CC BY
28
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616-008.9-02:577.175.829]:618.173
Брюхина Е.В.1, Мамонтова А.Г.2, Усольцева Е.Н.1
МЕЛАТОНИН В ФОРМИРОВАНИИ МЕНОПАУЗАЛЬНОГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
'ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, 454092, Челябинск;
2 ГБУЗ «Областная клиническая больница № 3», 454021, Челябинск
За последние десятилетия значительно изменился образ жизни современной женщины. Часто имеют место гиподинамия, употребление в пищу высококалорийных рафинированных продуктов, изменение циркадианных ритмов организма (работа в ночную смену, длительное нахождение перед экраном компьютера и телевизора). Все эти факторы приводят к повышению риска формирования метаболического синдрома (МС). Свой вклад вносит и гормональная перестройка в организме женщины, связанная с угасанием репродуктивной функции. В то же время многие исследования указывают на доминирующую роль гормона эпифиза — мелатонина — в наступлении менопаузы и формировании менопаузального МС.
Поиск литературы за последние 7 лет проводился в отечественных (elibrary, cyberleninka.ru) и международных (pubmed, wilyonlinelibrary) базах данных. Приоритетным являлся свободный доступ к полному тексту документа. Выбор был ограничен двумя языками: русским и английским. В статье представлены данные о частоте распространения МС в популяции, о метаболических изменениях в организме женщины в период постменопаузы. Большое внимание уделено роли мелатонина в формировании менопаузального МС. Подробно рассмотрены механизмы влияния мелатонина на все компоненты МС: ожирение, артериальную гипертензию, изменения липидного спектра крови, ин-сулинорезистентность. Установлено влияние снижения секреции мелатонина на формирование атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа. В статье приведены сведения об экспериментах на животных и применении мелатонина для коррекции его дефицита у биологических моделей. Доказано, что мелатонин оказывает положительное влияние на симптомы МС в исследованиях на животных.
К л ю ч е в ы е с л о в а: мелатонин; 6-сульфатоксимелатонин; метаболический сидром;менопаузальный метаболический синдром; женщины.
Для цитирования: Брюхина Е.В., Мамонтова А.Г., Усольцева Е.Н. Мелатонин в формировании менопаузального метаболического синдрома. Клин. мед. 2018; 96 (2): 116-122. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-116-122
Для корреспонденции: Усольцева Елена Николаевна - канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии; e-mail: elena-usoltseva@yandex . ru
Bruhina E.V.1, Mamontova A.G.2, Usoltseva E.N.1
MELATONIN IN MENOPAUSAL METABOLIC SYNDROME FERMATION
1 South Ural State Medical University, 454092, Chelyabinsk, Russia;
2 Regional Clinical Hospital No. 3, 454021, Chelyabinsk, Russia
Women's life has changed considerably during the last decades. Often it can be characterized by hypodynamia, high-energy, refined diet, disturbance of circadian rhythms (working in shifts, staying for a long time in front of the TV screen or computer). All these factors, as well as, hormonal changes, which are connected with reduction of women's reproductive function, increase the risk of metabolic syndrome. Thus, search of new therapeutic agent is currently taking place. Such medicament should effect on all symptoms of metabolic syndrome, and at the same time should be well co-administered with other drugs. Probably, one of such drugs is melatonin.
The literature search was held in Russian (elibrary, cyberleninka.ru) and international (pubmed, wiley online library) data bases for the last seven years. Free access to the full document was of top-priority. The choice was limited by two languages: Russian and English. The article contains information about the metabolic syndrome frequency in a population, and metabolic changes in women's organism in post-menopause. The article focuses on the role of melatonin in the menopause metabolic syndrome formation. Mechanisms of the melatonin influence on all the metabolic syndrome components: obesity, arterial hypertension, blood lipids changes, and insulin resistance are studied. The correlation between the melatonin secretion decrease and the atherosclerosis and diabetes mellitus type II formation is observed. The article contains data about animal experiences and the melatonin use for its management in biological models. It is proved that melatonin has positive influence on metabolic syndrome symptoms in animal studies.
K e y w o r d s: melatonin; 6-sulfatoxymelatonin, metabolic syndrome, menopause metabolic syndrome, women.
For citation: Bruhina E.V., Mamontova A.G., Usoltseva E.N. Melatonin in menopausal metabolic syndrome formation . Klin. med. 2018:
96(2): 116-122. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-2-116-122
For correspondence: Elena N. Usoltseva, P.h.D. - MD, PhD, Assistant of the Department of obstetrics and gynecology in faculty of additional professional education: e-mail: elena-usoltseva@yandex. ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship . Information about authors: Bruhina E.V. http://orcid.org/0000-0002-1384-7644 Mamontova A.G. http://orcid.org/0000-0002-8420-5585 Usoltseva E.N. http://orcid.org/0000-0002-9644-0216
Received 20. 11.16 Accepted 22.12.16
Метаболический синдром (МС) - это комплекс нарушений обмена веществ, которые предрасполагают к развитию сахарного диабета (СД) 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 2]. В 2009 г. Международная диабетическая федерация (IDF), Национальный институт сердца, лёгких и крови (NHLBI), Всемирная организация здравоохранения, Международное общество атеросклероза (IAS) и Международная ассоциация по изучению ожирения (IASO) опубликовали определение МС, согласно которому диагноз МС устанавливается при наличии трёх критериев из пяти: увеличение окружности талии (в зависимости от пола и этнической принадлежности), повышение уровня триглицеридов (ТГ) или наличие специфической терапии этого нарушения, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,3 ммоль/л у женщин, или специфическая терапия этого нарушения, повышение систолического артериального давления (АД) до 130 мм рт. ст. и более или диастоличе-ского АД до 85 мм рт. ст. и более, гликемия натощак более 5,6 ммоль/л [1, 3].
