CC BY
41
опухоли женской репродуктивном системы
Том 18 / Vol. 18 tumors of female reproductive system Обзорные статьи | Reviews
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-4-14-25
Мелатонин, циркадные ритмы и рак молочной железы
BY 4.0
И.И. Еременко, В.Е. Пономарев, И.В. Высоцкая, С.Б. Поликарпова, Е.А. Богуш, В.Ю. Кирсанов, М.М. Давыдов
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
о
о £ £
<о
Контакты: Иван Иванович Еременко [email protected]
Рак молочной железы (РМЖ) во всем мире занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. Несмотря на обширное количество исследований, посвященных этио-патогенезу данной группы злокачественных опухолей, до сих пор многие вопросы, касающиеся конкретных механизмов их возникновения и развития, остаются неизученными. На основании многочисленных работ последних лет, помимо традиционных факторов риска (таких как наследственные факторы, гормональные нарушения, факторы внешней среды и др.), зарубежные и отечественные авторы выделили новый фактор риска развития РМЖ -сферу молекулярных нарушений, затрагивающих циркадные ритмы и циркадные гены, а также метаболические и регуляторные внутриклеточные пути, регулируемые ими. Было показано, что баланс между онкогенами и генами-супрессорами и такие процессы, как неоангиогенез, метастазирование и противоопухолевый иммунный ответ, зависят от функционирования системы циркадных ритмов. Одним из ключевых метаболитов в системе регуляции циркадных ритмов является мелатонин, физиологические влияния которого распространяются не только на центральную нервную систему, но и на клетки периферических тканей. Исследование взаимоотношений между нарушениями циркадных ритмов, секрецией мелатонина и злокачественными опухолями является одной из важных задач современной онкологии.
В настоящем обзоре подробно рассмотрены следующие аспекты данной проблемы: взаимосвязи между циркадны-ми ритмами, мелатонином и РМЖ; молекулярные механизмы противоопухолевого действия мелатонина при РМЖ; терапевтический потенциал мелатонина в профилактике и лечении злокачественных опухолей молочной железы в качестве прямого противоопухолевого агента, компонента сопроводительного лечения, а также в качестве радиосенсибилизатора и радиопротектора для радиотерапии. Целью настоящего обзора является исследование проблемы взаимосвязей между системой циркадных ритмов, мелатонином и молекулярными механизмами развития и прогрессирования злокачественных новообразований молочной железы, а также терапевтический потенциал мелатонина в их профилактике и лечении. Обзор основан на изучении актуальных и достоверных научных статей, обзоров, метаанализов, систематических обзоров и клинических исследований, опубликованных в системах Scopus, PubMed, Web of Science, а также в рецензируемых российских журналах преимущественно за последние 5 лет.
Ключевые слова: мелатонин, циркадные ритмы, рак молочной железы, канцерогенез, метастазирование, противоопухолевый иммунный ответ, противоопухолевое и сопроводительное лечение, лучевая терапия
Для цитирования: Еременко И.И., Пономарев В.Е., Высоцкая И.В. и др. Мелатонин, циркадные ритмы и рак молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(4):14-25. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-414-25
Melatonin, circadian rhythms and breast cancer
w I.I. Eremenko, V.E. Ponomarev, I. V. Vysotskaya, S.B. Polikarpova, E.A. Bogush, V.Y. Kirsanov, M.M. Davydov s
i- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia o
Contacts: Ivan Ivanovich Eremenko [email protected]
o
g Breast cancer (BC) is the leading cause of morbidity and mortality of malignant neoplasms in women worldwide. In spite
g of a large number of studies devoted to the etiopathogenesis of this group of malignant tumors, many questions con-
re cerning specific mechanisms of their origin and development are still unresearched. Based on numerous studies in recent
S years, in addition to traditional risk factors (such as hereditary factors, hormonal disorders, environmental factors, etc.),
foreign and russian authors have identified a new risk factor for BC development - the sphere of molecular disorders affecting arcadian rhythms and arcadian genes, as well as metabolic and regulatory intracellular pathways regulated by them. It has been shown that the balance between oncogenes and suppressor genes and processes such as neoan-giogenesis, metastasis and antitumor immune response depend on the functioning of the circadian rhythm system. One of the key metabolites in the circadian rhythm regulation system is melatonin, which physiological effects extend not only to the central nervous system, but also to peripheral tissue cells. The study of the relationship between circadian rhythm disturbances, melatonin secretion and malignant tumors is one of the important tasks of modern oncology. In the present review the following aspects of this problem are considered in detail: relationships between circadian rhythms, melatonin and BC; molecular mechanisms of melatonin antitumor action in BC; therapeutic potential of melatonin in prevention and treatment of malignant breast tumors as a direct antitumor agent, a component of accompanying treatment, and as a radiosensitizer and radioprotector for radiotherapy. The purpose of this review is to investigate the problem of the relationship between the circadian rhythm system, melatonin and molecular mechanisms of development and progression of breast malignancies, as well as the therapeutic potential of melatonin in their prevention and treatment. The review is based on the study of relevant and reliable scientific articles, reviews, meta-analyses, systematic reviews, and clinical trials published in Scopus, PubMed, Web of Science and in peer-reviewed Russian journals mainly during the last 5 years.
Keywords: melatonin, circadian rhythms, breast cancer, carcinogenesis, metastasis, antitumor immune response, antitumor and adjuvant treatment, radiation therapy
For citation: Eremenko I.I., Ponomarev V.E., Vysotskaya I.V. et al. Melatonin, circadian rhythms and breast cancer. Opu-kholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(4):14-25. (In Russ.). DOI: 10.17650/ 1994-4098-2022-18-4-14-25
Введение
В последние десятилетия активно исследуются взаимоотношения между нарушениями циркадных ритмов, изменениями суточной секреции мелатони-на и развитием различных типов опухолей, в особенности рака молочной железы (РМЖ) [1]. Появляются данные о комплексных противоопухолевых свойствах мелатонина, которые включают регуляцию циркадных ритмов и баланса между онкогенами и генами — супрессорами опухолей, участие в процессах апоптоза и аутофагии, антиоксидантные и иммуномодулятор-ные свойства, антиэстрогеновые и антиароматазные эффекты, ключевые для подавления развития и про-грессирования РМЖ. Физиологические эффекты мелатонина на центральную и периферическую нервную систему могут быть использованы в лечении психоэмоциональных расстройств, нарушений сна и хронического болевого синдрома, часто встречающихся у онкобольных [2]. Помимо этого, мелатонин в перспективе может уменьшать или нивелировать побочные эффекты химио- и радиотерапии. Настоящий обзор преследует цель комплексного изучения наиболее значимых и актуальных исследований по проблемам взаимоотношений между нарушениями цир-кадных ритмов, мелатонином и развитием РМЖ, а также изучения роли мелатонина в профилактике и лечении РМЖ. Обзор базируется на актуальных и достоверных научных статьях, обзорах, метаанализах, систематических обзорах и клинических исследованиях, опубликованных в системах Scopus, PubMed, Web of Science, а также в рецензируемых российских журналах.
Циркадные ритмы и рак молочной железы
Циркадные ритмы и их субстрат — циркадные гены и белковые продукты их экспрессии — являются слож-ноустроенной системой, которая состоит из нескольких ключевых компонентов (BMAL1 /ARNTL, BMAL2/ ARNTL2, CLOCK, TIMELESS, PER1 и PER2, CRY1 и CRY2, ROR, REV-ERB) и регулируется по принципу отрицательной обратной связи в зависимости от времени суток [3]. Разнообразие нарушений вышеописанных циркадных ритмов и цикличности экспрессии их отдельных компонентов является чрезвычайно значимым как для фундаментальной, так и для клинической онкологии. Генетические полиморфизмы и различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) циркадных генов могут лежать в основе наследственной предрасположенности к различным типам рака и, в частности, к РМЖ (риа 1). В исследовании S. Morales-Santana и соавт. (2019) была продемонстрирована корреляция между наличием полиморфизмов и риском развития РМЖ: BMAL1 rs3816358, CRY1 rs1056560, CRY2 rs1401417, PER1 rs885747 и TIMELESS rs2291738 снижают риск, а CLOCK rs3805151, PER1 rs2289591, PER2 rs934945 увеличивают риск [3].
