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MES RECHERCHES SUR LE METABOLISME Aperçu et analyse autocritique
Nikolay Mouchkambarov Setchenov Université de médecine de Moscou mushkambarov@gmail. com
Cet article est un aperçu de la grande monographie «Métabolisme : Analyse structurelle, chimique et thermodynamique», publiée en 1988 mais qui reste inaccessible pour diverses raisons à la majorité des lecteurs potentiels. Pourtant les idées et les résultats de ce livre gardent toujours leur fraîcheur.
Mots clés: métabolisme, analyse structurelle, analyse chimique, analyse thermodynamique, sujets des recherches.
1. Avant-propos
Mon ami, le Professeur Grigori Tomski, Président de l'Académie Internationale CONCORDE, m'a invité à raconter sur les pages de cette revue les résultats les plus intéressants de mes recherches scientifiques. Et indiquez les sujets des futures recherches basées sur ces résultats.
J'ai décidé de choisir un ton de récit le plus léger possible. Je vais donc décrire mes idées et mes résultats en pointillés. Et puis, par respect des lecteurs et par prudence, je vais repasser en revue avec un stylo critique. Et je soulignerai le côté obscur du succès obtenu et expliquerai les conclusions qui découlent. Seulement il sera nécessaire de regarder, ce jeu d'ombres et de lumière dans mon histoire soit harmonieux. Par où commencer? - Je vais suivre l'ordre dans lequel j'ai publié mes livres les plus importants.
2. "Métabolisme: analyse chimique structurale et thermodynamique"
(premier de mes livres publiés)
2.1. Comment je me suis intègré dans le processus historique!
Parmi mes livres les plus importants, le plus important pour moi est le tout premier en trois volumes [1-3].
Je dois dire franchement que j'ai été extrêmement chanceux que le processus historique de la perestroïka ait commencé, car avant cette époque en Union soviétique, je n'ai pu publier qu'un seul livre : un petit, maigre (200 pages), seulement grâce à mon co-auteur, qui savait parfaitement comment le mécanisme extrêmement rouillé de publication des livres fonctionnait et utilisait habilement ses relations.
Et voilà, en août 1988, j'ai tout à coup eu un livre en trois volumes qui faisaient plus de 1000 pages, avec couvertures souples.
Tout le processus de publication n'a duré que 4 mois, tandis que j'ai attendu mon livre précedent avec un co-auteur 12 fois plus longtemps - pendant 4 ans. Mais avant j'ai travaillé durement, mais avec beaucoup d'inspiration, sur la mise en page de mes idées pendant 6 mois.
2.1. Mais je me suis intègré dans le processus historique si tardivement!
Le lecteur peut demander : "On nous a promis un jeu d'ombres et de lumières, et où sont les ombres dans cette histoire de lumière pathétique?"
Eh bien, tout d'abord, c'est le destin malheureux du petit manuel de biochimie, sur lequel j'ai travaillé plusieurs années!
Et, en plus, il y avait encore des ombres et des ombres - pour des goûts différents, capables de satisfaire les demandes exigeantes de n'importe quel lecteur !
A) Pour commencer, j'avais déjà 37 ans. Pour le premier livre scientifique, franchement, c'est plutôt beaucoup.
B) Je n'ai pas atteint à cet âge «avancé» un statut correspondant à ce grand livre. Comme les 11 années précédentes, j'avais alors le poste de chercheur de base bien que je suis devenu Docteur en biologie en 1978, dix ans avant.
Dans ce contexte, la publication d'un ouvrage d'une telle ampleur semblait tout simplement défiante. Et a donné des raisons de suspecter l'auteur de la graphomanie. Après tout, un scientifique normal et capable ne restera pas si longtemps dans une position aussi ridicule. Beaucoup des enseignants-chercheurs de mon âge étaient déjà professeurs titulaires.
Je remarquerai : toutes ces longues et très longues ombres ont plané sur moi, principalement dans la soi-disant période de stagnation. Autrement dit, je n'étais pas bien adapté au système alors existant. J'ai pu de m'intégrer qu'au moment de la perestroïka - à un âge plutôt avancé.
J'ai décidé de présenté mon grand livre à la place d'une thèse afin d'acceder au tritre du Docteur d'Etat. Mais j'ai commencé à confronter aux refus des Grands jurys de thèse qui se considéraient incompétants.
En omettant des détails (qui constitueraient un roman), je dois dire que c'étais un jeu complexe de lumière et d'ombres:
- Lumière - finalement la Commission Supérieure d'Attestation m'a décerné le titre du Docteur d'Etat,
- Ombres - toute cette procédure a pris 3,5 années très agitées : d'août 1988 (édition du livre) à janvier 1992.
Au début de cette période, j'ai vécu en URSS - une superpuissance en état d'une restructuration prometteuse. J'ai reçu mon diplôme en Russie, saignante du démembrement de l'URSS.
2.3. J'étais le seul spécialiste dans mon domaine de recherche
Qu'est-ce qui est dans le livre Métabolisme : Analyse structurelle, chimique et thermodynamique ? - Qui ne permettait à presque aucun spécialiste (à quelques exceptions près) de porter un jugement définitif sur le contenu et la valeur de ce livre ?