Распространённость МС варьирует в широких пределах. Согласно данным европейских исследований, МС страдают 10-26% женщин. Жители городов чаще страдают МС, чем жители сельской местности. Развитие МС сопряжено с большим количеством осложнений. Согласно метаанализу, при МС относительный риск возникновения СД 2-го типа составляет 2,99, а ССЗ - 1,65. Другой систематический обзор, включивший в себя 87 исследований с участием 951 083 пациентов, проведённый с использованием критериев МС 2001 и 2004 гг., выявил такой же относительный риск возникновения ССЗ, а относительный риск смерти от всех причин составил 1,54. Доказано, что распространённость МС увеличивается с возрастом [1].
Независимо от возраста наступления менопаузы её часто сопровождает развитие МС [2- 4]. В большинстве исследований показано, что наступление менопаузы приводит к повышению индекса массы тела (ИМТ), ухудшению липидного профиля крови, возрастанию частоты возникновения менопаузального МС [2, 5]. Многоцентровое эпидемиологическое Национальное исследование здоровья женщин (SWAN) показало, что частота формирования менопаузального МС возрастает за 6 лет до менопаузы, а её снижение происходит лишь через 6 лет после её наступления [4]. Распространённость МС в постменопаузальный период колеблется от 13,8 до 60% [2, 4, 6], избыточная масса тела встречается почти в 44% наблюдений, ожирение - в 23% [4]. Ключевым звеном патогенеза менопаузального МС выступает необратимая гормональная перестройка в организме женщины [4]. С наступлением менопаузы значительно снижается уровень эстрогенов - на 80%; при этом продукция андрогенов яичниками снижается лишь на 30%. Жировая ткань вносит свой вклад в изменения гормонального профиля через ароматизацию
слабых надпочечниковых андрогенов в более активные андрогены и/или эстрогены [2, 7].
У больных с МС выявлены нарушения секреции гормона эпифиза - мелатонина (МТ), проявляющиеся отсутствием физиологических подъёмов экскреции его метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в моче ночью [8]. И.С. Джериева и соавт. [9] выявили корреляционную связь между уровнем МТ и показателями инсулинорезистентности, а также всеми составляющими МС. Только снижение пиковой секреции МТ повышает риск развития инсулинорезистентности, гипергликемии, дислипидемии (ЛПВП и ТГ) и артериальной гипертензии соответственно в 3, 8, 1,4 и 1,6 раза [9].
Энергетический баланс и метаболизм находятся под контролем циркадианной системы и имеют распределение в течение суток [10, 11]. Получены экспериментальные данные, которые свидетельствуют о том, что МТ и автономная нервная система являются медиаторами основных циркадианных ритмов, влияют на цир-кадианные уровни инсулина и глюкозы в крови. Недостаток МТ в крови у эпифизэктомированных животных ухудшает временную организацию и приводит к нарушениям нескольких метаболических параметров, относящихся к энергетическому обмену, таких как дневная секреция инсулина, толерантность к глюкозе, чувствительность к инсулину, метаболическая адаптация к циклам «активность - кормление» и «отдых - голод». Кроме того, культивирование адипоцитов в среде, имитирующей суточный ритм секреции МТ, в течение 4 циклов приводило к синхронизации часовых генов: Dmall, Clock, Per1. Интересно и то, что в адипоцитах, помещённых в такие условия, нормализовались метаболические функции [11].
Для постменопаузы характерно нарушение жирового обмена, что проявляется повышением концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением уровня ЛПВП [6]. S.Yazdani и соавт. [12] продемонстрировали, что через 6 мес после гистерэктомии с придатками уровень ТГ, общего холестерола, ЛПНП значительно повышается, а уровень ЛПВП незначительно снижается [6, 12]. Постменопауза - это период повышенной бдительности в отношении формирования СД 2-го типа. Такие частые симптомы, как изменение массы тела (увеличение или уменьшение), полиурия, рецидивирующие воспаления урогенитального тракта, утомляемость, слабость, раздражительность, нарушение зрения, жажда, повышенный аппетит, сексуальная дисфункция, могут указывать не на климактерический синдром, а на нарушение углеводного обмена. Кроме того, сам по себе процесс старения ассоциируется с повышенным риском формирования СД 2-го типа. Стоит добавить, что сниженный метаболизм витамина D3 и дефицит кальция обусловливают высокий риск формирования СД обоих типов [6].