В исследовании C.A. Ramos и соавт. (2020) продемонстрирована протективная роль нормальной экспрессии BMAL1 в предотвращении развития и про-грессирования трижды негативного РМЖ в условиях ожирения и гиперинсулинемии [4]. В работе M.I. Mitchell и соавт. (2015) для PER2 была показана роль гена — супрессора РМЖ, а также было установлено, что от его экспрессии зависит ответ клеток на терапию док-сорубицином [5]. M. Lesicka и соавт. (2018) в своем
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Обзорные статьи | Reviews
Нормальная молочная железа / Normal breast
Рак молочной железы / Breast cancer
ER/PR+
>
Ц BMALl Ц PERl Ц PER2 Il CRY2
Рис. 1. Последовательность изменений экспрессии циркадных генов при развитии рака молочной железы Fig. 1. Sequence of circadian gene expression changes in breast cancer evolution
CT
о
о £ £ re
о S S re
исследовании показали, что в клетках РМЖ с ER—/PR— значимо понижена экспрессия генов CRY2, PER1, PER2 по сравнению с ER+/PR+ злокачественными опухолями молочной железы [6]. В исследовании C. Cadenas и соавт. (2014) показана корреляция между уровнем экспрессии BMAL2/ARNTL2 в HER2+ опухолях молочной железы и лучшим прогнозом для этого типа РМЖ [7]. В работе H.H. Lin и соавт. (2019) описаны нарушения осцилляций (паттернов экспрессии) BMAL1 и PER2 в клетках РМЖ по сравнению с нормальным эпителием молочных желез [8]. S.S. Lellupitiyage Don и соавт. (2019) доказали наличие корреляции между сохранением экспрессии циркадных генов BMAL1 и PER2 в эстрогенчувствительных, прогностически благоприятных опухолях по сравнению с более агрессивными вариантами, в которых нарушена экспрессия данных генов [9]. S.A.R. Mortazavi и соавт. (2018) рекомендуют женщинам с повышенным наследственным риском РМЖ избегать использования гаджетов в ночное время в связи с тем, что в таких условиях нарушается секреция мелатонина [10]. Подробный разбор взаимосвязей между циркадными генами и РМЖ можно найти в обзоре А.Г. Голубева и соавт. (2019), где рассматриваются нарушения циркадных ритмов, а также значимость нарушений режима дня, ночной работы и избыточного ночного освещения в качестве факторов риска развития РМЖ [11]. Исследования нарушений циркадных ритмов и полиморфизмов циркадных генов в перспективе позволят более персонифицированно подходить к профилактике, лечению и определению прогнозов при различных вариантах рака данной локализации.
Мелатонин и рак молочной железы
Мелатонин ^-ацетил-5-гидрокситриптамин) может быть использован в качестве регулятора циркадных ритмов, и данный эффект — один из ключевых потенциальных механизмов его противоопухолевого действия [12, 13]. Мелатонин — ключевой гормон эпифиза, производное аминокислоты триптофана, в организме человека синтезируется из серотонина в результате 2 последовательных реакций, катализируемых аралкиламин^-ацетилтрансферазой и 5-гидрокси-индол-О-метилтрансферазой [14]. В ряде исследований показано, что эффекты мелатонина распространяются не только на центральную нервную систему, но и на периферические клетки и ткани, в том числе опухолевые [15]. Воздействие мелатонина на центральные и периферические отделы нервной системы может быть значимым для профилактики и лечения психоэмоциональных и хронических болевых расстройств, а также расстройств сна, в то время как периферические эффекты являются потенциальным субстратом для прямых противоопухолевых эффектов мелатонина. Внутриклеточные эффекты мелатонина опосредованы его мембранными рецепторами (MT1 и MT2), а также ядерными рецепторами, относящимися к семейству рецепторов RORa/RZR [14]. Помимо этого, есть данные, что мелатонин может быть синтезирован в митохондриях и способен ингибировать протеасому, а также убиквитинирование и деградацию белков (в частности, транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию циркадных генов и генов, задействованных в процессах канцерогенеза и прогрессирования опухолей)
посредством прямого воздействия на протеасому или ингибирования Е3-лигазы [16]. Интересна также описанная в работе A.A. Novais и соавт. (2021) способность мелатонина регулировать образование экзосом и действовать совместно с ними в межклеточных взаимосвязях, в том числе в опухолевых тканях [17].
Исследования последних лет демонстрируют корреляцию между полиморфизмами генов рецепторов и ферментов синтеза мелатонина и риском развития РМЖ. Так, полиморфизм MTNR1A (ген, кодирующий рецептор мелатонина MT1) rs131113549 ассоциирован со сниженным риском, а полиморфизмы гена AANAT (ген, кодирующий фермент синтеза мелатонина арал-киламин^-ацетилтрансферазу) rs4238989 и rs3760138, напротив, ассоциированы с повышенным риском развития РМЖ [18]. В исследовании YJ. Kwon и соавт. (2020) показана прямая взаимосвязь между ацидозом в интерстиции и клетках РМЖ, сниженной экспрессией BMAL1 и повышенным риском инвазивного роста и метастазирования [19]. Доказано, что мелатонин может усиливать экспрессию BMAL1 в клетках РМЖ в условиях ацидоза и хронической гипоксии посредством ингибирования лактатдегидрогеназы A, снижая тем самым метастатический потенциал опухоли [19]. Таким образом, сочетания различных полиморфизмов циркадных генов и генов, связанных с ферментами синтеза и рецепторами мелатонина, у каждой конкретной пациентки могут вносить свой вклад в суммарный риск развития РМЖ.
Прямые противоопухолевые эффекты мелатонина при раке молочной железы
Одним из наиболее значимых для онкологии свойств мелатонина является его способность влиять на баланс между онкогенами и генами — супрессорами злокачественных опухолей (рис. 2). В работе S. Proi-etti и соавт. (2014) продемонстрирована способность мелатонина усиливать экспрессию TP53 в культуре клеток РМЖ [20]. В обзоре W.H. Talib и соавт. (2018) приводятся данные о способности мелатонина усиливать экспрессию TP53, BRCA1 и BRCA2 [21]. В более ранней работе M.D. Mediavilla и соавт. (1999) также показана способность мелатонина in vitro индуцировать экспрессию не только TP53, но и его мишени TP21 [22]. Особый интерес представляет работа L.G. A Chuf-fa и соавт. (2020), в которой акцент сделан на прямые геномные эффекты мелатонина, в частности его способность участвовать в регуляции функционирования микроРНК [23]. По данным авторов, мелатонин повышает экспрессию микроРНК, регулирующих противоопухолевый иммунный ответ, а также экспрессию генов-супрессоров и проапоптотических генов, одновременно с этим понижая экспрессию микроРНК, ассоциированных с агрессивностью и способностью к метастазированию [23]. Геномные эффекты мелатонина также описаны в работе J. Menéndez-Menéndez и соавт. (2019), где описывается способность мелато-нина ингибировать активность транскрипцонного фактора TWIST1, который может играть значимую
I TWISTI/microRNA
о
о £ £
<о
Рис. 2. Прямые противоопухолевые эффекты мелатонина при раке молочной железы Fig. 2. Direct anti-tumor effects of melatonin in breast cancer
Том IS / Vol. IS
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
роль в эпителиально-мезенхимальном переходе, мета-стазировании и неоангиогенезе за счет воздействия на ассоциированные с TWIST1 микроРНК, в частности микроРНК-34а [24]. Способность мелатонина снижать пролиферативный потенциал и увеличивать апоптоз опухолевых клеток может служить одним из ключевых механизмов его прямого противоопухолевого действия. Представляет интерес описанная L. Mao и соавт. (2010) потенциальная способность мелатонина блокировать инвазивный рост клеток РМЖ посредством блокады p38 и снижения уровней MMP-8 и MMP-9 [25]. В этой же и в более ранних работах доказана обратная взаимосвязь между уровнем экспрессии MTl-рецептора на клетках РМЖ и степенью агрессивности опухоли [25, 26].
