МЕЛАТОНИН И ЕГО РОЛЬ В ЦИРКАДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 17-31

УДК: 618.2 DOI: 10.24412/1609-2163-2022-3-17-31 EDN OOVYHS |||||

МЕЛАТОНИН И ЕГО РОЛЬ В ЦИРКАДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

(обзор литературы)

С.В. ХАБАРОВ***, Н.А. СТЕРЛИКОВА*

*ФГБОУ ВО «Тульский государственный университет», Медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, г. Тула, 300028, Россия ** Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Волоколамское шоссе, д. 91, г. Москва, 125371, Россия

Аннотация. В обзоре показано влияние регуляции биологических ритмов и синтеза гормона эпифиза мелатонина на женскую и мужскую репродуктивные системы, а также их участие в патогенезе ряда заболеваний, связанных с фертильностью. Введение. Биологические ритмы у живых организмов возникли как адаптивный механизм, позволяющий не просто реагировать на циклически изменяющиеся параметры окружающей среды, но и заранее подстраиваться под них. У млекопитающих в течение суток изменяется уровень активности мозга (сон - бодрствование), синтеза и секреции гормонов, иммунных реакций, пролиферации клеток и апоптоза в тканях. Суточные (циркадные) присутствуют почти во всех живых особях от бактерий до высших животных и оказывают влияние на функционирование многих органов и систем. Мелатонин - физиологически активное соединение, имеющееся у большинства живых организмов. При этом у позвоночных, помимо синтеза в периферических тканях и реализации функций аутокринного и паракринного сигнала, мелатонин централизованно продуцируется эпифизом в ночное время, а продолжительность секреции зависит от длительности темного времени суток. Учитывая прямую корреляцию выработки мелатонина с продолжительностью светового дня и циркадными ритмами, системный гормональный ответ состоит в координации поведенческой и физиологической адаптации к геофизическому дню и сезонным изменениям окружающей среды. Циркадные ритмы, таким образом, вызваны ежедневной регулярностью синтеза мелатонина, а также контрастом между дневными и ночными уровнями его выработки. В настоящее время представление о мелатонине только как об основном регуляторе цикла сна - бодрствования значительно расширилось. Данный гормон играет ключевую роль в ряде важных физиологических функций организма: обладает мощным антиоксидантным, иммуномодулирующим, онкопротекторным, антидепрес-сантным эффектами, а также принимает участие в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы. Учитывая множество разнообразных эффектов мелатонина, в последние годы все больше внимания уделяется его роли в патогенезе гинекологических заболеваний, связанных с нарушением женской и мужской репродуктивных функций, а также разработке связанным с ним новых терапевтических стратегий. Цель исследования - проанализировать и обобщить имеющиеся данные литературы о роли циркадных ритмов и гормона мелатонина на репродуктивную функцию. Материалы и методы исследования. Систематический обзор отечественной и зарубежной литературы. Результаты и их обсуждение. Дефицит мелатонина приводит к возникновению десинхроноза и развитию связанных с ним соматических заболеваний, а также нарушению антиоксидантного эффекта и нейроэндокринной регуляции репродуктивной оси. Использование экзогенного мелатонина повышает качество гамет, в том числе в протоколах экстракорпорального оплодотворения. Заключение. Мелатонин регулирует секрецию гонадотропных гормонов в соответствии с циркадными ритмами. Нарушение его продукции может привести к расстройствам функционирования репродуктивной системы.

Ключевые слова: циркадные ритмы, мелатонин, эпифиз, репродуктивная функция, окислительный стресс, имплантация, бесплодие, экстракорпоральное оплодотворение.

MELATONIN AND ITS ROLE IN CIRCADIAN REGULATION OF REPRODUCTIVE FUNCTION

(literature review)

S.V. KHABAROV***, N.A. STERLIKOVA*

*Tula State University, Medical Institute, Boldin Str., 128, Tula, 300028, Russia **Academy of postgraduate education under FSBU FSCC of FMBA of Russia, Volokolamsk Highway, 91, Moscow, 125371, Russia

Abstract. The review shows the influence of the regulation of biological rhythms and the synthesis of the hormone melatonin on the female and male reproductive systems, as well as their participation in the pathogenesis of a number of fertility-related diseases. Introduction. Biological rhythms in living organisms have emerged as an adaptive mechanism that allows not only to respond to cyclically changing environmental parameters, but also to adapt to them in advance. In mammals, the level of brain activity (sleep-wakefulness), hormone synthesis and secretion, immune reactions, cell proliferation and apoptosis in tissues changes during the day. Diurnal (circadian) are present in almost all living individuals from bacteria to higher animals and affect the functioning of many organs and systems. Melatonin is a physiologically active compound found in most living organisms. Moreover, in vertebrates, in addition to synthesis in peripheral tissues and realization of autocrine and paracrine signal functions, melatonin is centrally produced by the epiphysis at night, and the duration of secretion depends on the duration of the dark time of day. Given the direct correlation of melatonin production with daylight hours and circadian rhythms, the systemic hormonal response consists in coordinating behavioral and physiological adaptation to the geophysical day and seasonal environmental changes. Circadian rhythms are thus caused by the daily regularity of

