CC BY
40
УДК 616.831-005-036-071:615.214 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.2.133951
В.П. Муслин 1, 2 МЕЛДОНИУМ И НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ.
A.R Шгорелов2 ТЕОРИЯ, ЭКСПЕРИМЕНТ
И КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
КЗ «Днепропетровский областной клинический центр кардиологии и кардиохирургии» 1
отделение анестезиологии и интенсивной терапии
(зав. - к. мед. н. В. О. Пионтковский)
ул. Владимира Великого, 28, Днепр, 49070, Украина
ДЗ «Днепропетровская медицинская академия МОЗ Украины» 2
кафедра неврологии и офтальмологии
(зав. - д. мед. н. О. В. Погорелов)
ул. В. Вернадского, 9, Днепр, 49044, Украина
SE «Dnipropetrovsk regional clinical center of cardiology and cardiac surgery» 1 Department of anesthesiology and intensive care Vladimira Velikogo str., 28, Dnipro, 49070 Ukraine e-mail: infordc@rdc.dp.ua
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» 2 Department of neurology and ophthalmology V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine e-mail: aleksei.pogorelov@gmail.com
Ключевые слова: мелдониум, церебральная протекция, церебральный гликолиз, острая ишемия мозга Ключовi слова: мелдон1ум, церебральна протекцiя, церебральний глiколiз, гостра iшемiя мозку Key words: meldonium, cerebral protection, cerebral glycolysis, acute cerebral ischemia
Реферат. Мелдошум i нейропротекщя. Теорiя, експеримент i клМчна практика. Муслш В.П., Погорелов О.В. У цьому оглядi розглянутi можливостi корекцИ метаболiзму при гострш iшемii мозку (Г1М) шляхом активацп стрес-лiмiтуючих систем при застосуваннi вiрогiдного полiмодального метаболiчного коректора мелдотуму. Описано ефекти мелдотуму щодо церебральних процеав з умовним розподшом на карттин-залежт i карттин-незалежт. Розглянута бiохiмiчна специфiчнiсть препарату в ци^i Кребса при процесах церебрального глiколiзу й особливостi лактат-глутаматних i глкогенових механiзмiв бiохiмiчного шунта, що становлять метаболiчну основу функцюнування NMDA-рецепторноi системи. Аналiз результатiв проведених експериментальних i клтчних дослiджень дае пiдстави вважати недоведеною ефективнiсть iснуючих препаратiв з можливою нейротекторною дiею в клтчтй практицi, на вiдмiну вiд експерименту (мишi), при цьому мелдонт е препаратом з такою самою ефективнiстю. Чинить вплив на обмт речовин у центральнт нервовш системi (ЦНС), його можливо розглядати як фармакологiчний препарат, який створюе умови оптимiзацii, економiчностi метаболiзму ЦНС. Мельдотй проявляе вплив на метаболiзм глюкози в ЦНС в експериментi, при цьому активуеться саме аеробний глiколiз, що створюе ефект формування економiчностi основного обмту. При цшеспрямованому застосувант препарату в експериментi можливий "плавний вихiд" з iшемiчного стану й ослаблення негативного впливу оксидативного стресу. Можливi сфери застосування та клтчно не доведену ефективнiсть препарату при Г1М доцшьно враховувати як при плануваннi терапп гострого перюду, так i на етапах пiзньоiреабттацИ в пацiентiв з Г1М рiзноi етiологii.
Abstract. Meldonium and neuroprotection. Theory, experiment and clinical practice. Muslin V.P., Pohorielov O.V. In this review the possibilities of correction of brain metabolism in cases of acute cerebral ischemia (ACI) under using meldonium were considered. The biochemical specificity of this remedy in Krebs cycle, influence on cerebral glycolysis, by activating the stress-limiting system, lactate-glutamate and glycogen mechanisms of the biochemical shunt were discussed. There were described effects of meldonium on cerebral processes that can be conditionally separated into carnitine-dependent and carnitine-independent. Results of experimental research of meldonium proved certain metabolic influence on NMDA receptor system. The analysis of the results of experimental and clinical studies makes it possible to consider that any neuroprotective pharmacological remedies have comparatively low efficacy in cases of acute cerebral ischemia. Meldonium effects do not differ from others similar neuroprotective remedies in such cases. In experimental works meldonium can improve metabolism in central nervous system (CNS) and would be considered as a pharmacological remedy that creates conditions for optimizing and economizing metabolism of the CNS. Meldonium in experimental conditions (predominantly in mice) can help to optimize metabolism of glucose in the CNS, especially aerobic glycolysis that creates opportunities to form economizing
18/ Том XXIII/ 2
131
way of the basic metabolism. In target usage of the drug in the experiment a "smooth exit" from the ischemic state and decrease of the negative effects of oxidative stress is possible. Possible areas and clinicaly unproved efficiency of the drug in ACI should be considered while planning therapy of ACI and at the stages of rehabilitation.