De plus, cela ne concerne pas seulement les scientifiques nationaux mais aussi étrangers. Plusieurs de mes tentatives pour publier mon livre à l'étranger ont toujours rencontré le même obstacle : les éditeurs ne pouvaient pas trouver un spécialiste, capable de donner une conclusion sans équivoque : le livre est bon ou mauvais. Et alors, toujours la même expression était utilisée: "Ne corresponde pas à notre ligne éditoriale."
Il s'est avéré que sur le sujet de ma recherche théorique dans le monde il n'y a pas d'autres spécialistes, sauf moi-même (enfin, peut-être, deux ou trois personnes encore).
Après des études supérieures et la soutenace de ma première thèse de doctorat sur L'étude de la méthylation de l'ADNchez les animaux, je ne doutais pas du tout que je continuerais à travailler sur la biologie moléculaire et cellulaire. Donc, je me suis intéressé à la spermatogenèse et j'ai commencé beaucoup de travaux expérimentaux sur ce sujet.
Mais parallèlement à cela, j'ai eu deux autres occupations : j'ai fait une deuxième formation à la Faculté de Physique de l'Université de Moscou, et j'ai dirigé des travaux pratiques en biochimie pour les étudiants de Setchenov Université de médecine de Moscou.
Avec une telle combinaison, tôt ou tard la question suivante devrait se poser : peut-on donner aux connaissances biochimiques une forme stricte, semblable aux théories physiques ?
Je me posais cette question en mai 1979.
Plus précisément, la question se résume à ce qui suit. Pourquoi forçons-nous les étudiants à mémoriser la multitude de réactions biochimiques de différentes voies métaboliques, mais ne pensons même pas à la raison pour laquelle les réactions données sont été sélectionnées pour la réalisation d'une voie métabolique, et pas les autres ?
Mes premières tentatives de répondre à cette question m'ont convaincu qu'il y a de quoi à réflechir, et surtout, que cela peut conduire à des généralisations très intéressantes. Après les avoir formulées, il sera alors possible, comme en physique et en chimie, de faire certaines prédictions.
Qu'est-ce qui pourrait être plus tentant pour un jeune scientifique ambitieux que l'espoir de découvrir une loi et de faire des prédictions surprenantes et en même temps fiables ?
En même temps, je ne peux pas dire que j'ai immédiatement mis de côté toutes les autres choses. Non, il y avait des expériences sur la spermatogenèse, en même temps j'ai écrit plusieures versions du manuel susmentionné sur la biochimie. Et entre ces deux activités, je réfléchissais sur ma théorie du métabolisme.
Et après chaque réflexion :
- aux régularités découvertes précedemment s'ajoutaient des nouvelles,
- l'ensemble de voies et de réactions analysées devenaient plus vaste,
- la forme de la présentation devenait de plus en plus stricte, c'est-à-dire le nombre de mots (pour un fait décrit) se réduisait en raison de l'utilisation de symboles et de formules mathématiques.
En conséquence, un hybride inhabituel d'un certain nombre de sciences naturelles est apparu.
Pourquoi inhabituel ? Après tout, les disciplines qui ont surgi à la jonction (ou à l'intersection, H) de deux ou trois sciences fondamentales sont connues depuis longtemps. Voici une liste incomplète:
Physique H chimie ^ chimie physique;
Biologie H chimie ^ biochimie;
Biologie H physique ^ Biophysique;
Biologie H (physique H chimie) ^ chimie biophysique.
Les flèches, mais pas les égalités, sont ici parce que chaque discipline ainsi composée est bien plus vaste que l'ensemble des objets et phénomènes communs aux sciences initiales. À l'intersection des sciences, de nouvelles connaissances naissent souvent et font les contenus des sciences composites.
Dans mon cas, la physique classique et la biochimie classique se sont croisées (superposées) de sorte que le résultat présenté dans le Métabolisme en trois volumes s'est avéré inattendu pour toutes les sciences connexes listées (et non listées).
C'est pourquoi :
- les biochimistes pensaient que mes recherches étaient liées à la biophysique,
- les biophysiciens m'ont référé à la chimie physique (ou biophysique),
- et les chimistes physiques étaient enclins à l'opinion que tout de même, c'est plutôt la biochimie.
3. Métabolisme dans la langue des opérateurs chimiques 3.1. Le système FMC (fragments mono-carbone)
La transformation d'un métabolite en un autre est un changement dans la structure de certaines parties de la molécule. Sans entrer dans les détails, je dirai seulement que j'ai fixé mon premier objectif d'apprendre à décrire les changements de structure moléculaire dans le langage des opérateurs chimiques.
Ce langage est nécessaire pour formaliser la recherche et l'enregistrement des différentes versions de toute réaction.
La notion d'opérateurs est très largement utilisé en mathématiques et en physique. En fait, ce sont des fonctions qui décrivent la transformation d'une certaine quantité (argument).
L'exemple mathématique le plus simple de l'opérateur est sin a, où 0 < a < n / 2.