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 17-31

melatonin synthesis, as well as the contrast between daytime and nighttime levels of its production. Currently, the idea of melatonin only as the main regulator of the sleep-wake cycle has significantly expanded. This hormone plays a key role in a number of important physiological functions of the body: it has powerful antioxidant, immunomodulatory, oncoprotective, antidepressant effects, and also participates in the neuroendocrine regulation of the reproductive system. Taking into account the many diverse effects of melatonin, in recent years more and more attention has been paid to its role in the pathogenesis of gynecological diseases associated with the violation of female and male reproductive functions, as well as the development of new therapeutic strategies. The research purpose is to analyze and summarize the available literature data on the role of circadian rhythms and the hormone melatonin on reproductive function. Materials and methods. Systematic review of domestic and foreign literature was carried out. Results and its discussion. Melatonin deficiency leads to desynchronosis and the development of related somatic diseases, as well as disruption of the antioxidant effect and neuroendocrine regulation of the reproductive axis. The use of exogenous melatonin improves the quality of gametes, including in IVF protocols. Conclusions. Melatonin regulates the secretion of gonadotropins in accordance with circadian rhythms. Violation of its production can lead to disorders of the functioning of the reproductive system.

Keywords: circadian rhythms, melatonin, epiphysis, reproductive function, oxidative stress, implantation, infertility, in vitro fertilization.

Введение. Биологические ритмы живых организмов сформировались как механизм адаптации, позволяющий не только реагировать на циклические изменения параметров внешней среды, но и заранее приспосабливаться к ним. В течение суток у млекопитающих в норме происходит постоянная трансформация уровня функциональной активности мозга в системе «сон - бодрствование», АД, температуры тела, клеточной пролиферации и апоптоза, иммунных реакций, синтеза и секреции гормонов. Суточные (циркадные), точнее околосуточные (циркадианные) ритмы существуют у большинства организмов от бактерий до высших животных и человека, оказывая влияние на функционирование многих органов и систем.

Мелатонин (ЛТ-ацетил-5-метокситриптамин, МТ) - физиологически активное вещество, которое постоянно продуцируется в периферических тканях для реализации функций аутокринного и паракринного сигнала и централизованно вырабатывается эпифизом в ночное время. Учитывая прямую корреляцию выработки МТ с длительностью темного времени суток и циркадными ритмами (ЦР), системный гормональный ответ состоит в координации физиологической и поведенческой адаптации к геофизическому дню и сезонным переменам в окружающей среде. ЦР, таким образом, вызваны ежедневной регулярностью синтеза МТ, а также выраженным контрастом между дневными и ночными уровнями его выработки.

С помощью суточных циклов синтеза МТ в организме согласовываются адаптационные физиологические процессы ночью и создаются предпосылки дневного диапазона адаптации через ожидаемые эффекты, проявляемые в светлое время суток, когда продукция гормона блокирована. Таким же образом ежедневные ритмы секреции МТ изменяют физиологическую активность ЦНС и репродуктивной системы в зависимости от ритма смены сезонов года.

Сегодня кардинальному пересмотру подверглось многолетнее мнение о МТ лишь как об одном из основных модераторов в цикле «сон - бодрствование». МТ, вырабатываясь и действуя в эндотелии, коже, тканях дыхательной системы, ЖКТ, органов репродукции, выполняет важную роль в ряде иных ключевых физиологических функций организма. Гормону присущи

многочисленные эффекты, включая возможность ан-тиоксидантного, иммуномодулирующего, онкопро-текторного, антидепрессантного воздействия. Кроме того, он принимает участие в нейроэндокринной регуляции функции органов репродуктивной оси. На цитологическом уровне данные эффекты реализуются посредством мембранных и ядерных рецепторов МТ, а также за счет непосредственного взаимодействия с отдельными конкретными соединениями, в частности, свободными радикалами.

Исходя из множества разнообразных эффектов МТ, в последние годы все больше внимания уделяется оценке его роли в этиологии и патогенезе целого ряда патологических состояний, связанных с расстройством репродуктивной деятельности, и выработке принципиально новых векторов лечебных стратегий.

Цель исследования - анализ и обобщение данных научной литературы о влиянии ЦР и гормона шишковидной железы МТ на репродуктивную функцию.

Материалы и методы исследования. Для обзора современного состояния проблемы проведен отбор релевантных публикаций в отечественных (eLibrary, CyberLeninka.ru) и зарубежных (PubMed, Cochrane Library, ResearchGate, MedLine, ScienceDirect, EMBASE, CINAHL, Web of Science и Google Scholar) базах данных преимущественно за период 2017-2022 гг. В обзор включены 57 статей из рецензируемой литературы. Использование более ранних научных изданий является обоснованным, так как указанные источники представляют собой значимые работы в исследуемой области.