Нельзя не отметить работу A. Yang и соавт. (2021), в которой авторы продемонстрировали прежде не изученный механизм действия мелатонина: способность мелатонина блокировать белок FUNDC1, который играет роль в прогрессировании и метастазировании трижды негативного РМЖ [27]. FUNDC1 является мембранным белком митохондрий, и его ключевая роль заключается в защите клеток от ишемии посредством запуска процесса митофагии [28]. Уменьшение экспрессии FUNDC1 под действием мелатонина может напрямую снижать потенциал опухоли к инвазивному росту и метастазированию, а также повышает чувствительность раковых клеток к оксидативному стрессу, что лежит в основе снижения их резистентности к терапевтическому воздействию [27].
Мелатонин способен блокировать ключевые этапы неоангиогенеза и вмешиваться в ключевой для роста новых сосудов каскад HIF-1a/ROS/VEGF, повышая чувствительность опухолевых клеток к гипоксии [29]. В исследовании B.V. Jardim-Perassi и соавт. (2016) продемонстрирована способность мелатонина влиять на уровень экспрессии HIF-1a и таким образом участвовать в эпигенетической регуляции опухолевого нео-ангиогенеза [30]. Следует отметить работу A. González-González и соавт. (2018), в которой также доказана способность мелатонина снижать синтез ангиопоэти-нов и VEGF в смешанной культуре клеток РМЖ и эн-дотелиальных клеток [31]. Интересным представляется исследование Q. Ma и соавт. (2020), в котором авторы установили способность мелатонина блокировать неоангиогенез не только в опухоли, но и в атеро-склеротических бляшках, снижая таким образом риск сердечно-сосудистых катастроф у онкологических больных [32]. Данный факт особенно значим для онкологической практики, так как развитие злокачественных опухолей молочной железы характерно для ко-морбидных пожилых пациенток.
Важными для профилактики развития и прогрес-сирования онкологических заболеваний являются антиоксидантные свойства мелатонина. В работе
R.J. Reiter и соавт. (2018) подчеркивается эволюционная роль мелатонина в качестве антиоксиданта, а основной мишенью его воздействия являются митохондрии — основные источники свободных радикалов в клетках млекопитающих [33]. Мелатонин может как самостоятельно поглощать свободные радикалы, так и индуцировать синтез ряда ферментов антиокси-дантной защиты, осуществляя тем самым прямую и непрямую защиту клеток от оксидативного стресса [33]. В работе S. Zare и соавт. (2021) доказана роль антиок-сидантных свойств мелатонина в снижении кардиоток-сичности химических агентов, что может быть значимым для профилактики и лечения кардиотоксичности, опосредованной химио- и/или радиотерапией [34].
Метаболические эффекты мелатонина при раке молочной железы
В контексте данного раздела представляет интерес исследование M. Samec и соавт. (2021), где описаны многочисленные эффекты мелатонина на опухолевый метаболизм, в том числе его способность снижать захват глюкозы и уменьшать синтез лактата в клетках РМЖ, предотвращая тем самым развитие эффекта Варбурга и повышая чувствительность опухоли к дефициту питательных веществ [35]. Уменьшение синтеза лактата может быть значимым с точки зрения снижения ацидоза в интерстиции, степень которого коррелирует с метастатическим потенциалом РМЖ [35]. Помимо этого показано, что при дефиците ацетил-КоА, характерного для опухолевых клеток, уменьшается синтез эндогенного мелатонина в митохондриях [35]. Работы R.J. Reiter и соавт. (2021) и L.G. de Almeida Chuffa и соавт. (2019) посвящены подробному описанию метаболических эффектов мелатонина на митохондриальное дыхание, оксидативный стресс и способность мелатонина блокировать эффект Вар-бурга в клетках опухолей [36, 37]. Чрезвычайно интересные данные получены N. M. Sonehara и соавт. (2020): авторы продемонстрировали способность ме-латонина снижать экспрессию GLUT-1 и Ki-67, а также повышать экспрессию каспазы-3 в клетках РМЖ в условиях ацидоза [38]. Это позволяет обосновывать прямые противоопухолевые эффекты мелатонина за счет снижения захвата глюкозы, пролиферации и повышения апоптоза опухолевых клеток, что говорит о перспективности изучения и клинического применения способности мелатонина влиять на микроокружение опухоли. В исследовании A. González-González и соавт. (2018) описаны протективные и противоопухолевые свойства мелатонина в условиях метаболического синдрома: показана эффективность мелатонина в снижении инсулинорезистентности (что уменьшает концентрацию IGF-1 и пролиферацию клеток), снижении уровня лептина (потенциально обладающего канцерогенными свойствами), повышении уровня
Эффект Варбурга / Warburg effect
Рис. 3. Комплексные метаболические и антиэстрогеновые эффекты мелатонина при раке молочной железы Fig. 3. Complex metabolic and anti-estrogenic effects of melatonin in breast cancer
адипонектина (противостоящего эффектам лептина), уменьшении активности ароматазы и увеличении уровня глобулина, связывающего половые гормоны [39] (рис. 3).
Мелатонин и противоопухолевый иммунитет при раке молочной железы
Косвенное противоопухолевое действие мелатони-на обусловлено его иммуномодуляторными свойствами. В обзоре J. Espino и соавт. (2012) приводятся доказательства гипотезы о взаимосвязи старения и оксидативного стресса с развитием дисфункции иммунной системы и повышенным риском развития злокачественных опухолей, а также описаны ключевые механизмы положительного действия мелатонина в поддержании нормального функционирования иммунной системы и противоопухолевого иммунитета [40]. В частности, отмечается способность мелатонина восстанавливать количество и активность T-лимфоцитов, нормализо-вывать секрецию цитокинов NK-клетками, а также стимулировать антителообразование за счет воздействия на B-клетки [40]. Антиоксидантные свойства ме-латонина также играют значимую роль в выживании и функционировании клеток иммунной системы за счет нормализации TCR-опосредованной трансдук-ции сигнала и активации MAPK и PTK, так как данные процессы нарушаются в результате оксидативного стресса [40]. В работе K. Mortezaee и соавт. (2019) доказана способность мелатонина стимулировать цито-токсические T-лимфоциты и NK-клетки, ответственные за противоопухолевый иммунитет, а также подавлять функционирование регуляторных T-лимфоцитов (T-regs)
и опухоль-ассоциированных фибробластов (cancer-associated fibroblasts, CAF), облегчающих уклонение опухоли от иммунного ответа [41]. V. Srinivasan и соавт. (2011) продемонстрировали, что иммуномодуляторные свойства мелатонина, его способность активировать T-хелперный ответ и усиливать синтез Il-2, I1-10, IFN-y являются одними из ключевых механизмов противоопухолевого эффекта мелатонина при РМЖ [42].