Cela signifie que la valeur de a est transformée en un sinus d'un angle égal à a.
Donc, si a = n / 6 = 0.523 (3), alors la transformation n'est pas très significative: en 0.500.
Et si a = n / 3 = 1.046 (6), alors la transformation est plus significative: en
0.865.
Pour introduire les opérateurs chimiques, je devais d'abord déterminer,
- premièrement, ce que je comprendrai par argument, et,
- deuxièmement, quelles opérations spécifiques sont possibles avec ces arguments.
Donc, dans la base de la résolution de ces deux problèmes, j'ai mis le principe des fragments mono-carbone (FMC). Ce principe signifie que la molécule de tout métabolite de bas poids moléculaire est composée exclusivement des FMC.
Ou alors, on peut dire solennelement :
"Il n'y a rien dans une molécule, sauf FMC, et Mouchkambarov est leur berger."
Tout cela signifie que la molécule est divisée en fragments ne contenant qu'un atome de carbone, et chaque atome de cette molécule est inclus dans le FMC avec le carbone duquel il est lié.
Pourquoi je me suis déclaré berger des FMC ?
Parce que, en passant d'un métabolite à l'autre, j'ai définit tous les FMC rencontrés et, comme un berger, rassemblé ces FMC. Et il n'y en avait pas beaucoup, un peu plus de 150.
J'ai distribué ensuite ces FMC par "corral" - à savoir, en 10 tableaux-matrices d'une structure similaire - et j'ai obtenu mon premier système - le système des FMC. En passant - ayant une structure matricielle et périodique.
Cela a considérablement simplifié la tâche de création de mon système d'opérateurs.
3.2. Système des OCE (opérations chimiques élémentaires)
Si les FMC sont les arguments des opérateurs, alors tout revient à établir les transformations dont les FMC sont capables. Pour ce faire, je ne devais plus passer du métabolite au métabolite, mais de la réaction à la réaction.
Ayant analysé les réactions métaboliques connues, j'ai vu qu'il suffisait d'isoler seulement 4 groupes de transformations élémentaires (ou opérations) des FMC. Ces groupes forment la base du système des OCE - opérations chimiques élémentaires.
Dans l'OCE de deux groupes (désignés par les lettres O et D) ne participent qu'un FMC, et dans l'OCE des deux autres groupes (C et E) il y a deux FMC voisins.
Ainsi, un OCE O est l'oxydation d'un FMC ; son opération inverse (OCE O-) est la restauration du FMC.
Un OCE C est l'interruption d'un lien C-C.
Des OCE D et E se réfèrent aux FMC qui contiennent un hétéroatome (O, N, S ou P) dans leur structure.
Toute autre transformation d'un FMC peut être représentée comme une combinaison des OCE spécifiques. La même affirmation est valable pour une réaction biochimique dans son intégralité, aussi complexe soit-elle.
Il est naturel alors de considérer les symboles ainsi introduites comme des opérateurs agissant sur un métabolite.
Et voici les premiers signes d'une ombre apparaissent. Attention, lecteur!
Pour écrire une équation opérationnelle du type
R (substrats) = produits, il est nécessaire de déterminer des règles pour des signes entre les opérateurs.
J'utilise deux règles :
- si les opérateurs agissent sur des FMC différents (dans une ou dans des molécules différentes), un signe plus (addition des opérateurs) est placé entre eux.
- si les opérateurs agissent successivement sur le même FMC, un signe de multiplication (produit des opérateurs) est placé entre eux.
Ainsi, j'ai transformé le système des opérations (OCE) en un système des opérateurs ; nous désignons ce dernier par | OCE |.
Alors, où est l'ombre? Voilà, il est ici:
- mes opérateurs chimiques ont la propriété de commutativité d'addition (c'est un point lumineux),
- mais leur multiplication n'a pas des propriétés commutative et associative (c'est un ombre noire menaçante).
Cela signifie que ces opérateurs ne forment pas une algèbre des opérateurs, c'est-à-dire que les opérations mathématiques avec eux sont très limitées.
Bien sûr, n'importe qui peut essayer d'améliorer le mien ou créer son propre système des opérateurs chimiques | OCE |. Pour ce faire, il faut soit améliorer le système des opérations (OCE), soit définir différemment les opérations d'addition et de multiplication entre opérateurs.
Depuis 30 ans que se sont écoulés depuis la publication du Métabolisme, j'ai tenté à maintes reprises de séduire par ce problème de gens compétants en chimie et en mathématiques. Souvent, j'ai réussi à les intéresser. À première vue, la tâche n'est pas très difficile. Mais aucune de ces personnes ne m'a ecore présenté sa solution.
3.3. Un éclair lumineux
Eh bien, je vais expliquer maintenant très brièvement le rôle joué par mon système des opérateurs chimiques (imparfait en termes mathématiques) dans l'analyse du métabolisme.
1) En plus des équations opérationnelles des réactions (informatives en soi), j'ai composé l'équation d'opérateur de chaque voie métabolique considérée.