Результаты и их обсуждение. Общие принципы работы биологических ритмов. В 2017 г. американским ученым М. Янг (Michael W. Young), Д. Холл (Jeffrey C. Hall) и М. Росбаш (Michael Rosbash) «за открытие молекулярных механизмов контроля циркад-ных ритмов» была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины

(https://www.nobelprize.org). На модели плодовой мушки Drozophila malanogaster исследователи показали, что основой суточных (точнее околосуточных) ритмов, называемых циркадными (циркадианными)

ритмами служат клеточные «часы», которые у эука-риота представляют из себя совокупность часовых генов и кодируемых ими белков, оказывающих влияние не просто на признак (как, например, окраска цветков фасоли или цвет радужки человека), а определяющих поведенческую деятельность «биологических часов» всего организма за счет внутриклеточного механизма, управляющего циклическими колебаниями интенсивности разнообразных биологических процессов, каузально детерминированными длительностью светлого и темного периода суток. Ученые сумели выделить эти гены, названные Period и Timeless, и преобразовывать их, влияя, тем самым, на поведение. Исследователям удалось воссоздать полный цикл реакций, которые позволяют клетке с помощью авторегуляции вести свой собственный внутренний отсчет времени [14].

ЦР - многогранное феномен в живой природе; они служат для адаптации организма к смене дня и ночи и дают возможность виду занять соответствующую временную экологическую ячейку. Регулярность и неизменная ежегодная повторяемость физиологической реакции организмов на дневной и ночной ритм выработки солнечной энергии, позволила живым существам в процессе длительной эволюции координировать свои важнейшие витальные функции с этими временными ритмами [21]. Фотопериодическое регулирующее воздействие влияет на подавляющее большинство метаболических процессов, связанных с ростом, развитием и размножением.

Кроме 24-часовых ЦР есть часы, идущие с периодом в год или 360 дней, которые называются цир-каннуальными ритмами.

С.В. Хабаров и О.В. Денисова (2021) также отметили, что кроме суточной и годовой периодичности, в организме человека выявлен ритм длительностью около месяца (циркатригантный), относящийся к менструальному циклу (МЦ) (у женщин) и часовой (цирхоральный) ритм [23].

У организмов, живущих на берегу моря, обнаружены «приливные часы» с периодом около 12,8 часов.

Самым известным ЦР является ритм «сон -бодрствование», который имеет кардинальное значение для формирования поведения человека.

По современным научным взглядам, в организме функционируют «биологические часы» трех уровней.

1-й уровень связан с деятельностью шишковидной железы (pineal gland, эпифиз). Секреторные клетки эпифиза выделяют в кровь гормон МТ, который сразу же диффундирует через биологические мембраны и содействует во многих процессах регуляции. Физиологический контроль эндокринной функции пинеальной железы выполняется в значительной мере световым режимом и ее деятельность имеет явно выраженную циклическую динамику: она

активно влияет на указанные органы внутренней секреции днем и гораздо слабее - в ночное время.

2-й уровень «биологических часов» связан с су-праоптической частью (а именно с супрахиазматиче-ским ядром - СХЯ) гипоталамуса, образующей при поддержке субкомиссурального тела связи с шишковидной железой. При помощи данной связи эпифиз улавливает сигналы от гипоталамуса и содействует регулировке биоритмов. Однако действие «биологических часов» не замыкается на СХЯ гипоталамуса или гипоталамо-эпифизарной системе. Кроме того, от СХЯ (или часто даже минуя их) проходят нервные волокна ретино-гипоталамического тракта к некоторым иным ядрам гипоталамуса, вентролатеральной преоптической области, голубоватому пятну и, что важно, с образованием восходящих путей ЦНС.

3-й уровень «биологических часов» связан с деятельностью клеточных липидно-белковых мембран, контролирующих биологические ритмы организма, а также их проницаемостью для ионов калия [6,25].

При рассогласовании внутренних ритмов организма возникают поломки естественной структуры биоритмов. Поводом для этого рассогласования могут быть как патологические изменения систем или органов, так и поведенческие особенности человека (трансмеридианные перелеты, работа в ночное время). В свою очередь, болезненное состояние, обусловленное десинхронизацией биоритмов и проявляющееся нарушениями сна, аппетита, головной болью, дневной сонливостью, снижением работоспособности и резистентности организма, приводит к дальнейшему нарушению процесса адаптации организма.

Немаловажную роль в функционировании биоритмов играет свет, который устанавливает «биологические часы» ЦР, используя специальные чувствительные к свету клетки в нашем глазу, называемые «фоточувствительные меланопсинсодержащие ганглионар-ные клетки сетчатки» (pRGC). Эти клетки реагируют на освещенность и в функциональном плане принципиально отличаются от колбочек и палочек, генерирующих изображение. Они развиваются из ганглионарных клеток, аксоны которых выходят из глазного яблока, формируя зрительный нерв, и далее направляются в головной мозг. До 2% этих нейронов имеют в своем составе светочувствительный синий фотопигмент, получивший название OPN4.pRGC регистрируют рассвет и закат, а затем в соответствии с этим участвуют в регуляции ЦР организма, выставляя время «клеточных часов» на верное время суток [21,25].

Свет также может стимулировать у человека синтез ряда нейротрансмиттеров: норадреналина, серотонина, дофамина.

