CC BY
104
в помощь ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
МеКгех® - инновационная технология производства новой лекарственной формы препарата для антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции
А.в. старыгин1, о.А. козырев2, Б.Е. толкачев1
1 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ГКУЗ «Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - признанный инструмент антиретровирусной терапии. В то же время многие препараты из этой группы имеют побочные эффекты, которые снижают приверженность лечению и таким образом способствуют развитию резистентности ВИЧ. Чтобы улучшить приверженность больных лечению и биодоступность препаратов существует много новых способов производства лекарств. Таблетки Калетра® содержат лопинавир/ритонавир, первый
комбинированный препарат, изготовленный при помощи технологии экструзии расплава. За счет этой уникальной технологии таблетки Калетра® имеют более высокую растворимость и биодоступность по сравнению с желатиновыми капсулами, что снижает кратность приема препарата вне зависимости от приема пищи. Таким образом, новая лекарственная форма препарата Калетра® помогает достичь лучшей приверженности терапии, обладает предсказуемой и стабильной биодоступностью.
Meltrex® - innovative technology of new type of antiretroviral drug production for the treatment of HIV infection
A.V. Starygin1, O.A. Kozyrev2,
B.E. Tolkachev1
1 Volgograd State Medical University
2 Volgograd Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases
Ключевые слова:
Калетра®,
экструзия расплава, биодоступность, ВИЧ
Protease inhibitors and are widely recognised as a potent tool of antiretroviral therapy. Still, many drugs of this group have numerous side effects, which can hinder adherence and therefore promote drug resistance. To improve both adherence and bioavailability there are many novel drug delivery methods. Kaletra®, containing lopinavir/ritonavir is the first co-formulated compound to be tableted by means of
melt extrusion. By means of proprietary melt extrusion technology, solid Kaletra® tablets have better solubility and oral bioavailability, compared with the capsule formulation. These tablets require fewer doses each day, and do not need to be taken with food. Therefore this new form helps to achieve a better adherence. Unlike generic drugs, Kaletra® tablets have predictable and stable bioavailability.
Keywords:
Kaletra®, melt extrusion, bioavailability, HIV
Необходимость назначения антиретровирусной терапии больным с ВИЧ-инфекцией ставит перед врачом совершенно особую задачу. Принимая решение о схеме терапии, необходимо учитывать историю лечения данного пациента, возможную генотипическую резистентность, лекарственные взаимодействия, побочные эффекты, фармакокинетику, а также предпочтения пациента по режиму приема препарата. Успешное решение этой задачи позволяет добиться хорошей приверженности терапии и стойкого снижения вирусной нагрузки. При этом следует помнить, что эффективность
лечения зависит не только от состава конкретного препарата, но и от технологии его изготовления.
Ингибиторы протеазы (ИП) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) занимают особое место среди препаратов для антиретровирусной терапии, в том числе высокоактивной. С момента регистрации первого ИП в 1995 г. накоплен огромный практический опыт их применения [1]. Известно, что при необходимости частого приема снижается приверженность терапии и повышается риск потери эффективности, развития остаточной репликации и формирования резистентности ВИЧ. Отчасти эту проблему удалось решить,
применяя различные ИП в сочетании с ритонавиром. Однако совместное назначение двух действующих веществ, особенно в составе одной фармацевтической композиции, предъявляет особые требования к производству препарата [2]. Например, при чрезмерном температурном воздействии может произойти деградация ритонавира.
Калетра® (компания «ЭббВи») содержит ИП лопинавир и ритонавир (LPV/r) и широко используется в различных схемах антиретровирусной терапии, в том числе у беременных женщин. Препарат был зарегистрирован FDA в виде желатиновых капсул в 2001 г., а в 2005 г. FDA одобрила новую лекарственную форму препарата Калетра® в виде таблеток, изготовленных по запатентованной технологии Meltrex® (патент №011924). Ее разработка заняла около 10 лет и стала историей поиска лекарственной формы с оптимальной биодоступностью действующих веществ.
