Научная статья на тему 'Местноанестезирующие свойства производного имидазобензимидазола РУ-1203'

Местноанестезирующие свойства производного имидазобензимидазола РУ-1203 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
162
42
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Галенко-ярошевский А. П., Алферова Г. А., Анисимова В. А.

It has been showed that in surface and infiltration anesthesia in experiments, carrying out on the cornea of rabbits eyes and on the skin of guinea-pig accordingly RU1203 overcomes lidocaine on the activity and the width of therapeutic action. In spinal anesthesia in the experiments on rats RU-1203 reveals obvious anesthetic effect and overcomes marcaine on the length of activity. Combination RU-1203 can be recommended for further thorough studying in condition of all the 3 variaties of anesthesia: surface, infiltration and spinal.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Галенко-ярошевский А. П., Алферова Г. А., Анисимова В. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Local anestetic properties of imidazobezimidazol derivative RU-1203

It has been showed that in surface and infiltration anesthesia in experiments, carrying out on the cornea of rabbits eyes and on the skin of guinea-pig accordingly RU1203 overcomes lidocaine on the activity and the width of therapeutic action. In spinal anesthesia in the experiments on rats RU-1203 reveals obvious anesthetic effect and overcomes marcaine on the length of activity. Combination RU-1203 can be recommended for further thorough studying in condition of all the 3 variaties of anesthesia: surface, infiltration and spinal.

Текст научной работы на тему «Местноанестезирующие свойства производного имидазобензимидазола РУ-1203»

УДК 615.216.2

А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ12, Г. А. АЛФЕРОВА12, В. А. АНИСИМОВА3

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1203

1Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,

2Краснодарский филиал Южного бюро РАМН,

3НИИфизической и органической химии Ростовского государственного университета

Одной из важнейших задач современной фармакологии является создание высокоактивных обезболивающих лекарственных средств, в том числе местных анестетиков [6].

Известно, что местные анестетики не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающий эффект, могут оказывать различные побочные действия [2, 11].

Недавно показано, что производные имидазобен-зимидазола способны проявлять местноанестезирующие свойства [3, 4].

Цель работы - выявить местноанестезирующие свойства у производного имидазобензимидазола с лабораторным шифром РУ-1203, определить направленность дальнейших исследований.

Материалы и методы

Опыты проведены на белых нелинейных 75 мышах-самцах и 20 крысах-самцах, 48 морских свинках и 26 кроликах (52 глаза) массой 0,018-0,034, 0,215-0,245, 0,310-0,365 и 2,6-3,5 кг соответственно.

В основу проведенных исследований положены методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ [5, 10].

Поверхностную анестезию исследовали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета [8], при этом параллельно изучали возможное раздражающее действие по Эе^юаг [13].

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках [5, 12].

Исследуемые вещества (включая препарат сравнения лидокаин) при поверхностной и инфильтра-ционной анестезии применяли в широком диапазоне концентраций, находили средние эффективные концентрации (ЭК50), позволяющие дать сравнительную количественную оценку местноанестезирующей активности испытуемых веществ. Кроме того, учитывали временные интервалы всех этапов обезболивания: наступление анестезии (НА), начало (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА), при которой индексы Ренье, Бюльбринг и Уэйд равны соответственно 1300,0 (в случаях поверхностной анестезии) и 36,0 (при инфильтрационной анестезии), окончание анестезии (ОА), то есть общую ее продолжительность.

Спинальную анестезию изучали в экспериментах на крысах «бескровным» методом [5]. При этом измене-

ние болевого порога определяли путем механического раздражения корня хвоста. В качестве препарата сравнения был взят маркаин.

Острую токсичность исследовали (определяли среднюю летальную дозу - ЛД50) в опытах на мышах при подкожном введении [7].

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М. Л. Беленькому [1] и с помощью таблиц Н. Н.Самойлова [9]. Учет результатов исследований, выраженных в альтернативной форме, определение ЛД50, ЭК50, границ доверительных интервалов и терапевтических индексов (ЛД50/ЭК50) или широты терапевтического действия (ШТД) осуществляли по методам, описанным В. Б. Прозоровским [7] и М. Л. Беленьким [1].

Результаты исследования

Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов РУ-1203 проявляет более значимый обезболивающй эффект, чем лидокаин: индексы Ренье для первого вещества (в 0,25, 0,5 и 1%-ном растворах) составили 210,7±60,8, 1078,8±63,3 и 1204,7±48,8, для второго (в 1, 2 и 5%-ном растворах) - 297,9±20,7, 354,8±17,8 и 676,9±21,3 соответственно. Соединение РУ-1203, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву.

Временные интервалы НА и НПА при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза растворов РУ-1203 (0,5 и 1%) и лидокаина (1, 2 и 5%) были в пределах 2 и 3 мин соответственно; исключение составляет 0,25%-ный раствор РУ-1203, для которого первый показатель был равен 3-5 мин, второй - 5-8 минут. Время ОПА и ОА под влиянием 0,25, 0,5 и 1%-ного растворов РУ-1203 составляет 12,5 и 31,7, 34,2 и 66,7, 55,8 и 75,0 мин, а при использовании 1, 2 и 5%-ного растворов лидокаина - 5,8 и 18,8, 7,4 и 22,5, 25,6 и 35,4 мин

соответственно (табл. 1).