Сегодня стало понятно, что глаз является органом, позволяющим нам не только ощущать пространство за счет зрения, но и ощущать время за счет цир-кадной регуляции. У незрячих людей, а также при по-

вреждении колбочек и палочек из-за генетических заболеваний, могут быть абсолютно неповрежденные функциональные фоточувствительные ганглионар-ные клетки: эти люди слепы, но в контексте суточного ритма они ощущают смену дня и ночи. Таким пациентам с неповрежденными фоточувствительными нейронами необходимо регулярно находиться в зоне естественной освещенности для правильной настройки своего ЦР. В отсутствие дневного света, «биологические часы» человека начинают отставать, прибавляя за каждый день темноты около получаса к своему суточному циклу. Необходимо отметить, что если у человека вообще отсутствуют глаза, то вся подстройка с основой на свет теряется [25].

Примером воздействия дневного света на человеческий организм является трансмеридианный дис-хронизм. В медицинской литературе он встречается под названием «джетлаг» (англ. jet lag: jet - реактивный самолёт и lag - запаздывание) - синдром смены часового пояса: рассогласование ЦР человека с природным суточным ритмом, вызванное быстрой сменой временных поясов при авиаперелёте или при сменной работе. В «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» 10 пересмотра (1989) десинхроноз отнесен к рубрике G47.2 «Нарушения цикличности сна и бодрствования», а согласно третьей версии «Международной классификации расстройств сна» (2014) входит в группу «Расстройства цикла «сон - бодрствование» (Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders).

Британские исследователи под руководством нейробиолога, специалиста по ЦР R.G. Foster (2022) показали, что, при вынужденном ускорении или замедлении циклической смены света/темноты и других ориентиров времени в новом часовом поясе, светлое время суток перезапускает биоритмы организма в соответствии с местным временем и циркад-ная система медленно приспосабливается к новому положению фаз [25]. Эндогенные ЦР в периоде адаптации не совпадают по фазе с внешней окружающей средой и иногда - друг с другом. Полагают, что это и может вызывать ряд заболеваний и функциональных нарушений (расстройства ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, депрессии, повышенный риск развития онкологических заболеваний) у сменных рабочих и авиапутешественников, пересекающих часовые пояса. Помимо этого, по мнению ученых, нарушение ЦР является характерным для слепых, лиц пожилого возраста и пациентов с некоторыми заболеваниями психики [25,30].

ЦР оказывают влияние на метаболические и иммунные процессы, воспалительные реакции, сосудистый тонус, температуру тела, функции ЦНС и многое другое.

Исследование ЦР необходимо и для оценки особенностей функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, когда во

время полярного дня и ночи теряются природные причины синхронизации ЦР. Еще в 80-х годах ХХ в. отечественным исследователем М.П. Мошкиным получены убедительные данные о значительных нарушениях суточных ритмов многих функций организма человека при долгом пребывании в такой среде [18].

От ЦР зависят эффективность ряда лекарственных веществ и их побочные действия [30].

Мелатонин. Из истории открытия и изучения. Немаловажная роль в регуляции биологических ритмов живых существ отводится одному из древнейших биохимических веществ - МТ. Он найден уже у одноклеточных организмов и растений. У позвоночных основной источник синтеза МТ - эпифиз [21,22,29].

Судя по всему, еще за 2000 лет до н. э. шишковидная железа была известна древнеиндийским философам и врачам, которые рассматривали ее как орган ясновидения и размышлений о перевоплощении души. В Древней Греции эпифизу отводили роль клапана, контролирующего количество души и участвующего в регуляции психического равновесия.

Эпифиз впервые был описан основателем Александрийской медицинской школы Герофилом (НрофЛоф за 300 лет до н. э., а свое название он получил во II веке н. э. от великого врача Древнего Рима Галена (raX^voq), которому форма железы напомнила сосновую шишку (пинию). Позднее другой выдающийся врач и анатом эпохи Возрождения Андреас Везалий (Andries Wytinck van Wesel) дал первое точное описание расположения эпифиза между буграми четверохолмия человеческого мозга.

По мнению Рене Декарта (René Descartes), которое он изложил в 1632 г. в своем «Трактате о человеке» (фр. L'Homme), эпифиз обеспечивает синтез информации от обеих половин тела через парные органы чувств (глаза, уши, ноздри). Автор полагал, что именно в шишковидной железе локализуется душа человека, а «количество души» эпифиз определяет, регулируя перемещение животных «духов» из одного желудочка мозга в другой. Кроме того, Р. Декарт связывал функции шишковидной железы со зрением, а нарушения эпифизарной деятельности рассматривал как причину возникновения психических болезней.

Первая научная работа об эпифизе «De Glandula Pinealis» была подготовлена в 1695 г. русским ученым В. Юрским. Исследователь в своей диссертации подверг критике мистические взгляды Декарта, написав следующее: «... рушатся иллюзорные взгляды, приписывавшие шишковидной железе локализацию разума и выделение животного духа, управляющего чувствами и движениями нашего тела».

На протяжении XVIII-XIX вв. эпифиз считался лишь рудиментарным мозговым отростком. И только на исходе XIX в. немецкий педиатр О. Хюбнер (Otto Johann LeonhardHeubner) представил в своей статье клиническое описание случая преждевременного полового созревания мальчика с опухолью шишковидной железы, выявленной посмертно. Это новообразование,

судя по всему, и препятствовало синтезу МТ [30].