Антиэстрогеновые и антиароматазные свойства мелатонина
В основе определения тактики лечения и прогноза РМЖ лежит иммуногистохимическое исследование нескольких ключевых маркеров: рецепторов к эстрогену (ER), рецепторов к прогестерону (PR) и HER2, являющегося рецептором EGF. В течение последних 20 лет идет активное изучение взаимосвязей мелато-нина и экспрессии его рецепторов с молекулярно-ге-нетическим профилем опухоли. R. Goyal и соавт. (2020) продемонстрировали увеличенную экспрессию МТ-1 на гормоночувствительных опухолях по сравнению с трижды негативным РМЖ, из чего сделали вывод о взаимосвязи между уровнем рецепторов к мелатони-ну и лучшим ответом на лечение и прогнозом [43]. В гормонозависимых опухолях мелатонин способен блокировать стимулирующие эффекты эстрогенов на клетки посредством нескольких ключевых механизмов. В работе T. Wang и соавт. (2018) показана способность мелатонина блокировать опосредованную агонистами ER прогрессию и рост гормоночувствительной опухоли молочной железы, причем авторы полагают, что ключевую роль в этом процессе играют МТ1-рецепторы
о
о £ £
<о
Том IS / Vol. IS
CT
о
о £ £ re
о S S re
[44]. В обзоре S.M. Hill и соавт. (2015) приводятся и другие механизмы регуляции мелатонином эстроген-опосредованных эффектов, в частности речь идет о прямом снижении мРНК ERa, о способности мела-тонина блокировать индуцированную эстрогенами экспрессию антиапоптотических генов, включая BCL-2, а также о возможных прямых геномных эффектах мелатонина и мелатонин-опосредованной блокаде эстроген-чувствительного элемента (ERE), ключевого для реализации эффектов эстрогенов регуляторного участка ДНК [45]. В исследовании J. Lopes и соавт. (2016) показано, что мелатонин способен блокировать эстроген-опосредованную экспрессию транскрипционного фактора OCT4, одной из ключевых составляющих для сохранения пролиферативного потенциала и обновления популяции стволовых клеток РМЖ [46]. Представляет интерес работа A. Rajabi и соавт. (2020), где доказана способность мелатонина снижать экспрессию DLL4, одного из ключевых агентов, участвующих в функционировании сигнального пути Notch, экспрессия которого повышена в опухолевых клетках по сравнению с нормальными, и, как полагают, ответственного за инвазивный рост, ангиогенез и метаста-зирование [47]. Примечателен тот факт, что данный эффект реализуется только в эстрогенозависимых опухолях.
Y. Jin и соавт. (2021) показали роль мелатонина в качестве ингибитора ароматазы, причем авторы подчеркивают особую клиническую значимость данного эффекта мелатонина [48]. Помимо вышеописанных эффектов, существует множество работ о способности мелатонина к подавлению активности ферментов, осуществляющих метаболизм эстрогенов, таких как 17ß-HSD 1-го типа, эстрогенсульфатазы и усилению экспрессии эстрогенсульфотрансферазы. Авторы полагают, что данные механизмы лежат в основе мела-тонин-опосредованного снижения эффектов эндогенных эстрогенов [48]. Интересны исследования, посвященные синергичному действию мелатонина и препаратов из класса SERM [49]. На основании многочисленных работ об усилении эффекта тамок-сифена при совместном применении с мелатонином в работе M. Hasan и соавт. (2019) рассматривается возможность разработки нового препарата, представляющего собой конъюгат тамоксифена и мелатонина [49]. Как полагают авторы, такой препарат позволит не только усилить профилактический и терапевтический эффект, но и снизить частоту основных побочных эффектов тамоксифена: приливов, венозных тромбо-эмболий и повышенного риска развития гиперплазии и рака эндометрия.
Описанные выше антиэстрогеновые и антиарома-тазные свойства мелатонина потенциально могут быть использованы в гормональной терапии гормонозави-симых подтипов РМЖ (см. рис. 3).
Мелатонин в профилактике и лечении костных метастазов и остеопороза
Основным вариантом прогрессирования при РМЖ является костное метастазирование, которое серьезно влияет на выживаемость, прогноз и качество жизни пациенток. Помимо этого нередко сопутствующим заболеванием, а также осложнением проведенной комплексной терапии, особенно у пожилых пациенток, выступает остеопороз. Некоторые молекулярные эффекты мелатонина могут быть эффективны для профилактики и терапии костных метастазов и остеопороза.
В недавних работах P.I. Liu и соавт. (2021), а также Y. Zhou и соавт. (2020) продемонстрированы несколько молекулярных путей, благодаря которым мелатонин блокирует развитие костных метастазов: во-первых, он способен снижать экспрессию RANKL (ключевого цитокина для развития остеолитических метастазов), во-вторых, блокируя клеточные пути, связанные с функционированием p38 MAPK, он блокирует дифферен-цировку остеокластов [50, 51]. В исследованиях T. Li и соавт. (2019), S. Maria и соавт. (2018) отмечается способность мелатонина не только ингибировать RANKL, блокируя остеолизис, но также усиливать остеогенез за счет усиления синтеза остеопротегерина, остеокаль-цина, BMP-2, BMP-6 и щелочной фосфатазы посредством воздействия на МТ2-рецепторы в костной ткани [52, 53]. L. Xu и соавт. (2018) говорят о регуляторном влиянии мелатонина на функционирование пути Wnt/p-катенина и способности мелатонина блокировать инфламмасому NLRP3, направляя метаболизм костной ткани по пути остеогенеза и остеобластогене-за [54]. В работе W Da и соавт. (2020) продемонстрирована прямая способность мелатонина усиливать активность остеобластов и активировать процессы минерализации костной ткани [55]. Интересно исследование X. Qiu и соавт. (2019) о значимости антиокси-дантных свойств мелатонина, а также о его способности к блокаде эффектов TNF-a на стромальные мезенхи-мальные стволовые клетки в костной ткани, в профилактике развития остеопороза [56]. Потенциально значимыми для клинической практики являются фундаментальные работы F. Camacho-Alonso и соавт. (2017), A. Yadegari и соавт. (2020), в которых in vitro и in vivo показана эффективность мелатонина в предотвращении остеонекроза нижней челюсти — основного побочного эффекта золедроновой кислоты и других бисфосфонатов, применяемых для лечения костных метастазов и остеопороза [57, 58].
Мелатонин как компонент комплексного лечения рака молочной железы
В настоящее время ведутся разработки различных лекарственных форм мелатонина в монорежиме и в комбинации с тамоксифеном: M. Sabzichi и соавт. (2016) in vitro продемонстрировали цитотоксический,
антипролиферативный и проапоптозный эффекты мелатонина на наноструктурированных липидных носителях (nanostructured lipid carriers, NLCs) при воздействии на культуру клеток РМЖ [60]. В этом же исследовании отмечен аддитивный эффект при добавлении мелатонина к тамоксифену при воздействии на гормонозависимые клетки РМЖ. В обзоре S. Rivara и соавт. (2015) отмечается безопасность применения мелатонина в монорежиме и в комбинации с тамок-сифеном в качестве компонента терапии различных заболеваний, в том числе онкологических, однако авторы отмечают необходимость более детального изучения клинической целесообразности такого подхода [61]. Интересно исследование Т.Ю. Семиглазовой и соавт. (2018), в котором 54 пациенткам с местно-рас-пространенным ER-положительным РМЖ проводилось неоадъювантное лечение торемифеном в монотерапии и в комбинации с мелатонином, и было выявлено улучшение ответа опухоли на лечение (в том числе снижение индекса пролиферативной активности Ki-67) в группе комбинации торемифен + мелатонин по сравнению с торемифеном в монотерапии [62]. Авторы также отмечают безопасность применения мела-тонина и улучшение качества сна пациенток, получавших комбинацию торемифен + мелатонин.