Selon ma définition, elle comprenait l'ensemble minimal des OCE (opérations chimiques élémentaires) nécessaire pour convertir un substrat initial de cette voie en ses produits finaux.
Très souvent, cet ensemble des opérations était beaucoup plus petit (plus court) que la somme totale des opérations de toutes les réactions intermédiaires.
Pourquoi est-ce arrivé? Quelle est la signification biologique de cela? Ou peut-être cela est dû aux caractéristiques physico-chimiques des réactions?
La transformation d'un substrat initial de cette voie en les mêmes produits finaux pourrait-elle se produire différemment - d'une manière plus courte?
Pourrait-il le même substrat initial subir une transformation différente (à d'autres produits finaux) - plus bénéfique pour l'organisme?
Ce sont précisément les questions pour lesquelles tout mon travail a été commencé.
2) Le système des OCE, avec toutes ses imperfections mathématiques, s'est révélé très efficace aussi au sens thermodynamique.
Les OCE de chaque groupe j'ai divisé en types - par le paramètre nh, nombre de liaisons carbone du FMC réagissant avec des hétéroatomes. En termes simples, c'est une caractéristique du degré d'oxydation d'un atome de carbone.
Et toute une série de rélations entre ce paramètre et l'énergie de l'opération élémentaire a été révélée.
De plus, ces rélations purement thermodynamiques avaient une multitude de manifestations dans le métabolisme. Si important que j'ai donné à la relation centrale le statut de loi - loi de l'oxydation du carbone.
4. Les étreintes dures de la thermodynamique 4.1. La thermodynamique n'est pas un monstre, mais elle exige le respect
On sait depuis longtemps qu'un certain nombre de lois fondamentales jouent un rôle énorme dans la nature inanimée et vivante. Par exemple, il est difficile d'imaginer ce qui se passerait dans le monde (et si le monde existait) sans la loi de la gravitation universelle. Les deux principes de la thermodynamique sont parmi ces lois.
Le premier principe est généralement identifié pour la simplicité avec la loi de la conservation de l'énergie.
Le deuxième principe a de nombreuses formulations, principalement parce que son expression mathématique la plus générale, appliquée aux différents systèmes, se transforme de différentes manières.
En particulier, pour l'univers dans son ensemble, il s'avère que son entropie totale pour tous les processus augmente. L'entropie est une notion le plus mystérieuse utilisée dans la seconde loi de la thermodynamique.
Habituellement, elle est interprétée comme le degré de désordre dans le système, d'où on déduit que, selon la deuxième loi de la thermodynamique, l'univers se dirige vers le chaos général et la mort.
De même, on explique souvent les processus de vieillissement à la fois dans la nature inanimée et dans la nature vivante comme des manifestations de la deuxième principe de la thermodynamique.
Ce principe es considéré alors comme un démon, un monstre, un mal mondial, responsable de la mort des êtres vivants et de la fin prochaine du monde.
Si nous suivons cette logique, alors sur la Terre il n'y aurait ni l'émergence de la vie, ni l'évolution subséquente, ni les innombrables cas d'embryogenèse des organismes les plus divers.
Je dois dire que ce principe de la thermodynamique ne nient nullement la possibilité de la vie, mais mettent devant l'organisme certaines limites, limites qui peuvent être contournées; ou on peut les respecter.
Par exemple, les processus de synthèse dans un organisme : ils ne se produiraient pas spontanement dans un système isolé, puisqu'ils ont besoin de l'énergie pour leur réalisation. Mais la nature a longtemps appris à utiliser l'énergie de certaines substances (dans ce cas, l'ATP) pour augmenter l'énergie des autres composés.
Ainsi, la thermodynamique n'est pas un monstre, la fin du monde n'en découle pas - tout comme la loi de la gravitation universelle ne signifie pas que toutes les planètes de notre système tomberont sur le soleil.
Néanmoins, on pouvait s'attendre à ce que la thermodynamique en son temps (au stade prébiologique de l'évolution) ait une influence sur le type de processus
métaboliques qui se sont formés alors. Et pour que nous puissions maintenant détecter cette influence, elle devrait déjà avoir un ancrage au niveau génétique.
C'est avec cette idée, que je me suis tourné vers la thermodynamique des réactions.
4.2. L'essence de la thermodynamique est l'équilibre de deux stimulus
Les créateurs de la thermodynamique et leurs disciples étaient les grands formalistes. Ils ont rempli beaucoup de pages avec des différentiels et pensaient que tout était expliqué. J'ai traduit leurs idées sur la deuxième loi de la thermodynamique dans la langage humaine normale. La formulation la plus générale de ce principe peut être alors la suivante.
Il y a que deux stimulus pour le changement spontané du système thermodynamique (c'est-à-dire, pour le déroulement d'un processus dans ce système):
- réduction de l'énergie totale du système (dégagement de chaleur) et
- une distribution plus uniforme de l'énergie dans les composants et dans l'espace du système (augmentation de l'entropie).
Le critère résultant, qui détermine la possibilité du processus, est l'équilibre de l'action de ces stimulus.