Распространённость избыточной массы тела и ожирения в настоящее время приобрела характер пандемии, которая затрагивает население не только разви-
тых, но и развивающихся стран. Особенно явно этот феномен прослеживается у женщин в период становления, осуществления и угасания репродуктивной функции [13]. После наступления менопаузы частота ожирения возрастает. Период менопаузального перехода ассоциируется со значительным увеличением массы тела (в среднем 2-2,5 кг за 3 года). женщины в постменопаузе имеют гораздо больше жировой ткани как во всех областях тела, так и интраабдоминально, по сравнению с женщинами в перименопаузе [6]. При этом одновременно наблюдается увеличение абдоминального ожирения и снижение энергозатрат [6, 14]. У женщин в постменопаузе наблюдается повышенный уровень лептина и резистина, и пониженный уровень адипонектина и грелина [6, 13, 15]. Считается, что гиперлептинемия и как следствие лептинорезистент-ность являются одним из механизмов возрастного накопления избыточной массы тела, причём гиперлеп-тинемия усиливается с возрастом [13]. Кроме того, у женщин в постменопаузе очень часто возникает эмоционально обусловленное повышение аппетита. Известно, что основной причиной повышения аппетита является снижение уровня эстрогенов [16].
Ожирение при метаболическом синдроме, роль мелатонина
МС не только является фактором риска развития серьёзных заболеваний, но и значительно ухудшает качество жизни женщин. Так, например, А. ОШп^етш и соавт. [17] продемонстрировали, что сексуальная дисфункция чаще встречается у женщин в пре- и постменопаузе, страдающих МС [6, 17]. Не стоит забывать, что ожирение для женщин является и эстетической проблемой, что делает различные препараты для уменьшения массы тела популярными во всём мире.
Метаболические нарушения, обусловленные отсутствием МТ у эпифизэктомированных животных, называют диабетогенным синдромом, который включает в себя инсулинорезистентность как периферическую (печень, жировая ткань, скелетная мускулатура), так и центральную (гипоталамус) [8, 11, 18]. Указанное состояние может быть нивелировано заместительной терапией МТ или ограничением питания; при этом физическая активность менее эффективна [11]. Кроме того, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе и другие изменения метаболических параметров, ассоциированные со снижением концентрации МТ в плазме, могут наблюдаться при других физиологических и патологических состояниях, таких как старение, СД, работа в ночную смену, высокий уровень освещённости ночью [9, 11].
В исследованиях на животных показано, что МТ уменьшает массу тела и интраперитонеальное отложение жировой ткани, снижает уровень ЛПНП в плазме и повышает чувствительность к эндогенному лептину [8, 11, 18, 20]. Так, эпифизэктомия у крыс приводила к ожирению, этот эффект нивелировался заместительной
терапией МТ [11]. Данные клинических исследований о роли МТ в формировании ожирения разноречивы. В одних клинических исследованиях продемонстрирована взаимосвязь между низким уровнем МТ и ожирением [21], а в других отсутствие этой закономерности. Так, в одном из первых исследований на эту тему было обнаружено, [22], что у женщин с нервной анорексией и у женщин с ожирением секреция МТ выше, чем в контрольной группе. При этом и у тех, и у других нарушен ритм секреции МТ. В другой работе были обнаружены сходные изменения секреции МТ у женщин с нервной анорексией и алиментарным ожирением [16]. Кроме того, установлена сильная корреляционная связь между уровнем МТ и уровнем лютеинизирующего гормона, поэтому повышенная секреция МТ днём ингибиру-ет функцию гонад и играет важную роль в патогенезе расстройств пищевого поведения [16, 22]. В противоположность этим фактам E.Walecka-Kapica и соавт. [16, 22] в своём исследовании обнаружили отрицательную корреляцию между уровнем 6-СОМТ в моче и ИМТ у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением.
В экспериментальных исследованиях показано, что МТ снижает выработку соляной кислоты и пепсина, стимулирует секрецию бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке и поджелудочной железе [21]. Таким образом, установлено, что секреция и МТ, и серотонина у женщин в постменопаузе снижена, что может приводить к эмоциональным и пищевым расстройствам [21].
Мелатонин и артериальная гипертензия
ССЗ у женщин в возрасте старше 40 лет нередко ассоциируются с менопаузой и относятся к одной из самых частых причин смерти в этом возрасте. Возникновению ССЗ способствует не только дефицит эстрогенов, но и другие факторы (генетические, семейная предрасположенность к заболеваниям сердца, нерациональное питание, гиподинамия, ожирение) [23]. Повышение артериального давления (АД) в постменопаузальном периоде может быть также связано с накоплением висцеральной жировой ткани, гиперинсулинемией [24]. Проанализировав имеющиеся в литературе данные, А.Д. Пальман и С.И. Рапопорт [25] пришли к выводу, что хронические нарушения естественного циркадиан-ного ритма секреции МТ, возникающие в том числе и в ответ на характерное для современного человека использование искусственного освещения в тёмное время суток, представляются значимым патогенетическим фактором формирования МС, одной из составляющих которого, как известно, является артериальная гипер-тензия (АГ).
Высказано предположение, что ночное понижение АД связано с усиленной выработкой МТ в это время суток [26]. В ряде зарубежных исследований выявлено, что у больных с ССЗ отмечается снижение синтеза МТ [27]. H. Cui и соавт. определяли концентрацию МТ, се-кретируемого шишковидной железой, и измеряли АД в течение 24 ч. В исследование входили 2 группы паци-
ентов - диппер (dipper) и нон-диппер (non-dipper), проводился суточный мониторинг АД и контроль уровня 6-СОМТ в дневной и ночной порциях мочи. Самая низкая концентрация МТ и самое низкое соотношение уровня 6-СОМТ ночью и уровня 6-СОМТ днём было у пациентов нон-диппер. Кроме того, обнаружена положительная корреляция между величиной указанного соотношения и степенью снижения АД. У пациентов нон-диппер концентрация МТ днём ниже, чем ночью, но ночные показатели МТ снижены, что приводит к ме -нее выраженному снижению АД ночью [28].