Для прогнозирования биодоступности при перо-ральном приеме используется биофармацевтическая классификация лекарственных средств (BCS). Она основана на соотношении параметров растворимости и проницаемости стенок желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Классификация биодоступности построена на сравнении с внутривенной инъекцией. Если около 90% дозы лекарства попадает в кровь при пероральном введении, биодоступность считается высокой. Выделяют 4 класса биодоступности (см. таблицу) [3].
Биофармацевтическая классификация лекарственных средств
Класс биодоступности свойства
I Высокая проницаемость, высокая растворимость. Эти соединения хорошо всасываются, и скорость абсорбции, как правило, выше, чем скорость выведения
II Высокая проницаемость, низкая растворимость. Биодоступность таких продуктов ограничена скоростью их растворения и растворимостью. К этому классу относится ~30% лекарственных средств
Низкая проницаемость, высокая растворимость. Низкая скорость абсорбции ограничивает проникновение в кровоток, но препараты растворяются очень быстро
IV Низкая проницаемость, низкая растворимость. Эти соединения имеют низкую биодоступность. Обычно они плохо поглощаются слизистой оболочкой кишечника. К этому классу относится ~ 10% лекарств
Лопинавир и ритонавир относятся к IV классу биодоступности. Если изготовить обычную таблетку с этими гидрофобными веществами в кристаллической форме, ее биодоступность составит всего ~10%. Чтобы обеспечить адекватную концентрацию лекарства в кровотоке, необходимо максимально растворить лопинавир и ритонавир в процессе изготовления лекарственной формы. Эта задача была отчасти решена за счет создания желатиновых капсул - первой формы выпуска препарата Калетра®. Однако такие капсулы имели ряд недостатков. Во-первых, эта фармацевтическая композиция не была устойчиво стабильной при комнатной температуре, поэтому препарат следовало хранить в холодильнике. Эта проблема
была особенно актуальна для тропического и субтропического климата. Во-вторых, чтобы поддерживать адекватный уровень действующих веществ в крови, пациентам следовало принимать 6 капсул в сутки. Наконец, их нужно было принимать во время еды, для того чтобы улучшить биодоступность лопинавира. Несмотря на эти сложности, Калетра® в виде желатиновых капсул быстро заняла одну из лидирующих позиций в группе ИП ВИЧ. Однако специалисты компании «ЭббВи» продолжали искать пути оптимизации производства препарата.
meltrex® - инновационная
технология производства
Название технологии Meltrex® происходит от основного метода, лежащего в ее основе, - экструзии расплава (melt extrusion). Экструзия - это метод изготовления изделий из полимеров путем продавливания вязкого расплава через формующее отверстие. Ее технологический прообраз был предложен еще Архимедом, однако первые чертежи соответствующих аппаратов (экструдеров) были созданы только в 1930-е гг. Начиная с 1950-х гг. экструзия проникла во многие отрасли производства - от винных пробок до деталей космических аппаратов.
Сейчас экструзию расплава широко применяют в медицине. Эта технология позволяет создавать стенты, импланты, трансдермальные системы и другие изделия. В последние 20 лет экструзию расплава научились применять и при изготовлении лекарств. При помощи этой технологии были разработаны лекарственные формы верапамила и ибупрофена быстрого действия (компания «Эбботт»). Накопив опыт работы с технологией, фармацевты взялись за еще более интересную задачу - повышение биодоступности препарата Калетра®.
Калетра® в виде мягких желатиновых капсул содержала 133 мг лопинавира и 33 мг ритонавира. Выбор такой формы был продиктован чрезвычайно низкой биодоступностью чистого твердого вещества. Привычные методы, помогающие в таких случаях, в том числе внедрение сур-фактантов или кислот, не дали нужного результата [4].
Экструзия расплава позволила преодолеть эти трудности. При производстве препарата с использованием технологии Meltrex® создается гомогенный расплав водорастворимого полимера (коповидон), сурфактанта (сорбитана монолаурат) и действующих веществ (лопинавир и ритонавир). Равномерное распределение лопинавира и ритона-вира в аморфном виде в полимерном каркасе коповидона обеспечивает их высокую растворимость и мембранную проницаемость. Полученный «твердый раствор» обрабатывают и формуют в таблетки. Когда такой носитель постепенно растворяется в ЖКТ, действующие вещества высвобождаются максимально равномерно. Биодоступность этой лекарственной формы превзошла все остальные экспериментальные таблетированные препараты. Таблетка Калетра®, созданная по технологии Meltrex®, стала итогом 10 лет поисков лекарственной формы с оптимальной биодоступностью и условиями хранения [5].