В начале XX в. австрийский невролог О. Марбург (Otto Marburg) допустил возможность выделения эпифизом какого-то вещества, угнетающего работу гипоталамуса и, как следствие, вызывающего нарушение развития репродуктивной системы. Примерно в это же время (1917) К. Маккорд (Carey Pratt McCord) и Ф. Аллен (Floyd P. Allen) обнаружили, что экстракт из растертых шишковидных желез крупного рогатого скота, помещенный в емкость с головастиками, в течение получаса вызывает обесцвечивание (депигментацию) их кожи за счет сжимания темных пигментных клеток, содержащих включения пигмента меланина. Эпидермис становился до такой степени прозрачным, что ученые могли контролировать деятельность сердца и кишечника головастиков [44]. Спустя 40 лет это исследование сыграло ключевую роль в открытии МТ.

Само же открытие МТ произошло благодаря профессору дерматологии из Йельского университета А. Лернеру (Aaron Bunsen Lerner), который изучал природу витилиго и пытался обнаружить вещества, ответственные за образование и разрушение меланина в коже. Анализируя научную литературу, он обратил внимание на единственную публикацию на эту тему, авторами которой и являлись К. Маккорд и Ф. Аллен. А. Лернер пришел к выводу, что в шишковидной железе образуется некое вещество, отвечающее за пигментацию, и решил, что оно, возможно, поможет при лечении заболеваний кожи. В 1953 году А. Лернеру и его сотрудникам удалось получить из бычьих эпифизов экстракт, который осветлял кожу лягушек, а в 1958 году выделить и определить структуру его основной субстанции [13]. Им оказался N-ацетил-Б-ме-токситриптамин, который был назван «мелатони-ном». Свое открытие А. Лернер описал в одностра-ничной статье, опубликованной в Journal of American Chemical Society [38].

В 1968 году Б. Рид (Barry Reed) в Австралии исследовал суточные цветовые метаморфозы рыбок нан-ностомус Бекфорда (Nannostomus anomalus Steindachner), у которой на теле наблюдается яркая темная полоса днем, а ночью она становится практически прозрачной с небольшими пятнами строгой локализации [7]. Ученый изучал периодичность появления полос-пятен у нормальных и ослепленных рыбок, размещая их в условия постоянной темноты и постоянного освещения. Результаты эксперимента позволили сделать вывод, что на изменение окраски, занимающей 15-30 минут, оказывала влияние скорее освещенность, чем способность рыбок видеть. Затем Б. Рид добавлял в воду различные соединения для того, чтобы найти субстанцию, которая вызовет появление ночных пятен. В ряду исследуемых веществ были МТ, серотонин, N-ацетилсеротонин, гармин и другие. Лишь добавление МТ влекло за собой появление ночной пигментации и исчезновение дневной.

Б. Рид высказал предположение об ответственности именно МТ за циркадное возникновение ночного рисунка на коже нанностомуса in vivo.

Г. Линч (H.J. Lynch) и соавт. (1975), исследуя уровень МТ в моче здоровых добровольцев, обнаружили ЦР его секреции эпифизом: концентрация МТ при значительном индивидуальном отличии у разных людей, демонстрировала увеличение во много раз уровня МТ в ночные часы относительно дневных показателей [41].

За рубежом был создан и работает «Мелатониновый клуб» (Melatonin-club), выходят в свет Journal of Pineal Research, Advances in Pineal Research, European Pineal Society News.

Мелатонин как регулятор работы биологических ритмов. В хронофизиологическую систему, предопределяющую световое воздействие, входит проводящий путь от парных СХЯ гипоталамуса, содержащих центральные «биологические часы» -группу нервных клеток с генетически закрепленным индивидуальным ЦР - до пинеальной железы, секре-тирующей МТ. Данный путь включает в себя верхний шейный симпатический ганглий, откуда информация об освещенности поступает в эпифиз, где она опосредуется норадреналином, выделяемым окончаниями нейронов непосредственно в пинеалоциты эпифиза, что и запускает синтез МТ. Таким образом, шишковидная железа, получая информацию об интенсивности света, принимает участие в работе ЦР всего организма, за счет влияния МТ на экспрессию в клетках генов «биологических часов» [25].

По мнению ученых, цитируемых А.Р. Унжако-вым (2020, 2021), посредством МТ организм переводит информацию о свете на понятный для него биохимический язык, синхронизируя свою работу на клеточном уровне. Мониторинг фотопериодической информации является основной целью мелатонино-вой секреции у взрослых животных [21,22].

По сравнению с другими гормонами, отсутствие МТ в организме не критично для его нормального функционирования в ритмической среде, однако живые существа плохо адаптируются при нарушении существующей ритмичности [21,30].

В организме МТ вырабатывается из поступающей с пищей аминокислоты триптофана. Попав с кровотоком в эпифиз, триптофан гидроксилируется до 5-гидрокси-триптофана, и далее - до серотонина. Из серотонина получается Л-ацетилсеротонин, который затем преобразуется в МТ [8,48].

