CC BY
35
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, G. A. ALPHEROVA, V. A. ANISIMOVA
LOCAL ANESTETIC PROPERTIES OF IMIDA-ZOBEZIMIDAZOL DERIVATIVE RU-1203
It has been showed that in surface and infiltration anesthesia in experiments, carrying out on the cornea of rabbits eyes and on the skin of guinea-pig accordingly, RU-
1203 overcomes lidocaine on the activity and the width of therapeutic action.
In spinal anesthesia in the experiments on rats RU-1203 reveals obvious anesthetic effect and overcomes marcaine on the length of activity.
Combination RU-1203 can be recommended for further thorough studying in condition of all the 3 variaties of anesthesia: surface, infiltration and spinal.
А. П. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, 3. Ш. ТЛИШЕВА1, X. П. ТАХЧИДИ3, Б. Э. МАЛЮГИН3, И. А. ВАРЛАШКИНА12
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ФТОРСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО ИМИДАЗО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛА РУ-1274
1 Кафедра фармакологии Адыгейского филиала Кубанского государственного медицинского университета,
2 Краснодарский филиал Южного бюро РАМН,
3ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова Росздрава»
Поиск и создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств является одной из важнейших задач современной фармакологии [9, 19, 20].
Многие местные анестетики - новокаин, дикаин, лидокаин и другие - не всегда проявляют достаточной глубины и продолжительности обезболивающего действия, могут вызывать различные побочные явления [7, 17, 22].
В последние годы показано, что среди производных имидазо[1,2-а] бензимидазола выявлены вещества, проявляющие высокую местноанестезирующую активность в условиях терминального, инфильтраци-онного, проводникового, спинномозгового (субарах-ноидального) и эпидурального методов обезболивания [2-6].
Известно, что введение атома фтора в молекулы гетероциклических веществ позволяет получить соединения с принципиально новым уровнем физиологической активности и фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими высокую биодоступность. Повышение активности фторированных соединений связывают с возрастанием их липофильности и высокой электроотрицательностью атомов фтора [14, 15, 18].
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным провести исследования местноанестезирующих свойств имеющегося в нашем распоряжении производного имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторным шифром РУ-1274, являющегося фторированным аналогом ранее исследованного вещества РУ-720 [2].
Цель работы - провести исследования местноанестезирующих свойств фторсодержащего производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-1274.
Материалы и методы
Работа выполнена на 100 белых нелинейных мы-шах-самцах, 48 морских свинках, 66 кроликах (132 глаза) обоего пола массой 0,018-0,032, 0,310-0,385 и 2,5-3,2 кг соответственно.
Поверхностную анестезию изучали в экспериментах на роговице глаз кроликов с использованием метода Ренье-Валета [8, 11], при этом параллельно исследовали возможное раздражающее действие по Бе^юаг [21].
Инфильтрационную анестезию изучали в опытах на коже морских свинок [8, 16].
Проводниковую анестезию исследовали в экспериментах на седалищном нерве кроликов [11].
Эпидуральную анестезию изучали в опытах на кроликах [8, 13].
Острую токсичность исследовали (определяли среднюю летальную дозу - ЛД50) в экспериментах на мышах при подкожном введении [10].
В качестве препаратов и вещества (близкого по химической структуре к РУ-1274) сравнения были взяты тетракаин (дикаин), маркаин и РУ-720.
Статистическую обработку данных проводили по М. Л. Беленькому [1] и с помощью таблиц Н. Н. Самойлова [12]. Определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЭК50) и терапевтических индексов или широты терапевтического действия (ЛД50/ЭК50) осуществляли по В. Б. Прозоровскому [10] и М. Л. Беленькому [1].