С производственной точки зрения Meltrex® имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными методами
MELTREX®
А.В. Старыгин, О.А. Козырев, Б.Е. Толкачев - ИННОВАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА ДЛЯ
АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
изготовления лекарства. Процедура выполняется быстрее и с меньшим числом технических шагов. С точки зрения сжимаемости действующего вещества нет никаких ограничений. Наконец, технология Meltrex® избавляет производителей от летучих и токсичных органических растворителей [6].
Вспомогательные вещества - ключевой элемент технологии Meltrex®
Вспомогательные вещества играют центральную роль в процессе разработки лекарственных препаратов. Они очень важны в технологии изготовления стабильных лекарственных форм с высокой биодоступностью. Ключевой элемент технологии Meltrex® - выбор подходящего полимера и других вспомогательных веществ для создания «твердого раствора» с оптимальным профилем высвобождения in vivo. Технологи разработали специальную лабораторную скрининговую систему - SoliScreen. Она позволяет с высоким уровнем достоверности прогнозировать степень стабильности твердого раствора действующего вещества в конкретном полимерном каркасе. Система также помогает просчитать содержание лекарственного вещества в препарате до его изготовления. Все это позволяет обеспечить нужный уровень контроля при выборе полимеров и других вспомогательных веществ.
Полимеры - важнейший компонент твердых растворов. Они выступают в качестве носителей лекарственных веществ и замедляют кристаллизацию in vivo. Помимо способности к образованию стабильной системы с высокой биодоступностью полимер должен иметь соответствующий профиль безопасности. Наконец, он должен быть совместим с технологией изготовления лекарства [7].
В состав препарата Калетра® входит коповидон (сополимер винилпирролидона и винилацетата 3:2). Этот гидрофильный полимер часто используется в качестве каркаса для веществ, низкорастворимых в биологических жидкостях. В процессе производства препарата Калетра® коповидон расплавляют, добавляют в расплав поверхностно-активное и действующие вещества ло-пинавир и ритонавир. В расплавленном состоянии действующие вещества гомогенно внедряются в полимерный каркас. Получившийся «твердый раствор» размельчают на гранулы диаметром около 250 нм и прессуют в таблетки. Температура стеклования (Tg) коповидона меньше, чем у других полимеров, поэтому в процессе изготовления нет риска деградации ритонавира. В то же время Tg конечного продукта на основе коповидона выше комнатной температуры, а сама форма менее гигроскопична. За счет этого Калетра® обладает повышенной стабильностью [8].
В таблетке Калетра® должно содержаться 65-75% коповидона. В этом случае он обеспечит адекватную биодоступность препарата и поддержание терапевтической концентрации в крови. Чтобы создать препарат с достаточным содержанием полимера, требуется тщательный контроль технологического процесса, начиная с чистоты действующих веществ и заканчивая температурным режимом работы экструдера. Только при тщательном соблюдении технологии лопинавир и ритонавир не кристаллизуются и могут стабильно абсорбироваться в ЖКТ.
Еще один важный компонент препарата Калетра® -сорбитана монолаурат. Это широко распространенный неионный сурфактант, умеренно липофильный. За счет снижения Tg смеси действующих вещества и полимера он позволяет защитить ритонавир от деградации. Кроме того, при контакте таблетки с водой в ЖКТ он способствует повышению биодоступности препарата.
Опыт разработки дженериков таблетированной лекарственной формы Калетра®
Многие фармацевтические компании, особенно в Индии, стараются создать эффективные дженерики LPV/r. Теоретически это позволит повысить обеспеченность лекарствами в развивающихся странах. Однако на практике прежде всего следует убедиться, что лекарственный препарат достаточно эффективен. Как известно, стабильный адекватный уровень ИП в плазме - основное условие успешного лечения [9]. Согласно правилам FDA, Европейского агентства по лекарственным препаратам и ВОЗ, программы стандартизации приемлемого качества, эффективности и безопасности должны включать изучение биоэквивалентности у людей. Однако в некоторых странах национальные агентства придерживаются менее строгих принципов лицензирования.