Образовавшийся в шишковидной железе МТ, не накапливается в ней, а немедленно диффундирует в кровь и в церебральную жидкость. Метаболизм МТ происходит, преимущественно, в печени.

Днем в эпифизе превалирует синтез серотонина, а МТ вследствие ацетилирования серотонина секре-тируется только ночью, несмотря на то, дневное это животное или ночное [21].

Исследователями установлено, что продукция МТ пинеальной железой свидетельствует о ЦР с низким уровнем выработки в течение дневного времени и высоким уровнем - в течение ночи. Синтез гормона осуществляется под контролем со стороны центральных «биологических часов» (сохранение суточного ритма продукции МТ при постоянном невысоком освещении) и со стороны освещенности (мгновенное подавление выработки МТ ярким светом), практически не претерпевая изменений под воздействием других, несветовых факторов [29,30].

По своей природе МТ - один из амфифильных индолов, который обладает гидрофильными и гидрофобными свойствами одномоментно. В связи с этим он может проникать через все морфофизиологические барьеры организма и далее через биологические мембраны - в различные клетки и их органеллы, в том числе ядро, митохондрии, и оказывать содействие многочисленным регуляторным процессам, таким как: биологические ритмы, кишечные рефлексы, защита от воспаления, метаболизм и репродукция [6,21].

По мнению ряда экспертов, ферментативная выработка МТ помимо эпифиза происходит во митохондриях клеток практически всех тканей организма, включая органы репродуктивной системы. При этом синтез экстрапинеального МТ не зависит от времени суток; гормон не выделяется в кровь, а его биологическое действие реализуется непосредственно в тех органах и тканях, где он вырабатывается (локальное аутокоидное и паракринное действия) [21,26,30].

R.G. Fosteretal. (2022) в своих исследованиях рассматривают МТ как антагонист светового воздействия аналогичной по величине силы. По их мнению, экзогенный МТ так же, как свет, может сдвигать фазы ЦР, но в противоположную сторону. Таким образом, между нейроанатомическими структурами хронофи-зиологической системы существует определенное внутреннее взаимодействие. Свет оказывает влияние на биологические часы «напрямую» и через путь к пинеальной железе [25].

Действие МТ опосредуется через рецепторы, имеющие первостепенное значение в регуляции ЦР и в работе иммунной системы. Они в значительном количестве обнаружены в самих СХЯ и сетчатке, где их концентрация среди всех структур мозга максимальная. Это позволяет осуществить принцип обратной связи в деятельности хронофизиологической системы мозга.

Мембранно-ассоциированные мелатониновые рецепторы (МТ1/Mel 1a и МТ2/Mel 1b) также обнаружены почти во всех периферических тканях. МТ1 модулируют активность нейронов, спазм артериальных сосудов, пролиферацию опухолевых клеток, метаболическую функцию. Активация МТ2 ассоциирована с подавлением высвобождения дофамина в сетчатке, с релаксацией кровеносных сосудов, с индукцией иммунного ответа. Что касается ЦР, то тут участие МТ2

заключается в сдвиге фазы ЦР возбуждения нервных клеток в гипоталамических ядрах [36,48].

Наличие рецепторных окончаний МТ в гипоталамусе, передней доле гипофиза, а также в гранулезных клетках яичников подтверждает участие этого гормона и в нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы. Исследования, проведенные на животных, показали, что МТ регулирует гонадотропные рецепторы и стероидогенез в яичниках через МТ1 [21,22,46,48].

По данным, приведенным А.Р. Унжаковым в своем обзоре (2020), у амфибий и птиц обнаружен третий рецептор - МТ3, который у млекопитающих пока не найден. Исследователи считают, что он представляет собой цитозольную хинонредуктазу (QR2), которая с защитной целью блокирует перенос электронов от хинонов [21].

Кроме влияния на процессы в клетке через мембранные рецепторы, МТ, благодаря своей химической природе, способен легко проникать внутрь самой клетки. без помощи рецепторов, обеспечивая передачу информации. Такой путь проникновения и работы МТ в научной литературе относится к понятию «рецептор-независимые эффекты МТ».

Исследование МТ продолжается уже более 60 лет, при этом интерес к данному гормону лишь возрастает. Ежегодно появляются все новые сведения, демонстрирующие многогранность его воздействия на живой организм. Убедительно доказано участие МТ практически во всех процессах жизнедеятельности путем моде-раций многих функций организма, охватывая работу репродуктивной, сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной и иных систем [45,48].

Одним из узловых качеств МТ является его возможность регулировать сон с эффектом понижения температуры тела, обусловленным дилатацией арте-риоло-венозных анастомозов и увеличением теплоотдачи на кистях и стопах.

По мнению ряда авторов, МТ высокоэффективен в снижении уровня окислительного стресса за счет проявления свойств косвенного антиоксиданта и прямого поглотителя свободных радикалов [19,21,26,30].

Согласно данным ]. Cipolla-Neto et al. (2018), гормон в организме также оказывает противосудорож-ный эффект, обладает гипотензивным, гипохолесте-ринемическим и гипогликемическим действиями [30]. МТ отличается выраженными иммуномодулиру-ющими и репаративными свойствами [19] и его применение снижает риск развития атеросклероза, опухолевых процессов [55]. Ученые также предполагают, что МТ присущи геропротекторные и антиамнезиче-ские характеристики. Н. Tamura et al. (2020) показали, что содержание МТ в плазме крови с возрастом уменьшается, а у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона уровень МТ ниже, чем при нормальном протекающем старении [50].