Результаты исследования
Установлено, что в условиях поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье при использовании РУ-1274 и взятых для сравнения тетракаина и РУ-720 в 0,0156, 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1%-ном растворах составляют: для РУ-1274 - 196,2, 563,6, 730,4, 959,6, 1121,6, 1300,0 и 1300,0,
УДК 615.216.2+547.785.5
Сравнительная активность (по индексам Ренье и Валета) РУ-1274, РУ-720 и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Концентрация веществ, % Индексы Ренье1 Индексы Валета
РУ-1274 РУ-720 Тетракаин Относительно РУ-720 Относительно тетракаина
0,0156 196,2 ± 5,8 117,3 ± 13,5 11,8 ± 1,8 - -
(182,4 ^ 210,1) (84,0 ^ 149,8) (7,6 ^ 16,1)
0,0312 563,6 ± 18,1 364,8 ^ 9,5 177,2 ± 16,4 1,4 -
(520,1 ^ 607,1) (318,1 ^ 411,6) (137,0 ^ 217,3) (0,023)
0,0625 730,4 ± 22,3 539,0 ± 29,3 382,8 ± 19,3 1,4 2,0
(677,6 ^ 783,8) (468,7 ^ 609,3) (336,4 ^ 429,2) (0,046) (0,032)
0,125 959,6 ± 27,5 630,0 ± 30,9 436,4 ± 18,4 1,6 2,5
(893,6 ^ 1025,6) (555,8 ^ 704,2) (392,6 ^ 480,8) (0,078) (0,050)
0,25 1121,6 ± 42,0 749,0 ± 19,2 494,5 ± 22,4 1,6 2,7
(1020,9 ^ 1222,3) (703,4 ^ 795,3) (440,7 ^ 548,3) (0,160) (0,091)
0,5 1300,0 1130,8 ± 28,7 950,0 ± 18,5 1,2 1,4
(1071,0 ^ 1208,6) (905,5 ^ 994,5) (0,430) (0,346)
1,0 1300,0 1280,5 ± 13,9 1149,5 ± 27,3 1,02 1,2
(1247,2 ^ 1313,8) (1084,0 ^ 1215,5) (0,980) (0,866)
1Представлены средние арифметические, вычисленные из 6 (для РУ-720 и тетракаина) и 8 (для РУ-1274) опытов, со стандартной ошибкой средней.
Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - эквивалентные анестетические концентрации для РУ-1274.
для тетракаина - 11,8, 177,2, 382,8, 436,4, 494,5,
950.0 и 1149,5, для РУ-720 - 117,3, 364,8, 539,0,
630.0 749,0, 1130,8 и 1280,5 соответственно. Индексы Валета для РУ-1274 относительно тетракаина, взятого в 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1%-ном растворах, равны 2,0, 2,5, 2,7, 1,4 и 1,2, при этом эквивалентные анестетические концентрации (ЭАК) составляют 0,032, 0,05, 0,091, 0,346 и 0,866% соответственно; относительно РУ-720, использованного в 0,0312, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1%-ном растворах, равны 1,4, 1,4, 1,6, 1,6, 1,2 и 1,02, при этом ЭАК составляют 0,023, 0,046, 0,078, 0,160, 0,430 и
0,980% соответственно (табл. 1). Важно отметить, что РУ-1274 и РУ-720 ни в одной из исследованных концентраций не оказывают раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза, тогда как тетракаин в 1%-ном растворе индуцирует гиперемию конъюнктивы век в течение 30-300 мин.
По местноанестезирующей активности при сопоставлении ЭК50, выраженных в мМ, и терапевтических индексов РУ-1274 соответственно в 5,87 и 2,16 раза более значимо и в 3,35 и 1,90 раза имеет большую широту терапевтического действия, чем тетракаин и РУ-720 (табл. 2).
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок РУ-1274 в 0,0156%-ном растворе имеет индекс Бюльбринг и Уэйд, равный 11,2, тогда как маркаин и РУ-720, взятые в аналогичной кон-
центрации, - 6,4 и 7,0 соответственно. Полную анестезию (100%-ную, индекс которой равен 36,0) РУ-1274 вызывает, начиная с концентрации 0,0625%, а марка-ин и РУ-720 - с 0,125% (табл. 3).