При прогрессирующем нарастании дефицита кислорода наиболее уязвимым звеном в любой ткани, особенно высокоорганизованной, с активной хеморецепторной системой, является энергетический метаболизм [2, 13, 26]. В полной мере это относится как к очаговым, так и системным поражениям головного мозга, при этом потребность клинической практики в метаболическом корректоре, обеспечивающем экономичность течения процессов энергетического метаболизма, актуальна в высокой степени [4, 12]. Проблема заключается в том, что при острой ишемии мозга (ОИМ) у людей, например, в результате ишемического инсульта (2018 Guidelines for Acute Ischemic Stroke. AHA/ASA, 2018), с точки зрения доказательной медицины, такого препарата не существует [30].
Поиск путей решения проблемы основывается на оценке патогенеза ишемии. Так, с момента острого повреждения нарастают цитотокси-ческая гипоксия и тканевой ацидоз, с "наслоением" активации глутамат-кальциевого каскада и развитием эксайтотоксичности, оксида-тивного стресса и микроваскулярных повреждений, что занимает временной период до 6 часов [21, 31]. Тяжкие последствия проявляются "вегетативным статусом" и имеют преимущественную связь с перенесенной комой. Показано, что в результате таких состояний снижается глобальный метаболизм мозга до 40-70% [20, 39]. Устранение циркуляторных нарушений мозга (включая и хирургическую декомпрессию) не приводит к достижению максимального эффекта лечения. Теоретически фармакологическая коррекция энергетического метаболизма может создать существенную поддержку медиаторно-рецепторных процессов на основе инициирования стресс-лимитирующего течения энергетического метаболизма и расширения адаптивных возможностей головного мозга.
Цель работы - теоретико-биохимический анализ механизмов нейропротекторных эффектов мелдония при острой ишемии головного мозга в эксперименте и оценка эффективности в клинической практике.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Проведен поиск по базам данных PubMed (ключевые слова «meldonium» и известные синонимы) и получено 336 результатов, доступных для анализа. В Cohrane library - 13 результатов, проведена интеллектуальная оценка наиболее ре-
левантных из более 14 тыс. результатов поиска исследований в сфере нейропротекции и ишемии мозга. Осуществлена попытка систематического обзора клинических исследований мелдония и описательного - теоретико-биохимических и экспериментальных аспектов нейропротекции при ишемии головного мозга.
Данные многочисленных теоретико-экспериментальных исследований биохимии мозга сходны в том, что "...гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки гибнут" [1]. По-видимому, баланс аэробного и анаэробного течения гликолиза ткани мозга и лежит в основе проявления адаптационных процессов ЦНС. При этом актуален вопрос - возможны ли в принципе нейропротективные эффекты фармакологических средств? В экспериментальных работах преобладает положительный ответ. Так, показан эффект сохранения целостности гип-покампальных нейронов в условиях гипоксии под влиянием Фр.-1,6-бифос-та [35]. Это же соединение оказывает ингибирующее влияние на активность индуцибельной NO-синтазы (iNOS) [27] и процессы свободно-радикального окисления через стресс-индуцируемые протеин-ки-назные системы МАР/ERK [36], что сопровождается снижением зоны инфаркта мозга в эксперименте [45]. Путь Эмбдена-Мейергофа-Кребса (гликолиз-ЦТК), обеспечивающий сохранение баланса аэробного и анаэробного гликолиза, также вероятно модулируется при применении мельдония [19, 23].