Еще к одному из физиологических эффектов МТ

относится торможение выработки гонадотропинов [11,16] и ряда других гормонов аденогипофиза - кор-тикотропина, тиреотропина, соматотропина. Подавление секреции адренокортикотропного гормона, приводящее к уменьшению концентрации корти-зола, и стимуляция высвобождения опиоидных пептидов позволяет ЛТ-ацетил-5-метокситриптамину принимать участие в механизмах, обеспечивающих лучшую толерантность к стрессорным нагрузкам, оказывать седативное действие, снижать чувство тревожности. Высказаны гипотезы об антидепрессивном свойстве МТ.

Мелатонин в акушерско-гинекологической практике. Исследования последних десятилетий показали, что МТ играет важную роль в синхронизации различных репродуктивных процессов, включая половое созревание, функционирование гонад, зачатие, беременность и деторождение, регуляцию сезонных и суточных ритмов их физиологической активности. Все чаще антиоксидантные, иммуномодуляторные и регуляторные свойства МТ рассматривают как значимые патогенетические факторы, влияющие на практически все уровни оси гипоталамус-гипофиз-гонады (Hypothalamic-Pituitary-Gonadal axis - HPG) [33].

Как отмечают A. Ashton et al. (2022), физиологические величины МТ синхронизируют репродуктивную функцию у фотозависимых от дневного света видов [25]. В обзорах, опубликованных М.В. Даниловой и Е.Н. Усольцевой (2019), С.А. Леваковым и Е.И. Бо-ровковой (2015), в частности сообщается, что МТ содействует в программировании системы ЦР у зародышей и новорожденных млекопитающих и определяет временные рамки начала и окончания этапов развития организма, особенно пубертатного периода. В периоды эмбрионального развития и первого года жизни ось HPG активна, но затем приблизительно до 10 лет остается на слабовыраженном уровне. Ее реактивация обусловлена нарастающим увеличением уровней гонадотропных рилизинг-гор-монов (GnRH), которые в дальнейшем приводят к пульсирующему синтезу гонадотропоцитов: фолли-кулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирую-щего гормона (ЛГ) [11,16]. В контроль пульсирующей секреции ЛГ вовлекается МТ, при этом существует доказанная отрицательная корреляция между ночной концентрацией МТ и концентрациями ЛГ.

Выработка МТ по принципу обратной связи оказывает подавляющее влияние на выработку GnRH гипоталамусом у человека. Перед половым созреванием высокие концентрации МТ ингибируют гипота-ламическую активацию, а к его началу уровни МТ снижаются ниже порогового значения, формируя пусковой сигнал для GnRH, что и приводит к началу пубертатных изменений [16,37]. МТ высокозначим для репродуктивной системы лишь в период полового созревания. F. Lampiao et al. (2013) в своем обзоре указывают, что повышенная ночная секреция МТ

(например, при наличии опухоли шишковидного тела) у детей задерживает половое созревание, а низкие уровни МТ связаны с наступлением раннего полового созревания.

У сезонных (фотопериодичных) животных основным регулятором размножения является МТ, временные рамки секреции которого обусловлены длиной дня и ночи. Укорочение продолжительности ночной секреции МТ до определенной пороговой величины является сигналом для начала сезона спаривания [21]. У отдельных млекопитающих, например, крыс, роды происходят лишь днем [16]. Содержание животных в полной темноте устраняет фотопериодическое предпочтение времени их окота. Рядом исследований продемонстрировано повышение у лабораторных грызунов продолжительности эстрального цикла, а в отдельных случаях - и его нарушение при искусственном увеличении длительности светлого времени суток. У пинеалэктомированных животных дневной окот также исчезает, но он восстанавливается под действием заместительной терапии МТ [22]. Хирургическое удаление эпифиза у крыс вызывает ускоренный рост яичниковой ткани, в то же время введение экстрактов эпифиза угнетает их функцию [21]. В Северном полушарии некоторых млекопитающих (олени, козы, овцы) побуждает к спариванию осенне-зимний период с короткой продолжительностью светлого времени суток, поскольку осеннее спаривание гарантирует, что детеныш разовьется в течение зимы и родится весной, когда погода обычно благоприятная и есть хорошая кормовая база. Во вторую более многочисленную группу входят животные с пиком размножения весной и в начале лета, т. е. в период долгого светового дня (большинство видов сельскохозяйственных животных и пушных зверей) [21,25].

У людей сезонные колебания длительности секреции МТ выражены слабее, чем у животных, однако повышенная концентрация МТ в сыворотке крови коррелирует со сниженной активностью репродуктивной HPG-системы и небольшим повышением частоты зачатий в северных широтах в темновые периоды зимнего сезона, по сравнению с летом [21].

В естественных условиях МЦ демонстрирует сезонную динамику. Получены сведения об изменении выработки МТ в зависимости от фаз МЦ. Воздействие света ночью укорачивает продолжительность МЦ у женщин с олигоменореей.