Перспективность использования мелатонина в комбинации с цитотоксическими агентами показана in vivo на мышах в работе А.В. Панченко и соавт. (2020) [63]. Применение мелатонина совместно с циклофос-фамидом, адриамицином, 5-фторурацилом (CAF) и с адриамицином и доцетакселом (AT) улучшало клинический ответ по сравнению с группой без добавления мелатонина [63]. Мелатонин может оказывать положительный эффект при применении в комбинации с таксанами. Исследование G.H. El-Sokkary и соавт. (2019) in vitro показало усиление противоопухолевой активности комбинации паклитаксел + мелатонин по сравнению с паклитакселом в монорежиме [64]. В работе S. Xiang и соавт. (2019) доказана роль нарушений суточных ритмов секреции мелатонина в развитии резистентности опухолевых клеток к химиотерапии и продемонстрирована эффективность мелатонина в восстановлении чувствительности опухоли к такса-нам [65]. В исследовании in vitro C. Alonso-González и соавт. (2018) установлено усиление проапоптотичес-кого эффекта доцетаксела на клетки РМЖ [66]. Особенно значимыми для сопроводительной терапии могут быть исследования K. Ertilav и соавт. (2021), в которых in vitro и in vivo обоснованы и подробно описаны эффекты мелатонина в предотвращении таксан-опосредованной нейропатии и хронического болевого синдрома [67]. В последние годы появились работы, обосновывающие перспективность совместного применения мелатонина и антрациклинов. S. Xiang и соавт. (2015) in vitro доказали наличие
взаимосвязи между нарушениями суточной секреции мелатонина и развитием резистентности к антраци-клинам и продемонстрировали способность мелатонина восстанавливать чувствительность клеток РМЖ к доксорубицину [68]. В работе P.A. Koçar и соавт. (2016) in vitro доказан синергизм мелатонина и док-сорубицина при воздействии на клетки РМЖ; аналогичные результаты получены C. Ma и соавт. (2015) при изучении комбинации адриамицина и мелатонина [69, 70]. Мелатонин также может быть полезным в предотвращении развития побочных эффектов антрациклинов: K. Greish и соавт. (2005) продемонстрировали эффект мелатонина в предотвращении гематологических осложнений на фоне приема доксорубицина, M. Najafi и соавт. (2020) была показана эффективность мелатонина в предотвращении антрациклин-опосре-дованной кардиотоксичности, а в работе N. Wang и соавт. (2020) доказана целесообразность использования мелатонина для снижения риска возникновения эпирубицин-опосредованного повреждения яичников [71—73].
Исследования последних лет, в частности работа A.T. Y. Wong и соавт. (2021), ставят под сомнение высказанные ранее предположения о значении концентрации 6-СОМТ (6-гидроксимелатонин-сульфата) в моче в качестве маркера повышенного риска развития РМЖ, прогноза и ответа на лечение. Необходим поиск других маркеров, ассоциированных с мелато-нином и циркадными ритмами, и коррелирующих с риском развития и течением заболевания [59].
Мелатонин как радиопротектор и радиосенсибилизатор в лучевой терапии рака молочной железы
Физиологические свойства и противоопухолевые эффекты мелатонина исследуются многими авторами в контексте их использования при применении лучевой терапии. В обзоре B. Farhood и соавт. (2019) авторы отмечают, что антиоксидантные свойства мелатонина могут лежать в основе его радиопротективного эффекта для здоровых тканей, а его многогранные противоопухолевые свойства могут избирательно повышать чувствительность опухолевых клеток к радиотерапии [74]. В исследовании F. Griffin и соавт. (2018) обосновывается применение мелатонина в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии РМЖ за счет его антипроли-феративных свойств и способности к увеличению экспрессии TP53, а также приводятся сведения о снижении частоты и тяжести побочных эффектов лучевой терапии при комбинации с мелатонином [75]. M.A. Ben-David и соавт. (2016) продемонстрировали эффективность ме-латонинсодержащих кремов в профилактике лучевого дерматита у женщин, проходящих радиотерапию по поводу РМЖ [76]. Мелатонин, обладающий минимальными побочными эффектами и относительно низкой
о
о £ £
<о
Том IS / Vol. IS
Прямые противоопухолевые эффекты / Direct antitumor effects
Профилактика и лечение побочных эффектов противоопухолевой терапии / Prevention and treatment of side effects of anticancer therapy Мелатонин / Melatonin Профилактика и лечение хронического болевого синдрома / Prevention and treatment of chronic pain syndrome
Профилактика и лечение расстройств сна / Prevention and treatment of sleep disorders
Профилактика и лечение психоэмоциональных расстройств / Prevention and treatment ofpsychoemotionaldisorders
Рис. 4. Перспективы использования мелатонина в лечении рака молочной железы Fig. 4. Perspectives for melatonin in the treatment of breast cancer
CT
о
о £ £ re
о S S re
стоимостью, в перспективе может стать одним из доступных радиопротекторов и радиосенсибилизаторов.
Мелатонин как компонент сопроводительной терапии при лечении рака молочной железы
Зачастую лечение РМЖ сопровождается нарушениями сна, психоэмоциональными расстройствами и развитием хронического болевого синдрома, и в данных случаях мелатонин может оказывать протективное действие. W.Y. Chen и соавт. (2014) в исследовании, включавшем 67 больных РМЖ, выявили, что 52 % из них в начале исследования сообщали о проблемах со сном, и мелатонин продемонстрировал статистически значимую эффективность в снижении частоты нарушений сна по сравнению с плацебо: 19,5 % пациенток с изначальными нарушениями сна в группе мелатонина заявили об улучшении по сравнению с 7,7 % в группе плацебо [77]. В исследовании M.V. Hansen и соавт. (2014) продемонстрирована эффективность мелатонина по сравнению с плацебо (11 % против 45 %) в предотвращении развития депрессивных расстройств у женщин, оперированных по поводу РМЖ [78]. При наблюдении за 36 больными РМЖ A.C.S Palmer и соавт. (2019) продемонстрировали эффективность мела-тонина по сравнению с плацебо в уменьшении боли и стабилизации функционирования нисходящей ан-тиноцицептивной системы (на основании изучения сывороточных маркеров, таких как S^OB-протеин и нейротрофический фактор мозга) [79]. Y.M. Wang и соавт. (2012) в метаанализе, посвященном использованию мелатонина в качестве компонента сопроводительной терапии различных солидных опухолей, констатировали увеличение однолетней выживаемости (с 28,4 до 52,2 %), частоты частичной ремиссии (с 16,5 до 32,6 %) и заявили о значительной пользе мелатонина в предотвращении побочных эффектов химио- и лучевой терапии, таких как нейротоксичность (снижение
частоты в группе мелатонина с 15,2 до 2,5 %), тром-боцитопении (с 19,7 до 2,2 %), усталости и слабости (с 49,1 до 17,2 %) [80]. Помимо прочего установлена способность мелатонина усиливать синтез и активность колониестимулирующих факторов (GM-CSF, Il-2, Il-3, I1-4), что может лежать в основе его эффективности в профилактике и лечении гематологических осложнений противоопухолевого лечения [40].