Сравнение исследованных веществ по ЭК50, выраженных в мМ, показало (табл. 4), что РУ-1274 в 2,27 и 1,69 раза превосходит маркаин и РУ-720. При этом по широте терапевтического действия РУ-1274 в 1,48 раза более значимо, чем РУ-720, и практически не отличается от маркаина.
При проводниковом обезболивании в опытах на седалищных нервах кроликов установлено (табл. 5), что время начала анестезии под влиянием РУ-1274 (0,25%-ный раствор) практически сопоставимо с таковым маркаина и РУ-720. Однако продолжительность максимального обезболивающего эффекта при использовании РУ-1274 (364,0 мин) соответственно в 3,22 и 1,48 раза больше, чем маркаина (113,0 мин) и РУ-720 (246,0 мин). Общая продолжительность анестезии под влиянием РУ-1274 составляет 616,1 мин, а в случаях маркаина и РУ-720 -
284,0 и 408,0 мин соответственно, т. е. она в 2,17 и 1,51 раза больше.
В условиях эпидуральной анестезии в опытах на кроликах выявлено (табл. 6), что в 0,25%-ном растворе РУ-1274 проявляет обезболивающий эффект через практически сопоставимые с РУ-720 временные интервалы, а по отношению к маркаину - несколько позже
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] РУ1274, РУ-720 и тетракаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Соединение и препарат Местноанестезирующая активность Токсичность 0,25%-ного раствора при подкожном1 введении мышам Терапевтический индекс
ЭК50 Относи- 2 тельная ЛД50 Относи- 2 тельная Абсо- лютный Относи- -2 тельный
% мМ мг/кг мМ/кг
РУ-1274 0,052 (48) 1,19 5,87 38,3 (30) 0,0876 1,75 736,5 3,35
(0,042 4- 0,065) 2,16 (35,4 + 41,4) 1,14 1,90
РУ-720 0,108 (42) 2,57 2,71 41,8 (35) 0,0997 1,54 387,0 1,76
(0,081 + 0,145) 1,0 (37,5 + 46,1) 1,0 1,0
Тетракаин 0,210 (42) 6,98 10 46,2 (35) 0,1536 10 220,0 10
(0,143 + 0,307) 0,37 (42,4 + 50,0) 0,65 0,57
1В область шеи со стороны спины.
2Над чертой - по отношению к тетракаину, под чертой - к РУ-720.
Примечание: в скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05.
Таблица 3
Активность (по индексам Бюльбринг и Уэйд) РУ-1274, РУ-720 и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок1
Соединение и препарат Индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрациях раствора, %
0,0156 0,0312 0,0625 0,125
РУ-1274 11,2 (31,0) (8,7 ^ 13,7) 28,5 (79,2) (26,0 ^ 31,0) 36,0 (100,0)
РУ-720 7,0 (19,4) (5,3 ^ 8,7) 12,8 (35,6) (9,9 ^ 15,7) 29,4 (81,7) (26,8 ^ 32,0) 36,0 (100,0)
Маркаин 6,4 (17,8) (4,8 ^ 8,0) 10,8 (30,0) (9,0 ^ 12,6) 32,6 (90,6) (29,6 ^ 35,6) 36,0 (100,0)
Жаждая концентрация испытывалась на 5 (для РУ-720 и маркаина) и 6 (для РУ-1274) животных. Примечание: в скобках: круглых - доверительные границы при р = 0,05, квадратных - индексы Бюльбринг и
Уэйд, выраженные в %.
(в 1,3 раза). Использование РУ-1274 вызывает максимальный анестезирующий эффект в течение 114,7 мин, а маркаин и РУ-720 на протяжении 40,0 и 77,0 мин соответственно, т. е. первое вещество превосходит второе и третье в 2,87 и 1,49 раза. Общая продолжительность обезболивания при применении РУ-1274 составляет 223,4 мин, а в случаях использования маркаина и РУ-720 - 108,0 и 154,0 мин соответственно, т. е. первое вещество в 2,07 и 1,45 раза соответственно более значимо, чем второе и третье.