Donc, si nous considérons l'univers dans son ensemble, alors son énergie est constante. Des deux stimulus, il n'en reste qu'un - augmentation de l'entropie, ce que j'ai déjà suggéré au lecteur de percevoir sans dramatisme excessif.
Pour une réaction chimique à température et pression constantes, les deux stimules sont importants, leur équilibre est appelé énergie de Gibbs.
Eh bien, je vois déjà que le lecteur roule ses yeux. Mais c'est très simple !
L'énergie de Gibbs est la somme de deux termes : ÀG = AH - T ■ AS, où :
AH est le premier critère qui caractérise l'émission (si AH < 0) ou l'absorption (si AH > 0) de la chaleur dans la réaction ;
- TAS est le deuxième critère qui caractérise la variation d'entropie.
Comme on le voit, il s'agit d'une reproduction exacte de la formulation ci-dessus appliquée au processus chimique à température (et pression) constante.
L'addition de deux critères exprime leue équiliblre.
a) Si leur somme est négative (AG < 0), la réaction peut commencer spontanement (mais son déclanchement dépend de ses caractéristiques cinétiques).
b) Si cette somme est positive (AG> 0), la réaction ne peut pas commencer spontanement.
c) Si la somme est nulle (AH = T ■ AS), alors la réaction est dans un état d'équilibre et ne déroule pas dans aucune direction.
On peut dire encore plus : si AG < 0, alors | AG | est le travail maximum (chimique, électrochimique, mécanique), qui peut être effectué par réaction.
Nous devrions nous arrêter ici, car le lecteur a compris sans doute tout sur le second principe de la thermodynamique et même sur la fonction de Gibbs.
Mais non, il est tentant de faire deux remarques.
1) Les explications précèdantes sur les deux critères et leur équilibre est mon interprétation !
Habituellement, l'expression AG = AH - T ■ AS est interprétée différemment : on dit que AH est le changement total de l'énergie du système, T ■ AS est la partie fixée de cette énergie; alors leur différence (AG) est la partie libre de l'énergie (dite énergie libre de Gibbs) qui peut être utilisée pour accomplir le travail.
Mon interprétation me semble plus universelle, car elle exprime directement la deuxième principe de la thermodynamique pour les systèmes correspondants.
Mais, même si elle est «déjà dans la trentaine», je n'ai jamais rencontré sa discussion ou sa critique, et même une mention d'elle.
2) La deuxième remarque est moins controversée.
Lorsque la réaction est couplée au travail maximum, elle passe à l'état d'équilibre et, comme je viens de le dire, s'arrête pratiquement.
Par conséquent, pour que la réaction utilisée pour accomplir le travail conserve le stimulus thermodynamique pour son déroulement ultérieur (AG < 0), une partie de l'énergie de cette réaction doit tout simplement se dissiper - sous forme de chaleur et / ou d'augmentation du désordre énergétique du système.
Et les derniers mots dans cette section.
Afin de ne pas embarrasser le lecteur chaque fois avec l'expression «énergie de Gibbs d'une réaction», qui semble quelque peu provocante, je dirai souvent simplement «énergie de réaction». Mais cela signifiera l'énergie du même Gibbs - et rien d'autre.
4.3. Problèmes dramatiques de normalisation
L'énergie (de Gibbs) de la réaction dépend de nombreux paramètres, ce qui est tout à fait naturel. Bien, nous ne parlerons pas de l'influence de la température et de la pression, puisque nous posons ces paramètres comme constants et standards.
Je veux attirer l'attention sur la dépendance de l'énergie de la réaction de la concentration de tous les participants (substrats et produits).
En principe, l'existence de cette relation est presque évidente sans calculs rigoureux. Si la réaction peut aller dans les deux sens, alors,
- en ajoutant des substrats, on stimule leur transformation en produits,
- en ajoutant des produits, on ralentit la réaction directe et renforce la réaction inverse (transformation des produits en substrats).
Cela signifie que la transformation directe
- dans le premier cas devient "plus spontané", c'est-à-dire que AG prend une valeur plus négative,
- et dans le second cas decient "moins spontané" - AG prend une valeur moins négative ou même positive.
Je ne parlerais pas de cette dépendance s'il n'y avait pas une circonstance très importante liée à cela.
En effet, pour exclure l'influence de cette dépendance, on entend sous la valeur standard de la réaction AG, la valeur AG d'une telle réaction pour laquelle on suppose que les concentrations de tous les participants à la réaction sont constantes et égales à 1 mol / litre.
Et la constance des concentrations de tous les participants dans le processus en cours signifie sa stationnarité. En d'autres termes,
- la consommation dans la réaction des substrats est immédiatement réapprovisionnée par l'apport de leurs nouvelles molécules dans le milieu réactionnel,
- la formation de produits de réaction dans la réaction s'accompagne immédiatement d'un écoulement sortant de même quantité.
Pourtant, on croit généralement que la thermodynamique classique ne considère que les processus proches de l'équilibre. Comme on le voit, ce n'est pas le cas : la formule de Van't Hoff (ce qui donne la dépendance de AG sur la concentration des participants) ne se réfère pas à l'équilibre, mais à des conditions stationnaires.