Заключение
В заключение необходимо отметить несомненную целесообразность продолжения фундаментальных исследований циркадных ритмов и противоопухолевых свойств мелатонина, а также клинической эффективности его применения при РМЖ (рис. 4). Требуют уточнения взаимосвязи между генетическими полиморфизмами циркадных генов, приобретенными нарушениями циркадных ритмов с развитием и прогрес-сированием рака данной локализации. В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы говорить о значимости данных рисков в клинической практике, однако в перспективе определение изменений генов, регулирующих циркадные ритмы в клетках опухолей, позволит персонализированно подходить к профилактике, терапии и оценке прогнозов в онкологической практике. Не менее важным является более подробное изучение мелатонина в качестве регулятора циркадных ритмов, особенно в раковых клетках. На основании многочисленных исследований in vitro и in vivo можно выделить следующие противоопухолевые свойства мелатонина при РМЖ: 1) поддержание баланса между генами — супрессорами опухолей и онкогенами; 2) активация апоптоза опухолевых клеток, подавление неоангиогенеза в растущей опухоли; 3) антиоксидант-ные свойства; 4) повышение чувствительности опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям за счет изменения их метаболизма. Отдельно следует отметить
иммуномодуляторные свойства, комплексные анти-эстрогеновые и антиароматазные эффекты, а также способность мелатонина подавлять развитие костных метастазов и прогрессирование остеопороза. В настоящее время нет крупномасштабных клинических исследований эффективности мелатонина в качестве прямого противоопухолевого средства, которые бы
соответствовали требованиям и стандартам современной доказательной медицины. Ключевые работы по этому вопросу выполнены либо на моделях in vitro/ in vivo, либо на нерепрезентативных выборках. Необходимо продолжение исследований противоопухолевых свойств мелатонина, а также его эффективности в комплексном лечении РМЖ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ahabrach H., El Mlili N., Errami M., Cauli O. Circadian rhythm and concentration of melatonin in breast cancer patients. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2021;21(10):1869-81. DOI: 10.2174/1871530320666201201110807
2. Ferlazzo N., Andolina G., Cannata A. et al. Is melatonin the cornucopia of the 21st century? Antioxidants (Basel) 2020;9(11):1088. DOI: 10.3390/antiox9111088
3. Morales-Santana S., Morell S., Leon J. et al. An overview of the polymorphisms of circadian genes associated with endocrine cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:104. DOI: 10.3389/fendo.2019.00104
4. Ramos C.A., Ouyang C., Qi Y. et al. A non-canonical function of BMAL1 metabolically limits obesity-promoted triple-negative breast cancer. iScience 2020;23(2):100839. DOI: 10.1016/j.isci. 2020.100839
5. Mitchell M.I., Engelbrecht A.M. Circadian rhythms and breast cancer: the role of PER2 in doxorubicin-induced cell death.
J Toxicol 2015;2015:392360. DOI: 10.1155/2015/392360
6. Lesicka M., Jablonska E., Wieczorek E. et al. Altered circadian genes expression in breast cancer tissue according to the clinical characteristics. PLoS One 2018;13(6):e0199622. DOI: 10.1371/ journal.pone.0199622
7. Cadenas C., van de Sandt L., Edlund K. et al. Loss of circadian clock gene expression is associated with tumor progression in breast cancer. Cell Cycle 2014;13(20):3282-91. DOI: 10.4161/15384101. 2014.954454
8. Lin H.H., Qraitem M., Lian Y. et al. Analyses of BMAL1 and PER2 oscillations in a model of breast cancer progression reveal changes with malignancy. Integr Cancer Ther 2019;18:1534735419836494. DOI: 10.1177/1534735419836494
9. Lellupitiyage Don S.S., Lin H.H., Furtado J.J. et al. Circadian oscillations persist in low malignancy breast cancer cells. Cell Cycle 2019;18(19):2447-53. DOI: 10.1080/15384101.2019.1648957
10. Mortazavi S.A.R., Mortazavi S.M.J. Women with hereditary breast cancer predispositions should avoid using their smartphones, tablets, and laptops at night. Iran J Basic Med Sci 2018;21(2):112— 5. DOI: 10.22038/IJBMS.2018.27711.6751
11. Голубев А.Г., Панченко A.B., Губарева Е.А. и др. Часовые гены и рак молочной железы. Вопросы онкологии 2019;65(1):43—55. Golubev A.G., Panchenko A.V., Gubareva E.A. et al. Clock genes vs. breast cancer. Voprosy onkologii = Issues of oncology 2019;65(1):43-55. (In Russ.)
12. Pfeffer M., Korf H.W., Wicht H. Synchronizing effects
of melatonin on diurnal and circadian rhythms. Gen Comp Endocrinol 2018;258:215-21. DOI: 10.1016/j.ygcen.2017.05.013
13. Sánchez D.I., González-Fernández B., Crespo I. et al. Melatonin modulates dysregulated circadian clocks in mice with diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma. J Pineal Res 2018;65(3):e12506. DOI: 10.1111/jpi.12506
14. Liu J., Clough S.J., Hutchinson A.J. et al. MT1 and MT2 melatonin receptors: a therapeutic perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016;56:361-83. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742
15. Tordjman S., Chokron S., Delorme R. et al. Melatonin: pharmacology, functions and therapeutic benefits. Curr Neuropharmacol 2017;15(3):434-43. DOI: 10.2174/1570159X14666161228122115
16. Vriend J., Reiter R.J. Breast cancer cells: Modulation by melatonin and the ubiquitin-proteasome system — a review. Mol Cell Endocrinol 2015;417:1-9. DOI: 10.1016/j.mce.2015.09.001
17. Novais A.A., Chuffa L.G.A., Zuccari D.A.P.C., Reiter R.J. Exosomes and melatonin: where their destinies intersect. Front Immunol 2021;12:692022. DOI: 10.3389/fimmu.2021.692022
18. Zienolddiny S., Haugen A., Lie J.A. et al. Analysis
of polymorphisms in the circadian-related genes and breast cancer risk in Norwegian nurses working night shifts. Breast Cancer Res 2013;15(4):R53. DOI: 10.1186/bcr3445
19. Kwon Y.J., Seo E.B., Kwon S.H. et al. Extracellular acidosis promotes metastatic potency via decrease of the BMAL1 circadian clock gene in breast cancer. Cells 2020;9(4):989. DOI: 10.3390/cells9040989
20. Proietti S., Cucina A., Dobrowolny G. et al. Melatonin down-regulates MDM2 gene expression and enhances p53 acetylation in MCF-7 cells. J Pineal Res 2014;57(1):120-9. DOI: 10.1111/ jpi.12150
21. Talib W.H. Melatonin and cancer hallmarks. Molecules 2018;23(3):518. DOI: 10.3390/molecules23030518
22. Mediavilla M.D., Cos S., Sanchez-Barcelo E.J. Melatonin increases p53 and p21WAF1 expression in MCF-7 human breast cancer cells in vitro. Life Sci 1999;65(4):415-20. DOI: 10.1016/ s0024-3205(99)00262-3
23. Chuffa L.G.A., Carvalho R.F., Justulin L.A. et al. A meta-analysis of microRNA networks regulated by melatonin in cancer: Portrait of potential candidates for breast cancer treatment. J Pineal Res 2020;69(4):e12693. DOI: 10.1111/jpi.12693
24. Menendez-Menendez J., Hermida-Prado F., Granda-Diaz R. et al. Deciphering the molecular basis of melatonin protective effects on breast cells treated with doxorubicin: TWIST1 a transcription factor involved in EMT and metastasis, a novel target of melatonin. Cancers (Basel) 2019;11(7):1011. DOI: 10.3390/cancers11071011