Таким образом, соединение РУ-1274 по активности (при поверхностном, инфильтрационном, проводниковом и эпидуральном методах анестезии) и широте терапевтического действия значительно превосходит тетракаин, маркаин и РУ-720.
На основе РУ-1274 представляется возможным создание местнообезболивающего лекарственного средства, предназначенного для поверхностной, ин-фильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Поступила 01.12.2006
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 152 с.
2. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
В. В. Перспективы поиска и создания новых местноанестезирующих средств // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. № 4, спецвыпуск. С. 21-26.
Сравнительная активность [по ЭК50 и терапевтическому индексу (широте терапевтического действия)] РУ-1274, РУ-720 и маркаина при инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках
Соединение Местноанестезирующая активность Токсичность 0,25%-ного раствора при подкожном1 введении мышам Терапевтический индекс
и препарат ЭК50 Относи- ЛД50 Относи- Абсо- лютный Относи- -2 тельный
% мМ тельная мг/кг мМ/кг тельная 2
РУ-1274 0,021 (18) (0,017 ^ 0,0,25) 0,48 2,27 1,69 38,3 (30) (35,4 ^ 41,4) 0,0876 2,50 1,14 1823,8 0,91 1,48
РУ-720 0,034 (15) 0,81 1,34 41,8 (35) 0,0997 2,19 1229,4 0,61
(0,027 ^ 0,044) 1,0 (37,5 ^ 46,1) 1,0 1,0
Маркаин 0,034 (15) (0,025 ^ 0,045) 1,09 10 0,74 68,4 (30) (65,2 ^ 71,6) 0,2189 10 0,46 2011,8 10 1,64
2Над чертой - по отношению к маркаину, под чертой - к РУ-720.
Примечание: в скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05.
Таблица 5
Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25%-ных растворов РУ-1274, РУ-720 и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на седалищном нерве кроликов (М ± т, п = 5)
Соединение и препарат Начало анестезии, мин Продолжительность 1 максимального анестезирующего эффекта, мин Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин
РУ-1274 15,2 ± 1,1 (12,2 ^ 18,2) 364,0 ± 3,2 (355,1 ^ 372,9) 616,1 ± 4,3 (604,2 ^ 628,0)
РУ-720 16,8 ± 0,6 (15,2 ^ 18,4) 246,0 ± 1,9 (240,8 ^ 251,2) 408,0 ± 2,0 (402,4 ^ 413,6)
Маркаин 14,0 ± 1,0 (11,1 ^ 16,9) 113,0 ± 1,2 (109,6 ^ 116,4) 284,0 ± 3,7 (273,8 ^ 294,2)
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
3. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
B. В., Попков В. Л. Скрининговые исследования острой токсичности, местноанестезирующих и раздражающих свойств некоторых 1,2-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. № 4, спецвыпуск.
C. 27-32.
4. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев В. В., Попков В. Л. Местноанестезирующая активность производных имидазобензимидазола РУ-717 и РУ-723 в условиях инфильтрационной анестезии // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. № 4, спецвыпуск. С. 33-34.
5. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
В. В., Попков В. Л. Исследование обезболивающей активности производных имидазобензимидазола РУ-717 и РУ-723 при про-
водниковой анестезии // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. № 4, спецвыпуск. С. 35-37.
6. Галенко-Ярошевский А. П., Ерохина Л. В., Пономарев
B. В., Попков В. Л. Сравнительная местнообезболивающая активность производного имидазобензимидазола РУ-717 и ли-докаина в условиях спинномозговой анестезии // Кубанский научный медицинский вестник. 2000. № 4, спецвыпуск.
C. 37-41.
7. Грицук С. Ф. Анестезия в стоматологии. М.: МИА, 1998. 303 с.