В 2010 г. в «Journal of Pharmaceutical Sciences» была опубликована работа о сравнительном анализе биодоступности дженериков LPV/r. Авторы также оценили химическую активность веществ in vitro. По сравнению с препаратом Калетра®, химическая активность джене-риков составила в среднем 89,0-102,0% (ритонавир) и 79,0-104,6% (лопинавир). При этом биодоступность действующих веществ для одного из дженериков составила всего 1 и 4% соответственно. Эти результаты показывают, что при оценке эффективности препарата нельзя полагаться на пробы in vitro, в том числе на химическую активность.
Особенности фармакокинетики дженериков могут быть также связаны с попытками увеличить содержание действующего вещества в таблетке. Показано, что, если содержание лопинавира в таблетке выше 20%, то при хранении гораздо активнее протекает рекристаллизация. Химическая активность при этом не изменяется, а вот биодоступность ухудшается. Авторы также подчеркивают, что исследования биоэквивалентности на животных, в частности собаках, необходимы, но недостаточны. В разных случаях биодоступность у собаки может быть ниже или выше, чем у человека. Все это может исказить клиническую и вирусологическую картину у конкретного пациента. Кроме того, дженерики, не прошедшие контроль качества, представляют определенный риск с точки зрения появления штаммов ВИЧ, резистентных к терапии. Поэтому во всех случаях, когда это возможно, следует отдавать предпочтение наиболее изученному препарату [10].
В литературе описан клинический случай: гражданин Франции в 2012 г. посетил Республику Конго и после незащищенного полового акта получал постконтактную профилактику ВИЧ-инфекции. В местном госпитале он получал дженерики антиретровирусных препаратов, в том числе LPV/r (200/50, Индия). Вернувшись во Францию, пациент продол-
жил принимать препараты, и в процессе лечения ему были измерены уровни действующих веществ в плазме в течение 12 ч. Определить их концентрацию не удалось. Чтобы понять, с чем это связано, врачи решили провести сравнительный анализ дженерика, который принимал пациент, и препарата Калетра®. Количественный анализ дженерика показал, что концентрация действующих веществ (лопинавира и ритонавира) в препарате соответствует норме. Тогда, чтобы оценить биодоступность препарата, его назначили 4 здоровым добровольцам в дозе 400/100 мг. После недельного периода вымывания тем же 4 добровольцам был дан оригинальный препарат Калетра® в той же дозе. При сравнении оказалось, что медиана концентрации лопинавира при приеме дженерика составила 896 нг/мл, а при приеме препарата Калетра® - 3883 нг/мл. Таким образом, несмотря на близкий количественный и качественный состав биодоступность дженерика многократно уступала биодоступности оригинального препарата [11].
Непредсказуемая биодоступность дженериков существенно затрудняет терапию. Более того, недостаточная концентрация препарата в крови может послужить причиной остаточной вирусной репликации и постепенного развития резистентности. Помимо возрастающего риска вирусологической неудачи и прогрессирования заболевания, такая динамика может привести к росту числа резистентных штаммов. В современном мире на фоне высокой политической напряженности особенно активны процессы миграции. Резистентные штаммы, сформировавшиеся в регионах с неблагоприятными социально-экономическими условиями, достаточно легко распространяются и в дальнейшем представляют угрозу для человечества в целом [12].
клинические эффекты инновационной лекарственной формы препарата Калетра®
Фармацевтам удалось создать термостабильную лекарственную форму препарата Калетра®, однако ее эффективность требовалось проверить клинически. Так, эффективность таблетированной формы была оценена в одном исследовании с однократным приемом препарата, а также двух исследованиях уже с промышленными партиями препарата. В исследованиях оценивали относительную биодоступность таблеток LPV/r в дозировке 400/100 мг и желатиновых капсул, которые рекомендовали принимать во время еды с умеренным содержанием жиров. В исследованиях приняли участие здоровые добровольцы, в общей сложности 141 человек, из них 23 получили препарат дважды. Забор крови проводили перед приемом препарата (0 ч) и через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 18; 24; 30 и 36 ч. Концентрацию препаратов оценивали при помощи жидкостной хроматографии.
