксигеназы (IDO) и ингибирования экспрессии E-кадгерина снижают активность клеток Лангерганса и их способность выполнить презентацию вирусного антигена. В этом случае целесообразна активация клеточного (Th1) иммунитета для увеличения числа NK-клеток и функциональных макрофагов. Сдвиг баланса в сторону Th2 иммунитета приводит к непродуктивному воспалению и активации ангиогенеза за счет стимуляции TGF, интерлейкина-10 и матричных металлопротеаз [20]. Такой эволюционно выработанный механизм самозащиты позволяет вирусу существовать в эписомальной фазе достаточно длительный период, требующийся для количественного синтеза онкогенных белков Е6/Е7 и транслокации в геном. Механизмы «ухода» ВПЧ от иммунной системы, а также известное иммуносупрессив-ное действие ВПЧ обусловливают целесообразность применения и эффективность иммуномодуляторов в отношении эписомальных форм вируса.
Наш выбор иммуномодулятора основывался на клиническом опыте применения инозин пранобекса, который показал, что препарат имеет широкий спектр противовирусной активности, в т. ч. в борьбе с симптомами подострого скле-розирующего панэнцефалита, при папилломавирусной инфекции, остроконечных кондиломах вульвы и влагалища [21, 22]. Инозин пранобекс может задерживать прогрессирова-ние ВИЧ-инфекции [23] и использоваться в качестве имму-норегуляторного средства для лечения иммунопатологических заболеваний, таких как ревматоидный артрит [24] и гнездная алопеция [25].
Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: активного - 1,9-дигидро-9-бета^-рибофуранозило-6Н-пурин-6-OH; вспомогательного - соли 4-ацетамидо-бензойной кислоты с N, ^диметиламино-2-пропанолом. Считается, что второй компонент увеличивает доступность инозина для лимфоцитов. Повышенный интерес врачей к применению такого физиологичного иммуностимулятора, по-видимому, связан с тем, что инозин пранобекс как метаболит пуринов полностью выводится через почки и не обладает плейотроп-ными свойствами. Это отличает его от синтетических или ре-комбинантных цитокинов.
Изучение фармакокинетических характеристик инозин пранобекса на группах добровольцев показало его рациональную фармакодинамику и безопасность клинического применения в дозировках до 100 мг/кг веса, т. е. 2 таблетки на 10 кг веса [26].
Преимущество препарата перед другими иммуномодуля-торами состоит в том, что он обладает действием в отношении различных звеньев иммунитета и нормализует функциональные способности клеток [24]. Наличие у него прямого противовирусного действия, связанного с нарушением
транскрипции и репликации вирусных белков, позволяет снижать вирусную нагрузку, что при одновременной нормализации функциональной активности макрофагов приводит к ускорению элиминации папилломавирусной инфекции. Наши данные показали, что эффективность инозин прано-бекса зависит от длительности курса, - при 28-дневном режиме элиминация вируса отмечается у 72,4% больных в течение 6 мес. По данным литературы, среднее время самоэлиминации вируса при хорошей работе иммунной системы достигается в среднем за 368-384 дня [27]. Необходимо отметить, что выбор данного режима лечения для проведенного исследования был обусловлен накопленным клиническим опытом применения препарата. По данным многих авторов, истинное неэффективное лечение иммуномодуляторами не превышает 8-12% наблюдений, что, возможно, связано с другими проблемами вторичных иммунодефицитных состояний, например, с генетическими особенностями HLA антигена. До проведения исследования мы анализировали случаи из собственной клинической практики, когда женщина имела неудачный опыт применения инозин пранобекса, т. е. вирус и изменения эпителия определялись как до, так и после лечения. В основном таким пациенткам назначался неправильный режим, короткие курсы или имелся низкий уровень комплаентности. Дозировки препарата 1,5-2 г/сут, сокращение времени его приема до 1 нед., а также применение при умеренной и тяжелой дисплазии без деструктивных методов лечения не имели эффекта, а в дальнейшем приводили к возникновению недоверия у пациентки по отношению к врачу. Приходится констатировать тот факт, что в клинической практике приверженность женщин с папилломавирус-ной инфекцией медикаментозному лечению в 20-30% случаев остается неудовлетворительной, и в подавляющем большинстве случаев проблема заключается в отсутствии эффективной коммуникации между врачом и пациенткой.
Заключение
Современное понимание особенностей существования ВПЧ в эпителии ШМ, процесса развития папилломавирусной инфекции, вероятности ее прогрессирования и регресса определяет тактику лечения начальных повреждений ШМ, ассоциированных с ВПЧ. По нашему опыту инозин пранобекс может быть рекомендован в качестве препарата, используемого в режиме монотерапии для лечения начальных поражений эпителия ШМ (ASCUS, LSIL). Препарат показал эффективность и хорошую переносимость при 28-дневном режиме лечения из расчета 500 мг (1 таблетка) на 10 кг веса в сутки. Нормализация микробиоценоза влагалища и местного иммунитета позволяет профилактировать рецидивы ВПЧ-инфекции и снизить риски повреждения эпителия. Имеющиеся данные еще раз демонстрируют необходимость активной тактики ведения пациенток с начальными поражениями эпителия ШМ, включая терапию Изопринозином, для уменьшения сроков персистенции вируса и поддержания здорового эпителия длительное время.
Литература
1. Munger K., Baldwin A., Edwards K.M. et al. Mechanisms of human papillomavirus-in-duced oncogenesis // J Virol. 2004. Vol. 78. P. 11451-11460.
2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. [Zlokachestvennye novoobrazovanija v Ros-sii v 2015 godu pod red A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj M.: MNIOI im P.A. Gercena, filial FGBU «NMIRC» Minzdrava Rossii, 2017. 250 s. (in Russian)].
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