Je dois dire, je n'ai compris ça que 5 ans après la publication de Métabolisme. Voici, cher lecteur, une autre ombre.
Dans Métabolisme, j'ai écrit que l'énergie de réaction standard caractérise la transition du système de réaction des concentrations initiales des réactifs à celles de l'équilibre. Et puis j'étais sûr de cela pendant cinq ans.
Cela n'affectait en rien les résultats de la partie thermodynamique de l'analyse, car, malgré l'interprétation incorrecte, j'ai utilisé le bon appareil. Néanmoins, après avoir découvert l'erreur, j'ai placé un avis dans ses deux livres suivants et expliqué à quel point il est important de le réparer.
Le fait est que les réactions métaboliques dans les objets vivants sont en grande partie stationnaires (ou proches de celles - quasistationnaires).
Et, apparemment, seulement parce que j'ai utilisé un tel appareil thermodynamique, qui se réfère précisément à des conditions stationnaires, on peut expliquer que les régularités thermodynamiques que j'ai découvertes ont de nombreuses manifestations dans le métabolisme.
Toutes les années après avoir découvert mon erreur, je souffre de la conscience que quelqu'un qui n'a pas vu mes corrections dans d'autres livres fera la mauvaise conclusion - soit sur cette question particulière, soit sur mon travail dans son ensemble.
5. Les étreintes tendres de la thermodynamique 5.1. Incrément de la FMC comme une baguette magique d'analyse
Permettez-moi de vous rappeler que nous nous sommes tournés vers la thermodynamique, après avoir décrit à la fin de la section 3.3 le rôle décisif des systèmes FMC (fragments mono-carbone) et des OCE (opérations chimiques élémentaires) non seulement en chimie structurale mais aussi en thermodynamique métabolisme.
Oui, la «mise en contact» de la thermodynamique avec ces «substrats combustibles» s'est manifestée par des feux d'artifice de régularités saisissantes. Pas immédiatement, mais après le travail correspondant de ma part.
a) Ainsi, le système FMC a permis de procéder à une estimation de la contribution, ou de l'incrément, de chaque FMC à l'énergie de Gibbs d'une substance la contenant.
La composition de ce troisième système - le système des incréments des FMC (le système IncFMC) - était l'étape la plus importante et la plus difficile de toute l'étude.
J'ai recueilli des informations sur les caractéristiques thermodynamiques de plusieurs centaines de substances organiques et de réactions. Et, pour la plupart, il s'agissait simplement de substances organiques et de réactions, non liées à notre métabolisme. Et j'ai systématiquement soumis ces caractéristiques à une procédure barbare - en comparant les énergies de substances différentes dans un ou deux FMC, j'ai essayé de démembrer ces énergies en parties correspondant aux FMC individuelles de chaque substance.
Cette procédure est barbare car, en principe, la composante entropique de l'énergie de Gibbs n'est pas censée être divisée par des parties de la molécule: l'entropie dépend de la structure globale de la molécule. Mais j'ai aussi pris cela en compte. Donc, finalement, mon système incrémental incluait non seulement les valeurs de base pour presque chacune des 150 FMC, mais aussi plusieurs dizaines de corrections pour la géométrie globale des molécules, la nature de la FMC voisin, l'ionisation, etc. et similaire.
b) Puis, connaissant les incréments de tous les FMC et prenant en compte les corrections nécessaires, il était déjà facile de trouver l'énergie de n'importe quelle substance.
Ce que j'ai heureusement fait, prédisant sans une seule expérience l'énergie de combustion de centaines de métabolites pour lesquels elles n'étaient pas connues.
c) Et sachant les énergies des substances, il n'était pas plus difficile d'estimer l'énergie de toute réaction, lorsque ces substances sont des réactifs et des produits.
Et puis j'ai aussi essayé dans le domaine des prédictions, en calculant les énergies de nombreuses réactions - non seulement existant dans le métabolisme, mais aussi toutes les variantes hypothétiques possibles.
Bien sûr, ici aussi, une certaine standardisation a été utilisée. Mais ce n'est pas tellement importante et il est peu probable que le lecteur soit extrêmement intéressé. Il attend de nouveaux drames, pas un rapport détaillé.
Et voici, il y a une situation dramatique : jusqu'à présent je ne connais aucune recherche expérimentale (bien que, peut-être, ils ont été réalisés), ce qui me permettrait de comparer les énergies de substances et de réactions calculées par moi avec des valeurs réelles.
En d'autres termes, rien n'a encore été confirmé. Et, par conséquent, il n'est pas clair: je suis avec un bouclier ou sur un bouclier ?
Mais, de toute façon, il est nécessaire de rendre hommage au système FMC: grâce à lui, il y a deux autres systèmes - OCE et InkFMC, qui, entrés en collision, ont produit les feux d'artifice déjà évoqués qui a mis beaucoup en évidence dans le métabolisme.
5.2. D'une règle - à la formule de calcul de l'ATP
Non, je suis, peut-être, revenu de la "marche dans le métabolisme" avec un bouclier. Au moins, ce que j'ai appelé Loi de l'oxydation du carbone ne peut pas être un artefact.