Мелдониум - это синтетическое соединение -3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата ди-гидрат, созданное в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР и первоначально запатентованное как средство для контроля роста растений и стимулирования роста животных и домашней птицы (Patent US 4481218), препарат пока не одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами (FDA) для использования в США и зарегистрирован в Украине, где известен, как «вазонат», «милдронат» [8]. Теоретико-биохимическое обоснование влияния на метаболизм мозга, в том числе по описанию препарата в официальной инструкции, связано с ингибированием Р-окисления жирных кислот [15, 24]. Эффекты мелдония условно подразделяют на карнитин-зависимые и карнитин-не-зависимые. При карнитин-зависимых процессах происходит накопление предшественника
132
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
карнитина - гамма-бутиробетаина (ГББ), играющего роль в индукции эндотелий-зависимого N0, который, в свою очередь, способствует реперфузии мозга и предотвращению гиперактивности глутаматергической системы. Ряд карнитин-независимых эффектов включает модуляцию активности церебрального гликолиза, возможно гликогенеза. Свойство мелдо-ниума обратимо ингибировать биосинтез кар-нитина (переносчика в митохондрии длин-ноцепочечных жирных кислот) связано с инги-бированием специфического фермента - у-бути-робетаингидроксилазы, что ведёт к снижению уровня карнитина и подъему предшественника карнитина - ГББ [9]. В результате ограничивается транспорт в митохондрии активированных длинноцепочечных жирных кислот с торможением Р-окисления [9, 30]. Мельдониум также активировал фермент гликолиза - гексо-киназу при исследовании ткани миокарда [46] и вызывал индукцию пируватдегидрогеназного комплекса [9, 30], повышая ассоциацию гликолиза с циклом Кребса. Предполагается, что при этом катаболизм глюкозы в энергообеспечении мозга становится доминирующим и экономичным, так как при повышенной активности аэробного гликолиза на каждую произведенную молекулу АТФ требуется на 12% меньше О2, чем при Р-окислении [43]. Рассматривается также значение гликогенового астроцитарно - нейро-нального шунта [29, 34] и баланс глутамата и а-кетоглутарата [5, 13, 38] через влияние в цикле Кребса на альфа-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс. Таким образом, мелдоний с высокой вероятностью модулирует механизмы функционирования NMDA-рецепторных систем мозга, в частности лактат-глутаматные механизмы [19, 23] и гликогеновый шунт астроцитарно - ней-рональной системы [29, 34]. Результатом такого влияния теоретически должно являться улучшение процессов высшей нервной деятельности -памяти, внимания, улучшение общего когнитивного статуса пациентов с острыми и хроническими нарушениям церебрального кровообращения [6, 7, 14]. Показано в эсперименте, что мелдоний также ингибирует у-бутиробетаин-гидроксилазу, увеличивая уровень у-бутиробе-таина-4, что сопряжено с эндотелий-зависимой продукцией оксида азота ^N0) [9, 40, 42]. ГББ в свою очередь активирует ацетилхолиновые рецепторы на эндотелии кровеносных сосудов, увеличивая биосинтез eN0 [40, 42], который несомненно имеет свойства эндогенного вазодила-татора и ингибирует агрегацию тромбоцитов [40, 42]. Вероятно, eN0 снижает и гиперактивность
NMDA-рецепторной системы [3]. Смешанные клинико-экпериментальные данные, полученные с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии после курса лечения мелдонием у пациентов с лакунарными инсультами, показали усиление перфузии как в коре, так и в белом веществе мозга обоих полушарий, выраженное и в регионе расположения ишеми-ческого очага [17]. Действие мелдония на систему мозгового кровообращения, индукцию эндогенных антиоксидантных систем, снижение апоптоза подтверждено и в нескольких других работах [10, 11, 18, 37]. В моделях ОИМ и болезни Паркинсона показано улучшение двигательной активности и проприочувствительности, уменьшение зоны инфаркта [32, 41, 44]. Нейро-протекторный эффект мелдония в эксперименте [33] и клинике [16] также проявлялся снижением когнитивных нарушений, повышением гиппо-кампальных протеинов-биомаркеров процессов обучения и памяти: глутаматдекарбоксилазы, ацетилхолинэстеразы, транскрипционного фактора [33]. В совокупности эффекты и механизмы действия мельдониума на мозговой метаболизм (в эксперименте) представлены в таблице.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Данные о результатах применения мельдония в клинике многочисленны преимущественно в странах бывшего СНГ. Заслуживают внимания результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования инъекций милдроната при лечении острого церебрального инфаркта (2013 год) [25]. Лечение получали 113 пациентов, 114 пациентов в группе активного контроля получали инъекцию ци-напазида (cinepazide, молекулярная формула C26H35N3O9). Оценки по общеизвестным шкалам Rankin Scale (mRS), инсульта (NIHSS), индекса Barthel (BI) была выполнены в динамике до 3-х месяцев от начала лечения. Также оценивались жизненно важные показатели и побочные эффекты. В общей сложности 227 пациентов были рандомизированы перед лечением (n=113, милдронат, n=114, активный контроль). Через 3 месяца не было существенной разницы между первичной и конечной точками (по оценкам mRS 0-1 и 0-2 (p=0,52 и p=0,07 соответственно; NIHSS (p=0,98 и p=0,97; показатели BI (p=0,49 и p=0,47). Было сделано заключение, что инъекции милдроната столь же эффективны и безопасны, как применение цинапазида (cinepazide - одно из наиболее продаваемых кардиоцереброваску-лярных средств в современном Китае, по ряду причин отозван с рынков Испании, 1988 г., Франции, 1992 г., Японии, 1999 г).