Результаты клинических исследований продукции МТ у больных ишемической болезнью сердца показали, что чем тяжелее форма ишемической болезни сердца, тем ниже уровень МТ в плазме крови. Особенно низок его уровень в крови больных с высоким риском инфаркта миокарда и летального исхода [29]. В другой работе показано, что для пациентов с АГ также характерно уменьшение продукции МТ, что может стать одной из причин отсутствия адекватного снижения АД во время сна, несмотря на получаемую больными антиги-пертензивную терапию [25]. Так, в результате многолетних клинических наблюдений за молодыми женщинами выявлено, что снижение уровня МТ в плазме заметно повышает риск развития гипертонической болезни [26]. У пациентов с выраженным ночным пиком уровня МТ в плазме АД в эти часы гораздо ниже, а при сглаженной динамике секреции гормона снижение АД почти не регистрируется [26]. Также обнаружена отрицательная корреляция между уровнем гормона в слюне и тяжестью АГ [26].
Механизм антигипертензивного действия МТ изучен недостаточно. В одних экспериментах показано, что МТ действует как вазоконстриктор, в других - как вазодилататор [26, 30]. На изолированных сосудах крыс показано, что низкая концентрация этого гормона приводит к вазоконстрикции, а высокая - к вазодила-тации [26]. Причиной этого эффекта является то, что в сосудистой стенке имеются две субпопуляции МТ-рецепторов, при низких (наномолярных) показателях концентрации МТ запускаются МТ1-рецепторы, а при более высоких - МТ2-рецепторы [26]. Также выдвинуто предположение, что активация МТ-рецепторов эндотелиальных клеток запускает продукцию оксида азота, вазодилатирующий эффект которого превосходит вазоконстрикторное влияние МТ на гладкомы-шечные клетки [30, 31]. При наномолярных значениях концентрации МТ взаимодействует с комплексом каль-ций-кальций-кальмодулин, что приводит к изменению концентрации кальция в клетке, однако в гладкомы-шечных клетках это приводит к снижению концентрации кальция, что в свою очередь обусловливает дила-тацию сосудов, а в эндотелиальных клетках снижение концентрации кальция влечёт за собой ингибирование NO-синтетазы, что ведёт к вазоконстрикции [30].Таким образом, эффект МТ зависит от типа клеток [30]. В то же время артериальная гипотензия может определять-
ся центральными свойствами гормона, связанными с изменением вегетативного тонуса, а также с кардиаль-ным и ренальным факторами [26].
Мелатонин, липидный обмен и атеросклероз
К настоящему времени выполнено несколько работ по исследованию влияния МТ на атеросклеротическое поражение сосудов у грызунов [18, 33]. Так, приём МТ значительно улучшал липидный профиль крови у молодых крыс, страдающих СД и ожирением, благодаря уменьшению жировой инфильтрации, снижению уровня ТГ и повышению уровня ЛПВП. По данным других исследований, МТ улучшал липидный профиль крови у крыс, страдающих СД, и индуцированном диетой ожирением [32]. МТ способен ингибировать ранние стадии формирования атеросклероза [32, 33]. Кроме того, в другой работе длительный приём МТ крысами с моделью гиперхолестеринемии препятствовал образованию в сонных артериях липидных полос, формируемых субэндотелиально пенистыми и мононуклеар-ными клетками, что соответствует ранней стадии ате-рогенеза [18, 33].
Вместе с тем в некоторых исследованиях не зарегистрирован антиатерогенный эффект МТ [32, 33]. Так, в одной работе было обнаружено, что при добавлении МТ или его метаболита в атерогенную пищу мышам с генетически моделированной гиперхолестеринемией приводило к увеличению или существенно не влияло на площадь атеросклеротического поражения аорты, несмотря на отчётливое уменьшение перекисного окисления липидов этими веществами in vitro [32, 33].
Влияние МТ на липидный обмен может быть опосредовано через уменьшение количества ЛПНП-рецепторов и ингибирование транспорта жирных кислот в некоторые типы жировой ткани [19].
Мелатонин, инсулинорезистентность и сахарный диабет
Уже в первых работах, посвящённых биологии эпифиза, обоснована возможность его участия в регуляции энергетического метаболизма, хотя конкретные данные весьма противоречивы [34, 35]. Первое упоминание о функциональном синергизме между МТ и инсулином сделано F.Lima и соавт. более 20 лет назад. Эта группа учёных доказала, что инкубация белой жировой ткани с МТ in vitro смещала кривую доза - ответ поглощения C14-2-дезокси-Б-глюкозы, стимулированную инсулином, влево [11]. Описан циркадианный ритм колебания концентрации инсулина в крови с максимумом в дневные часы [10]. На культивируемых Р-клетках in vitro об -наружен околосуточный профиль активности, период которого составил от 21,8 до 26,2 ч [10]. Добавление МТ инициирует переключение фазы цикла инсулиновой секреции и в результате устанавливается новый цирка-дианный ритм [10].