J'ai mentionné que certaines régularités intéressantes sont apparues dès le début de mon épopée «métabolique». Ainsi, les manuels ont rapporté que dans certains cas, l'oxydation des substances dans la cellule formait 2 molécules d'ATP, dans d'autres - 3, et dans d'autres - en fait 4 molécules d'ATP (plus précisément, 4 liaisons macroergiques).
Il est vite devenu clair que
- à l'oxydation dans le métabolite d'un FMC hydrocarbure en FMC alcoolique ne se forment plus de 2 ATP,
- dans l'oxydation du FMC alcoolique en FMC cétonique (aldéhyde) ne se forment plus de 3 ATP,
- dans l'oxydation du FMC aldéhyde en FMC carboxyle ne se forment plus de 4 ATP, 4 ATP conditionnel.
Ayant compris cela, j'ai immédiatement inclus la règle «deux-trois-quatre» dans le chapitre approprié de mes Tables et exercices sur la biochimie. Et j'ai également donné la formule pour calculer le nombre total de molécules d'ATP formées pendant la décomposition oxydative complète d'un métabolite arbitraire, qui suit de cette règle .
Ce calcul est basé uniquement sur la formule structurelle du métabolite. C'est-à-dire que il suffit de regarder la formule chimique, définir combien on y a des FMC hydrocarbures, alcooliques, aldéhydes et carboxylés, puis substituer ces quantités dans une formule mathématique simple - et on obtenir le résultat.
Par exemple, la contribution d'une FMC au résultat global devrait être:
- pour un FMC hydrocarbure : 2 + 3 + 4 = 9 mol. ATP,
- pour un FMC alcoolique : 3 + 4 = 7 mol. ATP,
- et pour un FMC aldéhyde (cétonique) OUF - 4 mol. ATP
Il est même difficile de dire quelle puissance cette formule possédait davantage : généralisante ou prédictive.
- Pour de nombreux métabolites, la réponse était déjà connue - ici la formule résume parfaitement tout.
- Pour les métabolites avec un résultat inconnu - elle l'a prédit.
Puis, dans le troisième volume de Metabolisme, j'ai avec une virtuosité mathématique inattendue obtenu une version plus parfaite de cette formule, en tenant compte d'un certain nombre de circonstances supplémentaires.
Mais c'était plutôt la foppery : la première option, assez simple, donnait, comme je l'ai dit, des résultats tout à fait corrects.
5.3. De la même règle - à la loi de l'oxydation du carbone
Le fait est que la règle "deux-trois-quatre", qui était la base de la formule en question, en fait, indiqué clairement sur l'existence de la relation entre
- de la degré de l'oxydation du FMC,
- et quelle sera l'énergie de son oxydation unique ultérieure.
Il est évident que le nombre de mol. ATP, formé en raison de l'oxydation dans un métabolite d'un FMC est en lié à l'énergie d'oxydation de cette FMC.
D'où l'on peut supposer que dans la réaction d'oxydation, l'énergie est d'autant plus grande que le FMC oxydé est plus oxydé.
Il serait bon de tester cette hypothèse sur les données concrètes. Et en même temps, regardez à quel point cette affirmation est générale.
Il était le plus facile de trouver ces données sur le méthane et ses produits d'oxydation séquentiels ; les valeurs données ci-dessous représentent l'énergie de décomposition oxydative complète de cette substance en dioxyde de carbone et en eau :
méthane ^ méthanol ^ formaldéhyde ^ acide formique ^ dioxyde de carbone (CO2).
-816 -702 -526 -270 0 (kJ / mol)
Le graphique tracé correspondante a la forme d'une hyperbole décroissante.
En découvrant cela, j'étais très excité ! Si on passe directement aux énergies de chaque transition oxydative, nous obtenons une correspondance idéale à l'hypothèse:
méthane ^ méthanol ^ formaldéhyde ^ acide formique ^ dioxyde de carbone (CO2).
-114 -186 -246 -270 (kJ / mol)
Peut-être le lecteur se souvient: dans la section 3.3 j'ai noté que j'ai divisé le système OCE (opérations chimiques élémentaires) par rapport au paramètre nh - le nombre de liaisons carbone du FMC réagissant avec des hétéroatomes.
Je l'ai effectué en rapport avec la régularité décrite.
Dans la série de méthane, ce paramètre varie successivement de 0 à 4. Et puis, dans le langage du système OCE, la régularité qui en résulte fait que
- dans la chaîne continue d'opérations oxydatives considérée l'énergie de l'opération augmente régulièrement (en valeur absolue) avec l'augmentation du nombre nh du FMC réactif.
Mais pour l'instant c'est seulement dans une chaîne de méthane. Et dans les autres ?
Finalement, je n'ai pu répondre à cette question qu'après la création du système InkFMC (des incréments des FMC à l'énergie de Gibbs de combustion des substances).
Les autres chaînes sont assez nombreuses. Certes, elles sont tous plus courtes que celle de méthane et contiennent 2 ou 3 opérations d'oxydation successives du FMC hydrocarbure initial (par exemple, -CH2-).