18/ Том XXIII/ 2
133
Церебропротекторные эффекты мелдония в эксперименте
Определение
Эффект
Карнитин
Зависимый механизм
т,
блок синтеза карнитина;
Гамма— бутиробетаина (GBB)
Активация продукции эндотелий-зависимого NO(eNO)
Ингибирование транспорта длинноцепочечных ЖК через мембрану митохондрий
Вариант улучшения церебральной реперфузии и ингибирования гиперактивности NMDR
Карнитин
Независимый механизм
Активация аэробного течения церебрального гликолиза
Активация антиоксидантных процессов
Условие сохранения нейронально-глиального баланса лактата
Профилактика повреждающего влияния оксидативного стресса
Запуск антиапоптотических процессов посредством активирования экспрессии антиапоптотических факторов ткани мозга:
Шр 70; NCAM; GDNF.
Активирование поддержания когнитивных процессов, наблюдаемое по подъему гиппокампальных протеинов— биомаркеров обучения и памяти: — глутаматдекарбоксилазы; -ацетилхолинэстеразы; —транскрипционного фактора— С—Jun
Условие сохранения нейронально—глиальной жизнедеятельности
Ноотропный эффект
ВЫВОДЫ
Учитывая существенные, обоснованные уровнем и объемом работ отличия результатов экспериментальных исследований, большинство из которых выполнены на неоспоримо высоком современном методологическом уровне, и клинических испытаний, считаем обоснованными следующие выводы данного обзора:
1. Фармакологическая нейропротекция при острой ишемии мозга (ОИМ) в клинической практике на современном этапе не имеет достаточного обоснования с позиций доказательной медицины, при этом экспериментальные работы на модели ОИМ у животных (преимущественно
крысы, мыши) предоставляют обнадеживающие результаты.
2. Эффективность фармакологических препаратов с вероятным в различной степени нейро-протекторным действием, при клиническом применении у человека в условиях ОИМ, представляется равномерно низкой [30], при этом мелдоний возможно расценивать как один из группы подобных препаратов.
3. Показания к применению мельдония в соответствии с инструкцией не включают использование при острой ишемии и не являются предметом пересмотра.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина: Пособие для врачей / В.В. Афанасьев. -СПб, 2005. - 44 с.
2. Афанасьев В.В. Клиническое применение цити-колина и его роль в гомеостазе клеточных мембран нейронов и органов - эффекторов / В.В. Афанасьев // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 11. - С. 26-32.
3. Беспалов А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA - рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 297 с.
4. Биохимические механизмы действия милдро-ната в условиях ишемического стресса / М. Домброва [и др.] // Врачеб. дело. - 2004. - № 2. - С. 1-5.
5. Биохимия человека / Р.Б. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. В 2-х т. Т. 1. [пер. с англ.]. -Москва: Мир, 2004. - 384 с.
6. Домулин И.В. Влияние милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторныой энцефалопатии: клинико - электрофизиологическое исследо-
134
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕШСМ РЕЯЗРЕКТШ
вание / И.В. Домулин, Н.Н. Коберская, Л.М. Антонен-ко // Неврол. журнал. - 2006. - Т. 11, № 1. - С. 2-6.