По местноанестезирующей активности при сопоставлении ЭК50, выраженных в мМ, и терапевтических индексов РУ-1203 соответственно в 20,1 раза более значимо и в 9,6 раза имеет большую ШТД, чем лидокаин (табл. 2).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках минимальной обезболивающей концентрацией для РУ-1203 является 0,0156%, для лидокаина - 0,0625%; индексы Бюльбринг и Уэйд равны 16,5 (14,3 + 18,7) и 9,8 (7,2 12,4) соответственно.

Полную анестезию (индекс Бюльбринг и Уэйд для

Таблица 1

Сравнительная характеристика временных параметров действия РУ-1203 и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов

Соединение и препарат Концент- рация, НА, мин НПА, мин ОПА1, мин ОА1, мин

РУ-1203 0,25 3-5 5-8 12,5 + 0,90 31,7 + 1,77

6

0,5 2 3 34,2 + 1,77 66,7 + 5,30

1 2 3 55,8 + 7,07* 75,0 + 7,95*

Лидокаин 1 2 3 5,8 + 0,66 18,8 + 1,33

2 2 3 7,4 + 0,66 22,5 + 0,66

5 2 3 25,6 + 1,33 35,4 + 1,99

Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для РУ-1203) и 8 (для лидокаина) опытов, со стандартной ошибкой средней.

*р < 0,001 - относительно лидокаина, взятого в 1%-ной концентрации.

Таблица 2

Сравнительная активность РУ-1203 и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на кроликах

Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс

ЭК50 Относи- тельная ЛД50 Относи- тельная Абсолютный Относи- тельный

% мМ мг/кг мМ/кг

РУ-1203 0,39 (18) 9,3 20,1 210,5 (40) 0,500 0,47 539,7 9,6

(0,28 ^ 0,54) (204,9 ^ 216,3)

Лидокаин 5,05 (24) 187,0 1,0 258,1 (35) 1,056 1,0 56,5 1,0

(3,87 ^ 6,57) (271,9 ± 299,0)

Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - количество опытов.

Таблица 3

Сравнительная активность РУ-1203 и лидокаина при инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках

Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5%-ного раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс

ЭК501 Относи- тельная ЛД50 Относи- тельная Абсолютный Относи- тельный

% мМ мг/кг мМ/кг

РУ-1203 0,023 (18) 0,55 6,95 210,5 (40) 0,500 0,47 9152,2 3,30

(0,015 4- 0,035) (204,9 4 216,3)

Лидокаин 0,103 (18) 3,82 1,0 285,1 (35) 1,056 1,0 2765,3 1,0

(0,080 4 0,133) (271,9 4 299,0)

Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - количество опытов.

53

Таблица 4

Сравнительная активность 0,5%-ных растворов РУ-1203 и маркаина при спинальной анестезии в опытах на крысах

Соединение и препарат Количество животных Наступление анестезии, мин Полная (100%-ная) анестезия, мин Продолжительность анестезии, мин

РУ-1203 10 (3) 0,25-0,5 43,3 ± 1,78* 76,0 ± 7,25* (1)

Маркаин 10 (2) 0,25-0,5 31,4 ± 0,76 44,5 ± 3,18 (1)

*р < 0,001.

Примечание: в скобках: круглых - количество крыс, у которых анестезия не наступила, квадратных - количество погибших животных.

которой равен 36,0) РУ-1203 вызывает в 0,125%-ном растворе, лидокаин - в 0,5%-ном.

Сопоставление ЭК50, выраженных в мМ, показало, что РУ-1203 в 6,95 раза более активно, чем лидокаин. По ШТД РУ-1203 в 3,3 раза превосходит лидокаин (табл. 3).

В условиях спинальной анестезии в опытах на крысах РУ-1203 и маркаин, взятый для сравнения, индуцируют обезболивающий эффект спустя 0,25-0,5 мин после их введения в спинномозговой канал. Глубина анестезии через 5 мин (для обоих веществ) и в течение последующих 40-45 мин (для РУ-1203) и 30-35 мин (для маркаина) составляет 100%. Длительность обезболивающего действия под влиянием РУ-1203 равна 76,0, при использовании маркаина - 44,5 мин, т. е. по этому показателю первое вещество в 1,7 раза превосходит второе (табл. 4). Следует отметить, что при использовании 0,5%-ных растворов РУ-1203 и маркаина анестезия не наступила у 30 и 20% крыс соответственно, количество погибших животных в каждой группе составило 10%. Соединение РУ-1203, подобно маркаину, вызывает слабовыраженное угнетение дыхания в течение 7-15 мин.

Таким образом, при поверхностной и инфильтраци-онной анестезии в опытах соответственно на роговице глаз кроликов и коже морских свинок РУ-1203 по активности и ШТД значительно превосходит лидокаин.