Et voilà, on observait absolument la même règle dans toutes les chaînes, comme dans la chaîne d'oxydation du méthane.
Au début, j'ai désigné cela comme un effet non linéaire dans l'oxydation du carbone,
puis - en tant que premier effet non linéaire (puisque d'autres ont été découverts),
et à la fin de mes recherches, quand j'ai réalisé l'importance de ce phénomène pour le métabolisme, je l'ai élevé au rang de loi - LOI DE L'OXYDATION DU CARBONE.
En résumé :
1) La règle "deux-trois-quatre" peut être considérée comme la première conséquence de cette loi. Rappelons que cette règle détermine le nombre de molécules d'ATP qu'une cellule peut obtenir lors de l'oxydation dans un métabolite de l'une FMC.
Et qu'est-ce que ça veut dire "obtenir" ? Cela signifie qu'il doit y avoir dans la cellule des mécanismes capables de prendre en compte les possibilités énergétiques de différents types d'oxydation.
2) La vie anaérobie : de nombreuses formes de cette vie doivent leur existence à la même loi. C'est vrai que les anaérobies ne subissent pas de réactions purement oxydatives et l'oxygène n'est pas utilisé.
Mais, en règle générale, leur source d'énergie est les processus qui combinent l'oxydation d'un type et la restauration d'un autre type. Et, plus d'énergie (en module) devrait être libérée dans l'opération d'oxydation qu'absorbée dans l'opération de restauration.
Et cette possibilité ne s'existe qu'en raison de la non-équivalence énergétique des différents types d'oxydation, ce qui est formalisée dans la Loi de l'oxydation du carbone.
Exemple: la glycolyse, largement connue, est la décomposition du glucose en deux molécules d'acide lactique (lactate). Ce processus généralement non-oxydant contient :
- deux oxydations de FMC avec nh = 2, donnant environ -250 kJ / mol,
- et deux restaurations, inverses à l'oxydation, avec nh = 0 et qui absorbent environ +150 kJ / mol.
Le résultat est la libération d'une partie de l'énergie du glucose : (-250 +150) x 2 = -200 kJ / mol.
En résumé, il est possible de formuler une règle d'exergonicité pour les réactions complexes de type (OCE O + OCE O-) : ces opérations sont exergoniques si dans la réaction l'indicateur nh du FMC oxydant est supérieur à l'indice analogue du FMC dans lequel passe le FMC qui se renouvelle.
3) OCE C. Pour les opérations de rupture de la liaison C-C, une régularité thermodynamique claire est également trouvée. Dans ces opérations, deux FMC participent, et dans un cas, l'indice nh augmente d'un, alors que pour le second, il reste le même.
Ainsi, la règle de rupture de la liaison C-C dit que de deux variantes de rupture de cette liaison entre les FMC avec différentes valeurs de nh , une variante dans laquelle nh augmente pour le FMC avec une plus grande valeur de cet indice est thermodynamiquement plus avantageuse.
Un lecteur fatigué peut me croire sur parole que cette règle est aussi une conséquence de la loi de l'oxydation du carbone.
4) J'énumère brièvement les autres conséquences de cette loi :
a) la règle de sélection des réactions d'oxydation pour le métabolisme,
b) le principe de minimisation du nombre total de différentes réactions d'oxydation dans le métabolisme,
c-d) les règles de sélection des réactions de rupture de la liaison C-C et les réactions inverses de formation de liaison C-C pour le métabolisme.
Ce sont les nombreuses traces laissées dans le métabolisme par la loi d'oxydation du carbone, qui confirment son plein droit à ce titre.
6. Conclusion
Bien sûr, je ne pouvais pas, dans un article relativement petit, mettre en lumière toutes les idées, les découvertes et tous les endroits obscurs de ma monographie en trois volumes Métabolisme: analyse structurale-chimique et thermodynamique.
Mais ce qui est dit, semble-t-il, est suffisant pour éveiller l'intérêt pour ce travail.
Il me semble. Pourtant, combien de fois ai-je essayé de transmettre au monde l'harmonie du métabolisme qui s'est ouverte à moi !
Eh bien, ça arrive. Que ce n'est vraiment pas nécessaire maintenant ou le temps n'est pas encore venu. Par conséquent, j'apporte des problèmes pour la recherche, qui attendent toujours leurs chercheurs ([3], p.1010):
1) Il faut préciser le système d'incréments au fur et à mesure d'élargissement des données thermodynamiques expérimentales.
2) De nombreuses autres voies métaboliques et réactions peuvent être analysés de la même manière que les exemples considérés dans mon livre.
3) Il y a plus d'opportunités dans l'identification et l'analyse de toutes les variantes hypothétiques des voies métaboliques. En effet, je me suis limité généralement à identifier une ou deux de ces options pour montrer qu'elles sont, en principe, possibles. Mais dans presque tous les cas, l'analyse peut être plus complète.
4) Enfin, une zone complètement inexplorée est l'application des principes de la thermodynamique stationnaire (mais qui n'est pas à l'équilibre) à l'analyse de processus biochimiques spécifiques.