25. Mao L., Yuan L., Slakey L.M. et al. Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway. Breast Cancer Res 2010;12(6):R107. DOI: 10.1186/bcr2794
26. Collins A., Yuan L., Kiefer T.L. et al. Overexpression of the MT1 melatonin receptor in MCF-7 human breast cancer cells inhibits mammary tumor formation in nude mice. Cancer Lett 2003;189(1):49-57. DOI: 10.1016/s0304-3835(02)00502-5
27. Yang A., Peng F., Zhu L. et al. Melatonin inhibits triple-negative breast cancer progression through the Lnc049808-FUNDC1 pathway. Cell Death Dis 2021;12(8):712. DOI: 10.1038/s41419-021-04006-x
28. Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М. и др. Аутофагия как механизм защиты при окислительном стрессе. Бюллетень сибирской медицины 2019;18(2):195-214. DOI: 10.20538/16820363-2019-2-195-214
Zenkov N.K., Chehushkov A.V., Kozhin P.M. et al. Autophagy as a protective mechanism in oxidative stress. Bulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine 2019;18(2):195-214. (In Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2019-2-195-214
29. Cheng J., Yang H.L., Gu C.J. et al. Melatonin restricts the viability and angiogenesis of vascular endothelial cells by suppressing
CT
о
о E E re
4 '2 0 2 2
Том IS / Vol. IS
HIF-la/ROS/VEGF. Int J Mol Med 2019;43(2):945-55. DOI: 10.3892/ijmm.2018.4021
30. Jardim-Perassi B.V., Lourenço M.R., Doho G.M. et al. Melatonin regulates angiogenic factors under hypoxia in breast cancer cell lines. Anticancer Agents Med Chem 2016;16(3):347— 58. DOI: 10.2174/1871520615666150511094201
31. González-González A., González A., Alonso-González C. et al. Complementary actions of melatonin on angiogenic factors, the angiopoietin/Tie2 axis and VEGF, in co-cultures of human endothelial and breast cancer cells. Oncol Rep 2018;39(1):433—41. DOI: 10.3892/or.2017.6070
32. Ma Q., Reiter R.J., Chen Y. Role of melatonin in controlling angiogenesis under physiological and pathological conditions. Angiogenesis 2020;23(2):91-104. DOI: 10.1007/s10456-019-09689-7
33. Reiter R.J., Tan D.X., Rosales-Corral S. et al. Mitochondria: central organelles for melatonin's antioxidant and anti-aging actions. Molecules 2018;23(2):509. DOI: 10.3390/ molecules23020509
34. Zare S., Heydari F.S., Hayes A.W. et al. Melatonin attenuates chemical-induced cardiotoxicity. Hum Exp Toxicol 2021;40(3):383-94. DOI: 10.1177/0960327120959417
35. Samec M., Liskova A., Koklesova L. et al. Metabolic anti-cancer effects of melatonin: clinically relevant prospects. Cancers (Basel) 2021;13(12):3018. DOI: 10.3390/cancers13123018
36. Reiter R.J., Sharma R., Rosales-Corral S. Anti-warburg effect of melatonin: a proposed mechanism to explain its inhibition
of multiple diseases. Int J Mol Sci 2021;22(2):764. DOI: 10.3390/ ijms22020764
37. De Almeida Chuffa L.G., Seiva F.R.F., Cucielo M.S. et al. Mitochondrial functions and melatonin: a tour of the reproductive cancers. Cell Mol Life Sci 2019;76(5):837-63. DOI: 10.1007/ s00018-018-2963-0
38. Sonehara N.M., Lacerda J.Z., Jardim-Perassi B.V. et al Melatonin regulates tumor aggressiveness under acidosis condition in breast cancer cell lines. Oncol Lett 2019;17(2):1635-45.
DOI: 10.3892/ol.2018.9758
39. González-González A., Mediavilla M.D., Sánchez-Barceló E.J. Melatonin: a Molecule for Reducing Breast Cancer Risk. Molecules 2018;23(2):336. DOI: 10.3390/molecules23020336
40. Espino J., Pariente J.A., Rodríguez A.B. Oxidative stress and immunosenescence: therapeutic effects of melatonin. Oxid Med Cell Longev 2012;2012:670294. DOI: 10.1155/2012/670294
41. Mortezaee K., Potes Y., Mirtavoos-Mahyari H. et al. Boosting immune system against cancer by melatonin: a mechanistic viewpoint. Life Sci 2019;238:116960. DOI: 10.1016/j. lfs.2019.116960
42. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Brzezinski A. et al. Melatonin, ^ immune function and cancer. Recent Pat Endocr Metab Immune
Drug Discov 2011;5(2):109-23. o DOI: 10.2174/187221411799015408
43. Goyal R., Gupta T., Bal A. et al. Role of melatonin in breast carcinoma: correlation of expression patterns of melatonin-1
^ receptor with estrogen, progesterone, and HER2 receptors. Appl
Immunohistochem Mol Morphol 2020;28(7):518-23. <c DOI: 10.1097/PAI.0000000000000788
S 44. Wang T., Liu B., Guan Y. et al. Melatonin inhibits the proliferation
of breast cancer cells induced by bisphenol a via targeting estrogen receptor-related pathways. Thorac Cancer 2018;9(3):368—75. « DOI: 10.1111/1759-7714.12587
s 45. Hill S.M., Belancio V.P., Dauchy R.T. et al. Melatonin: an inhibitor
of breast cancer. Endocr Relat Cancer 2015;22(3):R183-204. o DOI: 10.1530/ERC-15-003
^ 46. Lopes J., Arnosti D., Trosko J.E. et al. Melatonin decreases
° estrogen receptor binding to estrogen response elements sites
S on the OCT4 gene in human breast cancer stem cells. Genes Cancer
S 2016;7(5-6):209-17. DOI: 10.18632/genesandcancer.107
47. Rajabi A., Saber A., Pourmahdi M. et al. Anti-cancer effect of melatonin via downregulation of delta-like ligand 4
in estrogen-responsive breast cancer cells. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2020;15(4):329-40. DOI: 10.2174/ 1574892815666200929145236
48. Jin Y., Choi Y.J., Heo K., Park S.J. Melatonin as an oncostatic molecule based on its anti-aromatase role in breast cancer. Int J Mol Sci 2021;22(1):438. DOI: 10.3390/ijms22010438
49. Hasan M., Marzouk M.A., Adhikari S. et al. Pharmacological, mechanistic, and pharmacokinetic assessment of novel melatonin-tamoxifen drug conjugates as breast cancer drugs. Mol Pharmacol 2019;96(2):272-96. DOI: 10.1124/mol.119.116202
50. Liu P.I., Chang A.C., Lai J.L. et al. Melatonin interrupts osteoclast functioning and suppresses tumor-secreted RANKL expression: implications for bone metastases. Oncogene 2021;40(8):1503—15. DOI: 10.1038/s41388-020-01613-4
51. Zhou Y., Wang C., Si J. et al. Melatonin up-regulates bone marrow mesenchymal stem cells osteogenic action but suppresses their mediated osteoclastogenesis via MT2-inactivated NF-kB pathway. Br J Pharmacol 2020;177(9):2106-22. DOI: 10.1111/bph.14972
52. Li T., Jiang S., Lu C. et al. Melatonin: Another avenue for treating osteoporosis? J Pineal Res 2019;66(2):e12548. DOI: 10.1111/ jpi.12548
53. Maria S., Samsonraj R.M., Munmun F. et al. Biological effects
of melatonin on osteoblast/osteoclast cocultures, bone, and quality of life: Implications of a role for MT2 melatonin receptors, MEK1/2, and MEK5 in melatonin-mediated osteoblastogenesis. J Pineal Res 2018;64(3):10.1111/jpi.12465. DOI: 10.1111/jpi.12465
54. Xu L., Zhang L., Wang Z. et al. Melatonin suppresses estrogen deficiency-induced osteoporosis and promotes osteoblastogenesis by inactivating the NLRP3 inflammasome. Calcif Tissue Int 2018;103(4):400-10. DOI: 10.1007/s00223-018-0428-y
55. Da W., Tao L., Wen K. et al. Protective role of melatonin against postmenopausal bone loss via enhancement of citrate secretion from osteoblasts. Front Pharmacol 2020;11:667. DOI: 10.3389/ fphar.2020.00667
56. Qiu X., Wang X., Qiu J. et al. Melatonin rescued reactive oxygen species-impaired osteogenesis of human bone marrow mesenchymal stem cells in the presence of tumor necrosis factor-alpha. Stem Cells Int 2019;2019:6403967.