7. Доценко Н.Я. Влияние мельдония на когнитивный и клинико - функциональный статус больных пожилого возраста с острым инфарктом миокарда и артериальной гипертензией / Н.Я. Доценко, С.С. Боев, И.А. Шехунова // Медичш перспективи. - 2013. - Т. XVIII, № 1. - С. 74-77.
8. Зупанец И.А. Изучение биоэквивалентности препаратов Вазонат и Милдронат: основа доказательной медицины и фармации / И.А. Зупанец, Н.П. Бе-зуглая, Ю.В. Подпружников // Лжи Украши. - 2009, № 5 (131). - С. 72-75.
9. Калвиньш И.Я. Милдронат и механизмы оптимизации клеточного производства энергии в условиях кислородного голодания / И.Я. Калвиньш // Материалы III Междунар. симпозиума «Церебро - кар-диальная патология - новое в диагностике и лечении». - Крым, г. Судак, 2001. - С. 38.
10. Костюченко А.Л. Современные реальности клинического применения антигипоксантов / А.Л. Костюченко, Н.Ю. Семиголовский // ФАРМиндекс -Практик. - 2002. - Вып. 3. Реаниматология. - C. 12-15.
11. Максимова М.Ю. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемическом инсульте / М.Ю. Максимова [и др.] // Рос. кардиол. журнал. - 2009. - № 4 (78). -С. 54-62.
12. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотио-лового ряда / В.В. Марышева // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2007. - Т. 5, № 1. — С. 17-27.
13. Механизмы формирования острой экзогенной гипоксии и возможности ее фармакологической коррекции антигипоксантами / Д.В. Сосин [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 3.
14. Мурашко Н.К. Возможности милдроната в кардионеврологической практике / Н.К. Мурашко // Междунар. неврол. журнал. - 2012. - № 4 (50). -C. 24-28.
15. Николаев А.Я. Биологическая химия / А.Я. Николаев. - Москва: Мед. информ. агенство, 2004. - 564 с.
16. Применение препарата вазонат у пациентов пожилого возраста с когнитивными нарушениями на фоне энцефалопатии атеросклеротического генеза / Н.Ю. Бачинская [и др.] // Междунар. неврол. журнал. - 2015. - № 7. - С. 59-68.
17. Суслина З.А. Нейропротекция при ишеми-ческом инсульте: эффективность милдроната / З.А. Суслина // Фарматека. - 2005. - № 13 (108). -C. 99-104.
18. Фармакодинамика милдроната. Обзор / С.Б. Французова [и др.] // Журнал АМН Украши. -1997. - Т. 3, № 2. - С. 226-237.
19. Astrocytic energetics during excitatory neurotransmission: what are contribution of glutamate oxidation and glycolysis? / G.A. Dienel [et al.] // Neuro-chem. Int. - 2013. -Vol. 63, N 4. - P. 244-258.
20. Brain metabolism in patients with vegetative state after post - resuscitated hypoxic - ischemic brain
injury:statistical parametric mapping analysis of F - 18 fluorodeoxyglucose positrone emission tomography / Y. Kim [et al.] // Chinese Medical J. - 2013. - Vol. 126, N 5.
- P. 888-894.
21. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke / M. Gutierrez [et al.] // Cerebrovascular Diseases. - 2009. - N 1. - P. 177-186.
22. Das U.N. Pyruvate is an endogenous antiinflammatory and anti - oxidant molecule / U.N. Das // Medical Science Monitor. - 2006. - Vol. 12, N 5. - P. 79-84.
23. Dienel G.A. Brain lactat metabolism: the discoveries and the controversises / G.A. Dienel // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2012. - Vol. 32, N 7. - P. 1107-1138.
24. Ebert D. Energy contribution of octanoate to intact rat brain metabolism measured by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy / D. Ebert, R.G. Haller, M.E. Walton // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, N 13. -P. 5928-5935.
25. Efficacy and safety of mildronate for acute ische-mic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial / Y. Zhu [et al.] / Clin. Drug. Investig. - 2013. - Vol. 33, N 10. - P. 755-760.