8. Игнатов Ю. Д., Червякова И. В., Васильев Ю. Н., Галенко-Ярошевский А. П., Жуков В. Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологически активных веществ // Руководство по экспериментальному (док-
Начало и продолжительность обезболивающего действия 0,25%-ных растворов РУ-1274, РУ-720 и маркаина при эпидуральной анестезии в опытах на кроликах (М ± т, п = 5)
Соединение и препарат Начало анестезии, мин Продолжительность максимального1 анестезирующего эффекта, мин Общая продолжительность обезболивающего эффекта, мин
РУ-1274 3,2 + 0,4 114,7 + 4,3 223,4 + 5,4
2, 0 •I- 4, 4 (102,8 ^ 126,6) (208,5 ^ 238,3)
РУ-720 3,6 + 0,2 77,0 + 2,5 154,0 + 1,9
(2,9 ^ 4,3) (69,9 ^ 84,1) (148,8 ^ 159,2)
Маркаин 2,4 + 0,2 40,0 + 1,6 108,0 + 3,0
(1,7 - 3,1) (35,6 ^ 44,4) (99,7 ^ 116,3)
1100%-ная анестезия.
Примечание: в скобках - доверительные границы при р = 0,05.
линическому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 364-392.
9. Машковский М. Д. Лекарства ХХ века. М.: «Новая волна», 1998. 319 с.
10. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фарма-кол. и токсикол. 1962. Т. 25, № 1. С. 115-119.
11. Прянишникова Н. Т., Шаров Н. А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. Л.: Медицина, 1967. 239 с.
12. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и доверительного интервала средней арифметической величины вариационного ряда. Томск, 1970. 63 с.
13. Сачков В. И., Сухонещенко Е. А., Коган Е. А. и др. Эпиду-ральная анелгезия кетамином в эксперименте // Анестезиол. и реаниматол. 1986, № 4. С. 7-12.
14. Синопальников А. И. Гемифлоксацин в лечении внеболь-ничных инфекций нижних дыхательных путей у взрослых // Фар-матека. 2006, № 16 (131). С. 14-21.
15. Anderson M. l., MacGovan A. P. Development of the quionolones // JAC., 2003. № 51 (Suppl. S1). P. 1-11.
16. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. 1945. Vol. 85, № 1. P. 78-84.
17. Каттерал У., Мэки К. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. М.: Практика, 2006. С. 291-306.
18. Filler R., Kobayashi Y. Biomedicinal Aspects of Fluorine Chemistry // Kodansha Ltd., Tokyo and Elsevier Biomedical, Amsterdam, 1982. P. 1-32.
19. Gupta P. M., Lala D. S., Arsura E. L. Benzocaine-induced methemoglobinemia // South. Med. J. 2000. Vol. 93, № 1. P. 83-86.
20. Howells R. E., Tucker H., Millinship J., Shroff J. F., Dhar K. K., Jones P. W., Redman C. W. A comparison of the side effects of prilocaine with felypressin and lignocaine with adrenaline in large loop excision of the transformation zone of the cervix: results of a randomised trial // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2000. Vol. 107, № 1. P 28-32.
21. Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. Forsch. 1966. Bd. 16, № 5. P. 623.
22. Tanhehco E. J., Yasojima K., McGeer P. L., Lucchesi B. R. Acute cocaine exposure up-regulates complement expression in rabbit heart // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292, № 1. P. 201-208.
A. P. GALENKO-YAROSHEVSKY, Z. SH. TLISHEVA, H. P. TAKHCHIDI,
B. E. MALUGIN, S. N. SAKHNOV,
I. A. VARLASHKINA
LOCAL.ANESTETIC.ACTIVITYCONTAIN FLUORI-NEINGIMIDAZOBEZIMIDAZOL DERIVATIVE RU-
1274
It has been showed, that contain fluorineing imida-zobenzimidazol derivative (laboratory cupher RU-1274) reveals clear surface (in rabbits), infiltration (in guinea-pigs), conduction (in rabbits) and epidural (in rabbits) anesthesia. It overcomes greatly tetracaine, markaine and structural analog RU-720 in anesthetic activity and the width of therapeutic action.
RU-1274 can be recommendedfor further studying as a local anesthetic.