По результатам исследования, после однократного применения LPV/r в дозировке 400/100 мг экспозиция при приеме таблеток была сопоставима с экспозицией при приеме капсул. По сравнению с мягкими желатиновыми капсулами существенно снизилось влияние пищи. Таблетки обеспечивают стойкую экспозицию и снижают вариабельность фармакокинетических параметров по сравнению с прие-
мом капсул натощак или после еды. 90% доверительный интервал (ДИ) AUC (area under curve, площадь под кривой «концентрация-время») таблеток лопинавира относительно капсул находится в пределах 0,80-1,25, а верхняя граница 90% ДИ Cmax незначительно превышает верхний предел 1,25 (1,285). В целом, при приеме таблеток биодоступность повышается на 18% по сравнению с капсулами [13].
Таким образом, было показано, что таблетированная форма препарата Калетра® обладает сопоставимыми качествами и способна обеспечить адекватную концентрацию действующих веществ в плазме крови. Исследователи отметили также более низкую частоту побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ. Исследования были продолжены уже среди больных с ВИЧ-инфекцией, получающих терапию постоянно.
Так, в одном проспективном исследовании представлено сравнительное влияние препарата Калетра® в виде желатиновых капсул и в виде таблеток у пациентов с ВИЧ-инфекцией. 74 пациента переключились на таблетирован-ную форму и заполнили ряд опросников по качеству жизни, переносимости лечения, а также BHS-score (Bowel Habit Score - регулярность и характер стула). В общей сложности 45% пациентов отметили улучшение переносимости терапии при переходе на таблетки. Пациенты отметили снижение частоты и объема стула, а также улучшение его консистенции. Изменения произошли уже на 4-й неделе и продолжали нарастать вплоть до 12-й недели. Положительная динамика с точки зрения функции ЖКТ связана с тем, что в таблетированной форме препарата Калетра® отсутствует олеиновая кислота, которая может оказывать слабительное действие. Улучшение параметров стула у пациентов оказалось связано с ростом переносимости по шкале Global Conditioning Improvement (p=0,02). Таким образом, прием препарата Калетра® в виде таблеток улучшает переносимость терапии за счет нормализации стула и снижения числа побочных эффектов со стороны ЖКТ [14].
Похожее исследование опубликовано в журнале «AIDS Research and Therapy». В общей сложности 322 пациента заполнили специально разработанный опросник до и после перехода с желатиновых капсул на таблетированную форму препарата Калетра®. У 17% испытуемых увеличилась удовлетворенность лечением, у 26% повысилась переносимость. Распространенность тошноты среди пациентов упала с 27% до 5% (p<0,05). В то же время 78% респондентов отметили либо полное отсутствие диареи, либо улучшение функции ЖКТ.
С точки зрения приверженности терапии среднее число эпизодов пропущенного приема лекарства снизилось с 1,25 до 0,71 (p<0,05), что соответствовало росту приверженности до 95% [15].
заключение
Каждый раз, назначая антиретровирусную терапию больным с ВИЧ-инфекцией, врач не только помогает конкретному пациенту, но и оберегает популяцию в целом. Известно, что при снижении концентрации действующего вещества в крови могут развиться вирусологическая неудача и резистентность, поэтому обеспечение максимальной
MELTREX®
А.В. Старыгин, О.А. Козырев, Б.Е. Толкачев - ИННОВАЦИОННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРЕПАРАТА ДЛЯ
АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
приверженности - это задача одновременно для врача, пациента и технолога, изготавливающего лекарство.