26. Energy metabolism of cerebral mitochondria during aging, ischemia and post-ischemic recovery assessed by functional proteomics of enzymes / R.F. Villa [et al.] // Neurochem. Int. - 2013. - Vol. 63, N 8. -P. 765-781.
27. Fructose - 1, 6 - bisphosphate inyibits theexpres-sion of inducible nitricoxide synthase caused by oxygen -glucose deprivation throught the inhibition of glutamate release in rat forebrain slices / A. Cardenas [et a.] // Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacology. - 2000.
- Vol. 362, N 3. - P. 208-212.
28. Fujita R. Protein kinase C - mediated cell death mode switch induced by high glucose / R. Fujita, H. Ueda // Cell Death & Differentiation. - 2003. - Vol. 10, N 12. -P. 1336-1347.
29. Functional importence of the astrocytyc glycogen - shunt and glycolysis for maintenance of an intact intra/extracellular glutamate gradient / A. Schousboe [et al.] // Neurotox. Res. - 2010.- Vol. 18, N 1. - P. 94-99.
30. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / William J. Powers [et al.] / Stroke. - 2018. - Vol. 49. - P. 46-99.
31. Hayakawa K. Therapeutic potential of non -psychotropic cannabidol in ischemic stroke / K. Haya-kawa, K. Mishima, M. Fujiwara // Pharmaceuticals. -2010. - Vol. 3, N 7. - P. 2197-2212.
32. Isajevs S. Mildronate as a regulator of protein expression in a rat model of Parkinson's disease / S. Isajevs [et al.] // Medicina. Kaunas. - 2011. - Vol. 47, N 10. - P. 552-559.
33. Klusa V. Enhances learning/memory and changes hippocampal protein expression in trained rats / V. Klusa [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2013. -Vol. 106. - P. 68-67.
34. Mozizymas J. The effect of glycogen phosphoro-lysis on basal glutaminergic transmission / J. Mozizymas,
18/ Том XXIII/ 2
135
T. Szczesny, D. Rakus // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 404, N 2. - P. 652-655.
35. Neuroprotection an intracellular Ca2+ modulation with fructose - 1, 6 - bisphosphate during in vitro hypoxia - ischemia involves phospholipase C -dependent signaling / P. Donohoe [et al.] // Brain Res. -2001. - Vol. 917, N 2. - P. 158-166.
36. Neuroprotection by Fructose - 1, 6 - bisphosphat involves ROS alteration p38 MAPK/ERK / J. Park [et al.] // Brain Res. - 2004. - Vol. 1026, N 2. - P. 295-301.
37. Neuroprotective properties of mildronate, mitochondria - targeted small molecule / J. Pupure [et al.] // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 470, N 2. - P. 100-105.
38. Organ-specific responses during brain death: increased aerobic metabolism in the liver and anaerobic metabolism with decreased perfusion in the kidneys / E. Van [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 138, N 1 - P. 4405.
39. PET in coma and in vegetative state / W.D. Heiss [et al.] // Eur. J. Neurology. - 2012. - Vol. 19, N 2. - P. 207-211.
40. Role of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) at medulla in tachycardia induced by repeated administration of ethanol in conscious rats Situmorang J.H. [et al.] // J. Biomed. Sci. - 2018. - Vol. 31, N 25 (1). - P. 8.
41. Rumaks J. Search for stroke - protectiong agents in endothelin - 1 - induced ischemic strokemodel in rats / J. Rumaks [et al.] // Medicina. Kaunas. - 2012. - Vol. 48, N 10. - P. 525-531.
42. Sjakste N. Mildronate: an antiicshemic drug for neurological indication / N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh // CNS Drug Rev. - 2005. - Vol. 11, N 2. - P. 151-168.
43. Sjakste N. Mildronate :an antiicshemic drug for neurological indication / N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh // CNS Drug. Rev. - 2005. - Vol. 11, N 2. - P. 151-168.
44. Svalbe B. Mildronate treatment improves functional recovery following middle cerebral artery occlusion in rats / B. Svalbe [et al.] // Behav. Brain - 2011. -Vol. 222, N 1. - P. 26-32.
45. The protective mechanism of Fructose - 1, 6 -bisphosphate on ischemic brain injury / J. Long [et al.] // Zhong L. Hua. Yi, Xue Za Zhi. - 2002. - Vol. 82, N 4. -P. 232-235.