Кроме того, имеются данные о том, что удаление эпифиза инициирует уменьшение чувствительности
клеток к инсулину вследствие уменьшения экспрессии транспортного белка глюкозного транспортера типа 4 [10]. При СД в чувствительных к инсулину тканях (белая и бурая жировая ткань, скелетная мускулатура, миокард) наблюдается значительное уменьшение содержания РНК ГЛЮТ-4 , которое восстанавливается при адекватной заместительной терапии МТ [11].
Влияние МТ на энергетический обмен происходит через островки поджелудочной железы посредством синтеза и секреции инсулина и глюкагона [11]. МТ действует через МТ1- и МТ2- рецепторы [11]. Кроме того, этот индоламин стимулирует фосфорилирова-ние рецепторов инсулиноподобного фактора роста [11]. Акцептором сигнала МТ являются сами островковые клетки и пейсмекерные клетки поджелудочной железы [10]. Действуя на МТ1-мембранные рецепторы, МТ вызывает быстрое фосфорилирование тирозина и активацию Р-субъединицы инсулинового рецептора и таким образом мобилизует несколько внутриклеточных ступеней инсулинового сигнального пути [11]. Кроме того, гормон эпифиза может оказывать влияние на функцию поджелудочной железы (за счёт секреции соматотроп-ного гормона, соматомединов) и модуляцию выработки глюкокортикостероидов [18]. МТ способен противостоять истощению Р-клеток на ранних этапах развития МС, противодействуя гиперсекреции инсулина и снижая её до базального уровня [10].
Благодаря исследованию генома установлено, что аллельные варианты MTNR1B (ген, который кодирует 1В-рецепторы, также известные как МТ2-рецептор МТ у человека) влияют на уровень глюкозы натощак и риск возникновения СД 2-го типа [8, 11, 36]. Известны варианты однонуклеотидного полиморфизма гена ЫГ2 (МТЖ1В), Ы387153 и Ы0830963, которые ассоциированы с гликемией натощак, секрецией инсулина и СД 2-го типа в европейской популяции [8, 36].
Больные СД обоих типов имеют сниженный уровень МТ в крови [8, 37]. У них часто нарушено соотношение между уровнем МТ и уровнем инсулина в плазме, что позволило предположить роль эпифизарной недостаточности в патогенезе МС [34]. Пашков А.Н. и соавт. установили, что у пациентов с неалкогольным стеато-гепатозом, развивающимся на фоне СД 2-го типа, уровень 6-СОМТ в моче был снижен в среднем в 1,2 раза по сравнению с контролем [38]. Другие авторы, напротив, выявили гиперэкскрецию 6-СОМТ у пациентов с МС. Соотношение МТ и инсулина в плазме крови, забранной в 3 ч ночи, у пациентов с МС оказалось пониженным. Разница ночных и дневных показателей МТ имела отрицательную корреляцию с уровнем гликемии натощак [8].
У больных СД нарушен ритм суточных колебаний концентрации МТ; при этом МТ противодействует развитию СД 2-го типа, защищая собственный источник секреции - эпифиз. Известно, что при продолжительной гиперинсулинемии развиваются дистрофические процессы в эпифизе [10].
Выводы
Проведённый анализ данных литературы показывает, что нарушение секреции мелатонина, несомненно, играет роль в формировании как метаболического синдрома, так и менопаузального метаболического синдрома, однако механизмы этого влияния изучены недостаточно. В результате проведённой работы мы не обнаружили диапазоны значений уровня 6-сульфаток-симелатонина в моче у здоровых женщин и у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом. На экспериментальных биологических моделях установлено, что мелатонин способствует купированию всех симптомов метаболического синдрома. Представленная информация позволяет предположить эффективность применения мелатонина при менопаузальном метаболическом синдроме у женщин, что требует дополнительного информационного поиска и изучения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Lam D.W., LeRoith D. Metabolic Syndrome^ In: De Groot L.J., Chrousos G., Dungan K., Feingold K.R., GrossmanA., Hershman J.M., Koch C., Korbonits M., McLachlan R., New M., Purnell J., Rebar R., Singer F., Vinik A., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015. Available at: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/?term=Metabolic+Syndrome.++++++Lam+DW% 2C+LeRoith+D 2000-2015 May 19
2. Ziaei S., Mohseni H. Correlation between hormonal statuses and metabolic syndrome in postmenopausal women . J. Family Reprod. Health. 2013; 7(2): 63-6.
3. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A., Fruchart J.C., James W.P., Loria C.M., Smith S.C.JR. Согласование определения метаболического синдрома: совместное предварительное утверждение IDF (Международной диабетической федерации), NHLBI (Национального института сердца, легких и крови), ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), IAS (Международного общества атеросклероза) и IASO (Международной ассоциации по изучению ожирения). Ожирение и метаболизм. 2010; 1: 63-5.
4. Труш М., Симоновская Х. Великолепный век. Здоровье женщины после 40 - сохранить и преумножить. StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2015; 6(29): 94-102.
5. Suliga E., Koziel D., Ciesla E., R^bak D., Gluszek S. Factors associated with adiposity, lipid profile disorders and the metabolic syndrome occurrence in premenopausal and postmenopausal women PLoS One. 2016; 11(4): e0154511.