При спинальной анестезии в экспериментах на крысах РУ-1203 проявляет выраженный обезболивающий эффект, превосходя по длительности действия маркаин.

Соединение РУ-1203 может быть рекомендовано для дальнейшего углубленного изучения в условиях всех трех видов анестезии: поверхностной, инфильтрационной и спинальной.

Поступила 21.09.2006

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 152 с.

2. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев В. В. Фармакологические свойства некоторых традиционных и современных местноанестезирующих препаратов (обзор) // Ку-

банский научный медицинский вестник. 2000, № 4. С. 14-17.

3. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев В. В. Перспективы поиска и создания новых местноанестезирующих средств // Кубанский научный медицинский вестник. 2000, № 4. С. 21-26.

4. Галенко-Ярошевский А. П., Ильиченко К. И., Пономарев В. В. Активность производных имидазобензимидазола РУ-1119 и РУ-1111 в условиях проводниковой и эпидуральной анестезии // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. Приложение 3. С. 85-88.

5. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р У. Хаб-риева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 364-392.

6. Машковский М. Л. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2000. Ч. 1. С. 371-382.

7. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1962. Т. 25, № 1. С. 115-119.

8. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967. 239 с.

9. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.

10. Хабриев Р У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. 832 с.

11. Цибуляк В. Н., Цибуляк Г. Н. Травма. Боль. Анестезия. М., 1994. 224 с.

12. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. 1945. Vol. 85, № 1. P. 78-84.

13. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. 1966. Bd. 16, № 5. Р 623.

A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, G. A. ALPHEROVA, V. A. ANISIMOVA

LOCAL ANESTETIC PROPERTIES OF IMIDA-ZOBEZIMIDAZOL DERIVATIVE RU-1203

It has been showed that in surface and infiltration anesthesia in experiments, carrying out on the cornea of rabbits eyes and on the skin of guinea-pig accordingly, RU-

1203 overcomes lidocaine on the activity and the width of therapeutic action.

In spinal anesthesia in the experiments on rats RU-1203 reveals obvious anesthetic effect and overcomes marcaine on the length of activity.

Combination RU-1203 can be recommended for further thorough studying in condition of all the 3 variaties of anesthesia: surface, infiltration and spinal.

А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, 3. Ш. ТЛИШЕВА1, X. П. ТАХЧИДИ3, Б. Э. МАЛЮГИН3, И. А. ВАРЛАШКИНА12

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1274

1 Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,

2 Краснодарский филиал Южного бюро РАМН,

3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»

Поиск и создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств является одной из важнейших задач современной фармакологии [9, 19, 20].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Многие местные анестетики - новокаин, дикаин, лидокаин и другие - не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающего действия, могут вызывать различные побочные явления [7, 17, 22].

В последние годы показано, что среди производных имидазо[1,2-а] бензимидазола выявлены вещества, проявляющие высокую местноанестезирующую активность в условиях терминального, инфильтраци-онного, проводникового, спинномозгового (субарах-ноидального) и эпидурального методов обезболивания [2-6].

Известно, что введение атома фтора в молекулы гетероциклических веществ позволяет получить соединения с принципиально новым уровнем физиологической активности и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность. Повышение активности фторированных соединений связывают с возрастанием их липофильности и высокой электроотрицательностью атомов фтора [14, 15, 18].

Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести исследования местноанестезирующих свойств имеющегося в нашем распоряжении производного имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторным шифром РУ-1274, являющегося фторированным аналогом ранее исследованного вещества РУ-720 [2].

Цель работы - провести исследования местноанестезирующих свойств фторсодержащего производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-1274.

Материалы и методы

Работа выполнена на 100 белых нелинейных мы-шах-самцах, 48 морских свинках, 66 кроликах (132 глаза) обоего пола массой 0,018-0,032, 0,310-0,385 и 2,5-3,2 кг соответственно.

Поверхностную анестезию изучали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета [8, 11], при этом параллельно исследовали возможное раздражающее действие по Бе^юаг [21].

Инфильтрационную анестезию изучали в опытах на коже морских свинок [8, 16].

Проводниковую анестезию исследовали в экспериментах на седалищном нерве кроликов [11].

Эпидуральную анестезию изучали в опытах на кроликах [8, 13].

Острую токсичность исследовали (определяли среднюю летальную дозу - ЛД50) в экспериментах на мышах при подкожном введении [10].

В качестве препаратов и вещества (близкого по химической структуре к РУ-1274) сравнения были взяты тетракаин (дикаин), маркаин и РУ-720.

Статистическую обработку данных проводили по М. Л. Беленькому [1] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [12]. Определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов или широты терапевтического действия (ЛД50/ЭК50) осуществляли по В. Б. Прозоровскому [10] и М. Л. Беленькому [1].

Результаты исследования

Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье при использовании РУ-1274 и взятых для сравнения тетракаина и РУ-720 в 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1%-ном растворах составляют: для РУ-1274 - 196,2, 563,6, 730,4, 959,6, 1121,6, 1300,0 и 1300,0,

УДК 615.216.2+547.785.5

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.