Проблема приверженности терапии ИП ВИЧ была отчасти решена за счет инновационной технологии производства твердых лекарственных форм - Meltrex®. Поставив перед собой задачу улучшить биодоступность препарата, инженеры сумели избавиться от ненужных вспомогательных веществ и вместе с ними - от побочных эффектов. Также технология позволила сохранить эффективность препарата, при этом сократив число таблеток в день и упростив режим приема. Подобный успех мог быть достигнут только за счет тщательного следования технологии Meltrex® - от конструк-
ции экструдера до подбора водорастворимого полимера. Его результат пока не удается воспроизвести производителям дженериков - их влияние на здоровье отдельного пациента и популяции в целом нередко остается спорным.
Фармацевтические технологии продолжают развиваться вместе с нашими представлениями о лечении ВИЧ-инфекции, и в будущем, несомненно, появятся новые способы обеспечения биодоступности лекарств. При этом приоритет всегда остается за оригинальными разработками. На сегодняшний день таблетки Калетра® ^РУ/г 200/50 мг) являются эффективным и безопасным инструментом антиретровирусной терапии.
сведения об авторах
Стрыгин Андрей Валерьевич - кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
Козырев Олег Анатольевич - врач высшей категории, кандидат медицинских наук, главный врач ГКУЗ «Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Толкачев Борис Евгеньевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры фундаментальной медицины и биологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
autepatypa/references_
1. Croxtall J.D., Perry C.M. Lopinavir/ritonavir: A review of its use in the management of HIV-1 infection. Drugs. 2010; 70 (14): 1885-915.
2. Pham P.A. Antiretroviral adherence and pharmacokinetics: Review of their roles in sustained virologic suppression. AIDS Patient Care STDS. 2009; 23 (10): 803-7.
3. Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995; 12 (3): 413-20.
4. Breitenbach J., Schrof W., Neumann J. Confocal raman-spec-troscopy: Analytical approach to solid dispersions and mapping of drugs. Pharm Res. 1999; 16 (7): 1109-13.
5. Breitenbach J. Melt extrusion can bring new benefits to HIV therapy. American Journal of Drug Delivery. 2006; 4 (2): 61-4.
6. Breitenbach J., Lewis J. Two concepts, one technology: Con-trolled-release solid dispersions using melt extrusion (meltrex®). Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2008; 183: 179.
7. Shah N. Amorphous solid dispersions: Theory and practice 2014: Available from: http://search.ebscohost.com/login.aspx7direc t=true&scope=site&db=nlebk&db=nlabk&AN=910126.
8. Al-Achi A., Gupta M.R., Stagner W.C. Integrated pharmaceutics applied preformulation, product design, and regulatory science 2013: Available from: http://search.ebscohost.com/login.aspx7di rect=true&scope=site&db=nlebk&db=nlabk&AN=529169.
9. Moyle G.J., Back D. Principles and practice of hiv-protease inhibitor pharmacoenhancement. HIV Med. 2001; 2 (2): 105-13.
10. Garren K.W., Rahim S., Marsh K., Morris J.B. Bioavailability of generic ritonavir and lopinavir/ritonavir tablet products in a dog model. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009: n/a.
11. Zucman D., Camara S., Gravisse J., Dimi S. et al. Generic antiretroviral drugs in developing countries: Friends or foes? AIDS. 2014; 28 (4): 607.
12. Miri L., Wakrim L., Kassar H., Hemminki K., Khyatti M. Impact of immigration on HIV-1 molecular epidemiology in west africa, maghreb and southern europe. AIDS Rev. 2014; 16 (2): 109-16.
13. Awni W., Chiu Y.L., Zhu T., Braun N. et al. Significantly reduced food effect and pharmacokinetic variability with a novel lopinavir/ritonavir tablet formulation. Age (years). 2005; 35 (11): 19-55.
14. Ofotokun I., Chuck S.K., Schmotzer B., O'Neil K.L. Formulation preference, tolerability and quality of life assessment following a switch from lopinavir/ritonavir soft gel capsule to tablet in human immunodeficiency virus-infected patients. AIDS Res Ther. 2009; 6 (1): 29.
15. Schrader S., Chuck S.K., Rahn L.W., Parekh P., Emrich K.G. Significant improvements in self-reported gastrointestinal tolerability, quality of life, patient satisfaction, and adherence with lopinavir/ritonavir tablet formulation compared with soft gel capsules. AIDS Res Ther. 2008; 5: 21.