6. Stachowiak G., Pertynski T., Pertynska-Marczewska M. Metabolic disorders in menopause . Prz. Menopauzalny. 2015; 14(1): 59-64.
7. Vryonidou A., Paschou S.A., Muscogiuri G., Orio F., Goulis D.G. Mechanisms in endocrinology: Metabolic syndrome through the female life cycle . Eur. J. Endocrinol. 2015; 173(5): R153-63.
8. КоненковВ.И.,КлимонтовВ.В.,МичуринаС.В.,ПрудниковаМ.А., Ищенко И.Ю. Мелатонин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения. Сахарный диабет. 2013; 2(59): 11-6.
9. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин как регулятор метаболических процессов. Клиническая медицина. 2012; 90(10): 27-30.
10. Рапопорт С.И., Молчанов А.Ю., Голиченков В.А., Бурлакова О.В., Супруненко Е.А., Савченко Е.С. Метаболический синдром и мелатонин. Клиническая медицина. 2013. 91(11): 8-14.
11. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C., Tan D.X., Reiter R.J. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. J. Pineal Res . 2014; 56(4): 371-81.
12. Yazdani S., Sharbatdaran M., Abedi Samakoosh M., Bouzari Z., Masoudi Z. Glucose tolerance and lipid profile changes after surgical menopause . Caspian J. Intern. Med. 2014; 5(2): 114-7.
Обзоры и лекции
13. Селятицкая В.Г., Галанова Ж.М., Потеряева Е.Л., Кузьмино-ва О.И., Пинхасов Б.Б., Митрофанова И.М. Гормоны жировой ткани и возрастное ожирение у женщин. Сибирский научный медицинский журнал. 2013; 33(4): 107-14.
14. Polotsky H.N., Polotsky A.J. Metabolic implications of menopause. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(5): 426-34.
15. Chedraui P., Pйrez-Lуpez F.R., Escobar G.S., Palla G., Monti-Guevara M . , Cecchi E . et al . Circulating leptin, resistin, adiponectin, visfatin, adipsin and ghrelin levels and insulin resistance in postmenopausal women with and without the metabolic syndrome . Maturitas. 2014; 79(1): 86-90.
16. Walecka-Kapica E., Chojnacki J., Stepien A., Wachowska-Kelly P., Klupinska G . , Chojnacki C . Melatonin and female hormone secretion in postmenopausal overweight women . Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(1): 1030-42.
17. Otunctemur A., Dursun M., Ozbek E., Sahin S., Besiroglu H., Koklu I. et al . Effect of metabolic syndrome on sexual function in pre- and postmenopausal women . J. Sex Marital Ther. 2015; 41(4): 440-9.
18. Шатило В.Б., Бондаренко Е.В., Антонюк-Щеглова Е.А. Метаболические нарушения у пожилых больных с гипертонической болезнью. Успехи геронтологии. 2012; 25(1): 84-9.
19. Gursoy A.Y., Kiseli M., Caglar G.S. Melatonin in aging women. Climacteric. 2015; 18(6): 1-7.
20. Favero G., Stacchiotti A., Castrezzati S., Bonomini F., Albanese M., Rezzani R . et al . Melatonin reduces obesity and restores adipokine patterns and metabolism in obese (ob/ob) mice. Nutr. Res. 2015; 35(10): 891-900.
21. Chojnacki C . , Walecka-Kapica E . , Klupinska G . , Pawlowicz M . , Blonska A., Chojnacki J. Effects of fluoxetine and melatonin on mood, sleep quality and body mass index in postmenopausal women . J. Physiol. Pharmacol. 2015; 66(5): 665-71.
22. Walecka-Kapica E., Klupkska G., Chojnacki J., Tomaszewska-War-da K . , B^ska A., Chojnacki C. The effect of melatonin supplementation on the quality of sleep and weight status in postmenopausal women . Prz. Menopauzalny. 2014; 13(6): 334-8.
23. Шайхова Г.И., Саидова, Г.Т. Состояние здоровья женщин в климактерическом периоде. Охрана материнства и детства. 2009; 31(2): 54-7.
24. Аничков Д.А., Шостак Д.А. Менопауза и сердечно-сосудистый риск. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005; 1: 37-42.
25. Пальман А.Д., Рапопорт С.И. Мелатонин и артериальная гипер-тензия: от понимания патогенеза к терапевтическим возможностям. Клиническая медицина. 2014; 92(8): 14-19.
26. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечно-сосудистой системы. Медицинский вестник северного Кавказа. 2011; 1: 69-73.
27. Мендель В.Э., Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике. Российский медицинский журнал. 2010; 18(6): 336-41.
28. Mozdzan M., Chalubinski M., Wojdan K., Broncel M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension Arch. Med. Sci. 2014; 10(4): 669-75.
29. Меркурьева Г.А., Рыжак Г.А. Влияние пептидного препарата эпифиза на суточный профиль артериального давления у женщин среднего и пожилого возраста с ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией. Успехи геронтологии. 2008; 21 (1): 132-42.
30. Pechanova O., Paulis L., Simko F. Peripheral and central effects of melatonin on blood pressure regulation . Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(10): 17920-37.
31. Obayashi K., Saeki K., Kurumatani N. Asymmetric dimethylarginine attenuates the association of melatonin secretion with night-time blood pressure and dipping in elderly individuals Circ. J. 2014; 78(12): 2908-14.