DOI: 10.1155/2019/6403967
57. Camacho-Alonso F., Urrutia-Rodriguez I., Onate-Cabrerizo D.
et al. Cytoprotective effects of melatonin on zoledronic acid-treated human osteoblasts. J Craniomaxillofac Surg 2017;45(8):1251—7. DOI: 10.1016/j.jcms.2017.04.006
58. Yadegari A., Aminzadeh A., Seyyedkhamesi S., Aminian M. The effect of melatonin on prevention of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an animal study in rats. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2020;46(4):266-74. DOI: 10.5125/ jkaoms.2020.46.4.266
59. Wong A.T.Y., Fensom G.K., Key T.J. et al. Urinary melatonin in relation to breast cancer risk: nested case-control analysis in the DOM study and meta-analysis of prospective studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2021n;30(1):97-103.
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0822
60. Sabzichi M., Samadi N., Mohammadian J. et al. Sustained release of melatonin: a novel approach in elevating efficacy of tamoxifen in breast cancer treatment. Colloids Surf B Biointerfaces 2016;145:64-71. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2016.04.042
61. Rivara S., Pala D., Bedini A., Spadoni G. Therapeutic uses
of melatonin and melatonin derivatives: a patent review (20122014). Expert Opin Ther Pat 2015;25(4):425-41. DOI: 10.1517/135 43776.2014.1001739
62. Семиглазова Т.Ю., Осипов М.А., Криворотько П.В. и др. Мет-формин и мелатонин в неоадъювантной гормонотерапии местно-распространенного РМЖ. Вопросы онкологии 2018;64(5):612-9.
Semiglazova T.Yu., Osipov M.A., Krivorotko P.V. et al. Metformin and melatonin in neoadjuvant hormonotherapy of locally advanced breast cancer. Voprosy Onkologii = Issues of Oncology 2018;64(5):612-9. (In Russ.)
63. Panchenko A.V., Tyndyk M.L., Maydin M.A. et al. Melatonin administered before or after a cytotoxic drug increases mammary cancer stabilization rates in HER2/Neu mice. Chemotherapy 2020;65(1-2):42-50. DOI: 10.1159/000509238
64. El-Sokkary G.H., Ismail I.A., Saber S.H. Melatonin inhibits breast cancer cell invasion through modulating DJ-1/KLF17/ID-1 signaling pathway. J Cell Biochem 2019;120(3):3945-57.
DOI: 10.1002/jcb.27678
65. Xiang S., Dauchy R.T., Hoffman A.E. et al. Epigenetic inhibition of the tumor suppressor ARHI by light at night-induced circadian melatonin disruption mediates STAT3-driven paclitaxel resistance in breast cancer. J Pineal Res 2019;67(2):e12586. DOI: 10.1111/ jpi.12586
66. Alonso-González C., Menéndez-Menéndez J., González-González A. et al. Melatonin enhances the apoptotic effects and modulates
the changes in gene expression induced by docetaxel in MCF-7 human breast cancer cells. Int J Oncol 2018;52(2):560—70. DOI: 10.3892/ijo.2017.4213
67. Ertilav K., Naziroglu M., Ataizi Z.S., Yildizhan K. Melatonin and selenium suppress docetaxel-induced TRPV1 activation, neuropathic pain and oxidative neurotoxicity in mice. Biol Trace Elem Res 2021;199(4):1469-87. DOI: 10.1007/s12011-020-02250-4
68. Xiang S., Dauchy R.T., Hauch A. et al. Doxorubicin resistance in breast cancer is driven by light at night-induced disruption
of the circadian melatonin signal. J Pineal Res 2015;59(1):60-9. DOI: 10.1111/jpi.12239
69. Ko§ar P.A., Naziroglu M., Ovey I.S., Qig B. Synergic effects of doxorubicin and melatonin on apoptosis and mitochondrial oxidative stress in MCF-7 breast cancer cells: involvement
of TRPV1 channels. J Membr Biol 2016;249(1-2):129-40. DOI: 10.1007/s00232-015-9855-0
70. Ma C., Li L.X., Zhang Y. et al. Protective and sensitive effects
of melatonin combined with adriamycin on ER+ (estrogen receptor) breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2015;36(2):197-202.
71. Greish K., Sanada I., Saad Ael D. et al. Protective effect
of melatonin on human peripheral blood hematopoeitic stem cells against doxorubicin cytotoxicity. Anticancer Res 2005;25(6B):4245-8.
72. Najafi M., Hooshangi Shayesteh M.R., Mortezaee K. et al. The role of melatonin on doxorubicin-induced cardiotoxicity: a systematic review. Life Sci 2020;241:117173. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117173
73. Wang N., Li H., Zhu Y. et al. Melatonin protects against Epirubicin-induced ovarian damage. J Reprod Dev 2020;66(1): 19-27. DOI: 10.1262/jrd.2019-085
74. Farhood B., Goradel N.H., Mortezaee K. et al. Melatonin as an adjuvant in radiotherapy for radioprotection and radiosensitization. Clin Transl Oncol 2019;21(3):268-79. DOI: 10.1007/s12094-018-1934-0
75. Griffin F., Marignol L. Therapeutic potential of melatonin for breast cancer radiation therapy patients. Int J Radiat Biol 2018;94(5):472-7. DOI: 10.1080/09553002.2018.1446227
76. Ben-David M.A., Elkayam R., Gelernter I., Pfeffer R.M. Melatonin for prevention of breast radiation dermatitis: a phase II, prospective, double-blind randomized trial. Isr Med Assoc
J 2016;18(3-4):188-92.
77. Chen W.Y., Giobbie-Hurder A., Gantman K. et al. A randomized, placebo-controlled trial of melatonin on breast cancer survivors: impact on sleep, mood, and hot flashes. Breast Cancer Res Treat 2014;145(2):381-8. DOI: 10.1007/s10549-014-2944-4
78. Hansen M.V., Andersen L.T., Madsen M.T. et al. Effect
of melatonin on depressive symptoms and anxiety in patients undergoing breast cancer surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Breast Cancer Res Treat 2014;145(3):683-95. DOI: 10.1007/s10549-014-2962-2
79. Palmer A.C.S., Souza A., Dos Santos V.S. et al. The effects of melatonin on the descending pain inhibitory system
and neural plasticity markers in breast cancer patients receiving chemotherapy: randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Front Pharmacol 2019;10:1382. DOI: 10.3389/fphar. 2019.01382
80. Wang Y.M., Jin B.Z., Ai F. et al. The efficacy and safety
of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid tumors: a meta-analysis of randomized controlled trials. Cancer Chemother Pharmacol 2012;69(5):1213-20. DOI: 10.1007/s00280-012-1828-8
Вклад авторов
И.И. Еременко, В.Е. Пономарев: концепция и дизайн работы, написание статьи и утверждение ее окончательного варианта;
И.В. Высоцкая, С.Б. Поликарпова, ЕА. Богуш, В.Ю. Кирсанов, М.М. Давыдов: написание статьи и утверждение ее окончательного варианта.
Authors' contributions
I.I. Eremenko, V.E. Ponomarev: concept and design of the work, writing the article and approval of its final version;
I.V. Vysotskaya, S.B. Polikarpova, E.A. Bogush, V.Yu. Kirsanov, M.M. Davydov: writing the article and approval of its final version.
CT
о
ORCID авторов / ORCID of authors
И.И. Еременко / I.I. Eremenko: https://orcid.org/0000-0002-1335-2393 В.Е. Пономарев / V.E. Ponomarev: https://orcid.org/0000-0003-0153-3311 И.В. Высоцкая / I.V. Vysotskaya: https://orcid.org/0000-0001-8814-636X
B.Ю. Кирсанов / V.Yu. Kirsanov: https://orcid.org/0000-0003-1034-4432
C.Б. Поликарпова / S.B. Polikarpova: https://orcid.org/0000-0003-3621-7394 £ Е.А. Богуш / E.A. Bogush: https://orcid.org/0000-0001-5601-3669 М.М. Давыдов / M.M. Davydov: https://orcid.org/0000-0001-5038-9307
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 21.07.2021. Принята к публикации: 31.08.2021. Article submitted: 21.07.2021. Accepted for publication: 31.08.2021.