46. Yoneckura K. Inhibition of carnitine synthesis modulates protein contens of the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ - ATPase and hexokinase type I in rat hearts with myocardial infarction / K. Yoneckura [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2000.- Vol. 95, N 5. - P. 343-348.
REFERENCES
1. Afanas'ev VV. Clinical pharmacology of ream-berin: manual for physicians. Sankt-Peterburg. 2005;44. Russian.
2. Afanas'ev VV. [Clinical application of citicoline and its role in the homeostasis of cell membranes of neurons and effector organs]. Difficult patient. 2009;7(11):26-32 .Russian.
3. Bespalov AJ, Zvartau Je. [Neuropsychopharma-cology of NMDA receptor antagonists]. Sankt-Peterburg. Nevskiy Dialekt, 2000;297. Russian.
4. Dombrova M, et al. [Biochemical mechanisms of action of mildronate under ischemic stress]. Medical Practice. 2004;(2):1-5. Ukrainian.
5. Marri RB, Grenner D, Mejes P, Rodujell V. [Biochemistry of man: in 2 vol. transl. from engl]. Moskva, Mir. 2004;3:84. Russian.
6. Domulin IV, Koberskaja NN, Antonenko LM. [Influence of Mildronate on Cognitive Disorders in Dyscirculatory Encephalopathy: Clinical and Electrophysiological Study]. Neurological Journal. 2006;1(11):2-6. Russian.
7. Docenko NJ, Boev SS, Shehunova IA. [Influence of meldonia on the cognitive and clinical and functional status of elderly patients with acute myocardial infarction and arterial hypertension]. Medicni perspektivi. 2013 ;XVIII(1):74-77. Ukrainian.
8. Zupanec IA, Bezuglaja NP, Podpruzhnikov JuV. [Study of the bioequivalence of Vasonate and Mildronate: the basis of evidence-based medicine and pharmacy]. Medicines of Ukraine. 2009;5(131):72-75. Ukrainian.
9. Kalvin'sh IJ. [Mildronate and mechanisms of optimizing cellular energy production under of oxygen starvation]. Materials of III Int. Symposium "Cerebro -
Cardiac Pathology - New in Diagnosis and Treatment"-Crimea, Sudak. 2001;38. Ukrainian.
10. Kostjuchenko AL, Semigolovskij NJ. [Modern realities of the clinical use of antihypoxants]. FARMin-deks-Praktik. 2002;3:12-15. Ukrainian.
11. Maksimova MJ, et al. [Clinical efficacy and antioxidant activity of mildronate in ischemic stroke]. Russian Cardiology Journal. 2009;4(78):54-62. Russian.
12. Marysheva VV. [Antihypoxants of the amino-thiol series]. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. 2007;5(1):17-27. Russian.
13. Sosin DV, et al. [Mechanisms of the formation of acute exogenous hypoxia and the possibility of its pharmacological correction by antihypoxants]. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. 2015;13(1):3. Russian.
14. Murashko NK. [Possibilities of Mildronate in Cardiovascular Practice]. International neurological journal. 2012;4(50):24-28. Ukrainian.
15. Nikolaev AJ. [Biological chemistry]. Moskva, Medical Information Agency. 2004;564. Russian.
16. Bachinskaja NJ, et al. [The use of vasonate in elderly patients with cognitive impairment on the background of atherosclerotic encephalopathy]. International neurological journal. 2015;7:59-68. Ukrainian.
17. Suslina ZA. [Neuroprotection in ischemic stroke: Mildronate efficacy]. Farmatek. 2005;13(108):99-104. Russian.
18. Francuzova SB, et al. [Farmakodynamics of mil-dronat. Overview]. Journal of the Academy of Medical Sciences of Ukraine. 1997;3(2):226-37. Ukrainian.
19. Dienel GA, et al. Astrocytic energetics during excitatory neurotransmission:what are contribution of
136
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
glutamate oxidation and glycolysis?. Neurochem. Int. 2013;63(4):244-58.
20. Kim Y, et al. Brain metabolism in patients with vegetative state after post-resuscitated hypoxic-ischemic brain injury:statistical parametric mapping analysis of F-18 fluorodeoxyglucose positrone emission tomography. Chinese Medical Journal. 2013;126(5):888-94.