32. Favero G., Rodella L.F., Reiter R.J., Rezzani R. Melatonin and its atheroprotective effects: a review. Mol.Cell. Endocrinol. 2014; 382(2): 926-37.
33. Даниленко К.В. Мелатонин, липидный профиль крови и атеросклероз. Атеросклероз. 2012; 8(1): 36-42.
34. Арушанян Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных). Проблемы эндокринологии. 2012; 58(3): 35-40.
35. Арушанян Э.Б. Защитная роль мелатонина при заболеваниях поджелудочной железы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75(4): 42-8.
36. Lyssenko V., Nagorny C.L., Erdos M.R., Wierup N., Jonsson A., Spйgel P. et al. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion Nat.Genet. 2009; 41(1): 82-8.
37. Бойко Н.В., Идрисов А.С., Абылайулы Ж.А., Купенов А.К., Ха-бижанова А.С., Шульга Е.А. Морфофункциональная взаимосвязь гастроинтестинальных гормонов с сахарным диабетом. Клиническая фармакология и терапия. 2010; 19(1): 28-30.
38. Пашков А.Н., Попов С.С., Агарков А.А., Золоедов В.А., Шульгин К.К. Воздействие эпифамина на показатели иммунного статуса, углеводного и липидного обмена у больных неалкогольным стеатогепатитом, развивающимся при сахарном диабете 2 типа. Вестник новых медицинских технологий. Электронный журнал. 2014; 1.
REFERENCES
1. Lam D.W., LeRoith D. Metabolic Syndrome Лп: De Groot L.J., Chrou-sos G., Dungan K., Feingold K.R., Grossman A., Hershman J.M., Koch C., Korbonits M., McLachlan R., New M., Purnell J., Rebar R., Singer F., Vinik A., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Metabolic+Syndrome.++++++Lam+D W%2C+LeRoith+D 2000-2015 May 19
2. Ziaei S., Mohseni H. Correlation between hormonal statuses and metabolic syndrome in postmenopausal women J. Family Reprod. Health. 2013; 7(2): 63-6.
3. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z., Cleeman J.I., Donato K.A., Fruchart J.C.,James W.P., Loria C.M., Smith S.C.JR. et al. Agreement on the definition of metabolic syndrome: a joint preliminary approval of the IDF (International Diabetes Federation), NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute), WHO (World Health Organization), IAS (International Atherosclerosis Society) and IASO (International Association for the Study of Obesity). Ozhi-renie i metabolizm. 2010; (1): 63-5. (in Russian)
4. Trush M., Simonovskaya Kh. Magnificent age. Women health after age of 40 . Save and improve . StatusPraesens. Ginekologiya, akush-erstvo, besplodnyy brak. 2015; 6(29): 94-102. (in Russian)
5. Suliga E., Koziel D., Ciesla E., R^bak D., Gluszek S. Factors Associated with Adiposity, Lipid Profile Disorders and the Metabolic Syndrome Occurrence in Premenopausal and Postmenopausal Women. PLoS One. 2016; 11(4): e0154511.
6. Stachowiak G., Pertynski T., Pertynska-Marczewska M. Metabolic disorders in menopause . Prz. Menopauzalny. 2015; 14(1): 59-64.
7. Vryonidou A., Paschou S.A., Muscogiuri G., Orio F., Goulis D.G. Mechanisms in endocrinology: Metabolic syndrome through the female life cycle . Eur. J. Endocrinol. 2015; 173(5): R153-63.
8. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Michurina S.V., Prudnikova M.A., Ishchenko I.Yu. Melatonin for patients with diabetes: from patho-physiology to the prospects of treatment Sakharnyy diabet. 2013; 2(59): 11-16. (in Russian)
9. Dzherieva I.S., Volkova N.I., Rapoport S.I. Melatonin as a regulator of metabolism . Klinicheskaya meditsina. 2012; 90(10): 27-30. (in Russian)
10. Rapoport S.I., Molchanov A.Yu., Golichenkov V.A., Burlakova O.V., Suprunenko E.A., Savchenko E.S. Metabolic syndrome and melatonin . Klinicheskaya meditsina. 2013; 91(11): 8-14. (in Russian)
11. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C., Tan D.X., Reiter R.J. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review J. Pineal Res 2014; 56(4): 371-81.
12. Yazdani S., Sharbatdaran M., Abedi Samakoosh M., Bouzari Z., Masoudi Z. Glucose tolerance and lipid profile changes after surgical menopause . Caspian J. Intern. Med. 2014; 5(2): 114-7.
13. Selyatitskaya V.G., Galanova Zh.M., Poteryaeva E.L., Kuz'minova O.I., Pinkhasov B.B., Mitrofanova I.M. Tissue hormones and age obesity in women . Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal. 2013; 33(4): 107-14. (in Russian)
14. Polotsky H.N., Polotsky A.J. Metabolic implications of menopause. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(5): 426-34.
15. Chedraui P., Pйrez-Lуpez F.R., Escobar G.S., Palla G., Monti-Guevara M , Cecchi E et al Circulating leptin, resistin, adiponectin, vis-fatin, adipsin and ghrelin levels and insulin resistance in postmeno-pausal women with and without the metabolic syndrome . Maturitas. 2014; 79(1): 86-90.
16. Walecka-Kapica E., Chojnacki J., Stepien A., Wachowska-Kelly P., Klupinska G , Chojnacki C Melatonin and female hormone secretion in postmenopausal overweight women . Int. J. Mol. Sci. 2015; 16(1): 1030-42.
17. OtunctemurA., Dursun M., Ozbek E., Sahin S., Besiroglu H., Koklu I. et al . Effect of metabolic syndrome on sexual function in pre- and postmenopausal women . J. Sex Marital. Ther. 2015; 41(4): 440-9.
18. Shatilo V.B., Bondarenko E.V., Antonyuk-Shcheglova E.A. Metabolic disorders in elderly patients with hypertension and their correction melatonin . Uspekhi gerontologii. 2012; 25(1): 84-9. (in Russian)
19. Gursoy A.Y., Kiseli M., Caglar G.S. Melatonin in aging women. Climacteric. 2015; 18(6): 1-7.
20. Favero G., Stacchiotti A., Castrezzati S., Bonomini F., Albanese M., Rezzani R. et al . Melatonin reduces obesity and restores adipokine patterns and metabolism in obese (ob/ob) mice. Nutr. Res. 2015; 35(10): 891-900.
21. Chojnacki C . , Walecka-Kapica E . , Klupinska G . , Pawlowicz M . , Blonska A., Chojnacki J. Effects of fluoxetine and melatonin on mood, sleep quality and body mass index in postmenopausal women . J. Physiol. Pharmacol. 2015; 66(5): 665-71.
22. Walecka-Kapica E., Klupicska G., Chojnacki J., Tomaszewska-War-da K. , Biocska A., Chojnacki C. The effect of melatonin supplementation on the quality of sleep and weight status in postmenopausal women Prz. Menopauzalny. 2014; 13(6): 334-8.
23. Shaykhova G.I., Saidova, G.T. The health of women in menopause. Okhrana materinstva i detstva. 2009; 31(2): 54-7. (in Russian)
24. Anichkov D.A., Shostak D.A. Menopause and cardiovascular risk. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2005; (1): 37-42. (in Russian)
25. Pal'man A.D., Rapoport S.I. Melatonin and hypertension: from understanding the pathogenesis to therapeutic possibilities Kliniches-kaya meditsina. 2014; 92(8): 14-19. (in Russian)
26. Arushanyan E.B., Beyer E.V. The hormone melatonin, the pineal gland brain cancer and the cardiovascular system . Meditsinskiy vest-nik severnogo Kavkaza. 2011; (1): 69-73. (in Russian)
27. Mendel' V.E., Mendel' O.I. Melatonin: role in the body, and therapeutic opportunities . Experience with melaxen preparation in Russian medical practice . Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2010; 18(6): 336-341. (in Russian)
28. Mozdzan M., Chalubinski M., Wojdan K., Broncel M. The effect of
Reviews and lectures
melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension . Arch. Med. Sci. 2014; 10(4): 669-75.
29. Merkur'eva G.A., Ryzhak G.A. Influence of epiphysis peptide drugs on circadian blood pressure profile in women of middle and old age with ischemic heart disease and arterial hypertension Uspekhi gerontologii. 2008; 21(1): 132-42. (in Russian)
30. Pechanova O., Paulis L., Simko F. Peripheral and central effects of melatonin on blood pressure regulation Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(10): 17920-37.
31. Obayashi K., Saeki K., Kurumatani N. Asymmetric dimethylargi-nine attenuates the association of melatonin secretion with nighttime blood pressure and dipping in elderly individuals Circ. J. 2014; 78(12): 2908-14.
32. Favero G., Rodella L.F., Reiter R.J., Rezzani R. Melatonin and its atheroprotective effects: a review. Mol. Cell. Endocrinol. 2014; 382(2): 926-37.
33. Danilenko K.V. Melatonin, blood lipid profile and atherosclerosis. Ateroskleroz. 2012; 8(1): 36-42. (in Russian)
34. Arushanyan E.B. Melatonin and diabetes (modern clinical data review). Problemy endokrinologii. 2012; 58(3): 35-40. (in Russian)
35. Arushanyan E.B. Protective role of melatonin in diseases of the pancreas . Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2012; 75(4): 42-8. (in Russian)
36. Lyssenko V., Nagorny C.L., Erdos M.R., Wierup N., Jonsson A., SpMgel P. et al. Common variant in MTNR1B associated with increased risk of type 2 diabetes and impaired early insulin secretion . Nat. Genet. 2009; 41(1): 82-8.
37. Boyko N.V., Idrisov A.S., Abylayuly Zh.A., Kupenov A.K., Khabi-zhanova A.S., Shul'ga E.A. Morpho-functional relationship gastro-intestinalny hormones with diabetes . Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2010; 19(1): 28-30. (in Russian)
38. Pashkov A.N., Popov S.S., Agarkov A.A., Zoloedov V.A., Shul'-gin K.K. Impact of epifamina on indicators of immune status, carbohydrate and lipid metabolism in patients with nonalcoholic steato-hepatitis, while developing type 2 diabetes Vestnik novykh meditsin-skikh tekhnologiy. Elektronnyy zhurnal. 2014; (1). (in Russian)
Поступила 20.11.16 Принята в печать 22.12.16