21. Gutierrez M, et al. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke. Cerebrovascular Diseases. 2009;1:177-86.
22. Das UN. Pyruvate is an endogenous antiinflam-matory and anti-oxidant molecule. Medical Science Monitor. 2006;(12(5):79-84.
23. Dienel GA, et al. Brain lactat metabolism:the discoveries and the controversises. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2012;32(7):1107-38.
24. Ebert D, Haller RG, Walton ME. Energy contribution of octanoate to intact rat brain metabolism measured by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. J. Neurosci. 2003;23(13):5928-35.
25. Zhu Y, et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial. Clin. Drug Investig. 2013;33(10):755-60.
26. Villa RF. Energy metabolism of cerebral mitochondria during aging, ischemia and post-ischemic recovery assessed by functional proteomics of enzymes. Neurochem. Int. 2013;63(8):765-81.
27. Cardenas A, et al. Fructose-1, 6-bisphosphate inyibits theexpression of inducible nitricoxide synthase caused by oxygen-glucose deprivation throught the inhibition of glutamate release in rat forebrain slices. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2000;362(3):208-12.
28. Fujita R, Ueda H. Protein kinase C-mediated cell death mode switch induced by high glucose. Cell Death & Differentiation. 2003;10(12):1336-47.
29. Schousboe A, et al. Functional importence of the astrocytyc glycogen-shunt and glycolysis for maintenance of an intact intra/extracellular glutamate gradient. Neurotox. Res. 2010;18(1):94-9.
30. William J Powers, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke.2018;(49):46-99.
31. Hayakawa K, Mishima K, Fujiwara M. [Therapeutic potential of non-psychotropic cannabidol in ischemic stroke]. Pharmaceuticals. 2010;3(7):2197-212. Ukrainian.
32. Isajevs S, et al. Mildronate as a regulator of protein expression in a rat model of Parkinson's disease. Medicina (Kaunas). 2011;47(10):552-9.
33. Klusa V, et al. Enhances learning/memory and changes hippocampal protein expression in trained rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2013;106:68-7.
34. Mozizymas J, Szczesny T, Rakus D. The effect of glycogen phosphorolysis on basal glutaminergic transmission. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011;404(2):652-5.
35. Donohoe P, et al. Neuroprotection an intracellular Ca2+ modulation with fructose-1, 6-bisphosphate during in vitro hypoxia-ischemia involves phospholipase C-dependent signaling. Brain Research. 2001;917(2):158-66.
36. Park J, et al. Neuroprotection by Fructose-1, 6-bisphosphat involves ROS alteration p38 MAPK/ERK. Brain Res .2004;1026(2):295-301.
37. Pupure J, et al. [Neuroprotecctive properties of mildronate, mitochondria-targeted small molecule]. Neurosci. Lett. 2010;470(2):100-5.
38. Van E. Organ-specific responses during brain death: increased aerobic metabolism in the liver and anaerobic metabolism with decreased perfusion in the kidneys. Sci. Rep. 2018;13(1):4405.
39. Heiss WD, et al. PET in coma and in vegetative state. European Journal of Neurology. 2012;19(2):207-11.
40. Situmorang JH, et al. Role of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) at medulla in tachycardia induced by repeated administration of ethanol in conscious rats. J. Biomed. Sci. 2018;31(25/1):8.
41. Rumaks J, et al. Search for stroke-protectiong agents in endothelin-1-induced ischemic strokemodel in rats. Medicina (Kaunas). 2012;48(10):525-31.
42. Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate :an antiicshemic drug for neurological indication. CNS Drug Rev. 2005;11(2):151-68.
43. Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I. Mildronate :an antiicshemic drug for neurological indication. CNS Drug Rev. 2005;11(2):151-68.
44. Svalbe B, et al. Mildronate treatment improves functional recovery following middle cerebral artery occlusion in rats. Behav. Brain. 2011;222(1):26-32.
45. Long J, et al. The protective mechanism of Fructose-1, 6-bisphosphate on ischemic brain injury. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002;(82(4):232-5.
46. Yoneckura K, et al. Inhibition of carnitine synthesis modulates protein contens of the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and hexokinase type I in rat hearts with myocardial infarction. Basic Res. Cardiol. 2000;95(5):343-8.
CraTra Haginmga go pega^iï 18.01.2018
♦
18/ TOM XXIII/ 2
137