В последнее время все более пристальное внимание уделяется оценке роли МТ в патогенезе ряда заболеваний, связанных с нарушением репродуктивного здоровья.

О.Н. Бердина и соавт. в своей работе делают вывод о значении ЦР и ритмах синтеза и секреции МТ в избыточном накоплении липидной ткани и развитии ожирения [5].

Аналогичные данные были получены исследовательской группой Р.К. Михеева (2020) показавшей,

что при наличии ожирения проблема нарушения циркадности уровня МТ, а также его рецепторной чувствительности подтверждается взаимодействием дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы, метаболического стресса и нарушения архитектоники сна [17].

Е.Н. Андреева и соавт. (2020, 2022) рассматривают нарушение циркадных ритмов (и соответственно изменение синтеза МТ) как фактор риска развития ожирения, приводящий к хронической ано-вуляции. Пациентки репродуктивного возраста с нарушением цикла «сон - бодрствование» чаще обращаются за медицинской помощью по поводу различных расстройств менструальной функции, типа, обильных менструальных кровотечений, удлинение менструального кровотечения, дисменорея, нерегулярный МЦ и предменструальный синдром, чем женщины без нарушения сна. Исследователями продемонстрирована связь низкого уровня МТ и ановуля-ции, в том числе у женщин с синдромом поликистоз-ныхяичников (СПКЯ) [2-4].

Работами Ю.С. Абсатаровой (2018) и Н. П et а1. (2022) было показано, что концентрация МТ в фолликулярной жидкости также была значительно ниже у женщин с СПКЯ, чем у женщин без СПКЯ, при этом было обнаружено, что она положительно коррелирует с базальным уровнем ФСГ в сыворотке крови [1,39].

Кроме того, исследованиями последних лет продемонстрировано, что высокие уровни и повышенная продолжительность секреции гормона в сыворотке крови у женщин связаны с гипоталамической аменореей/дисменореей, сопровождаемой снижением секреции ЛГ, и иными гинекологическими нарушениями. При недостаточности выработки эпифизом МТ происходят усиление продукции ФСГ, пер-систенция фолликула или формирование СПКЯ, что в конечном итоге приводит к гиперэстрогении [8].

Проведены экспериментальные работы, доказавшие способность МТ препятствовать росту злокачественных опухолей репродуктивной системы путем блокировки стимулирующего действия других гормонов и факторов роста. В частности, опубликовано сообщение Н. Zare et а1. (2019), касающееся молекулярных аспектов ингибирующего действия МТ на развитие клеток рака яичников [55].

Ряд исследований демонстрируют, что во время созревания фолликула МТ активно синтезируется в апудоцитах эндометрия (клетки АРИБ-системы эндометрия) [12].

С.М. Корниенко (2017), изучая эндометрий пациенток в позднем репродуктивном периоде и преме-нопаузе и базируясь на выявление низкого уровня МТ в сыворотке крови как маркера эндометриоза, в своей работе показал, что дефицит МТ является прогностически неблагоприятным фактором рецидива заболевания у данной группы женщин [15].

Интересны результаты, полученные М.И. Ярмолинской и соавт. (2019) в ходе анализа экспрессии ме-латониновых рецепторов МТ1 и МТ2 в эутопическом эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях, а также проведенного анализа уровня метаболита МТ 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в суточной моче у больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). В итоге исследования выявлено, что у пациенток с НГЭ отмечена тенденция к снижению уровня экскреции 6-СОМТ и суммарная относительная площадь экспрессии рецепторов МТ в эндометрии больных с НГЭ достоверно ниже по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы [24].

М.С. Качуриной и соавт. (2018) проведена оценка значения МТ как локального паракринного фактора, оказывающего влияние на процесс клеточного обновления в очагах гетеротопии при эндометриозе яичников, что может позволить интегрировать в практику новые методы прогнозирования течения и эффективности лечения эндометриоза с учетом особенностей патогенеза и позволит уменьшить частоту рецидивов заболевания [14].

В эксперименте на крысах продемонстрирована регрессия и атрофия эндометриоидных очагов, вызванная введением МТ [11].

По данным Ю.С. Абсатаровой (2018), нарушение выработки МТ при инверсии ЦР (нарушения сна, бодрствование в ночное время суток, сон при искусственных источника света) вызывает развитие хронической ановуляции [1].

Мелатонин и репродукция. Высока значимость МТ и для нормального функционирования репродуктивной системы. Его роль в продукции яйцеклеток обусловлена прямым воздействием на яичник [27]. Хотя МТ способен проникать через все клеточные мембраны и поступать во все ткани организма благодаря своим липофильным свойствам, однако, при системном введении МТ специфически концентрируется в яичнике. Показано, что в преовулярной фолликулярной жидкости женщин присутствуют высокие уровни МТ, которые значительно превышают соответствующие показатели в сыворотке крови [22]. При этом концентрация МТ в фолликулярной жидкости зависит от размера фолликула: чем он больше, тем выше содержание МТ.

В своем обзоре Y. Guo et а1. (2021) приводят результаты ряда исследований, свидетельствующих о влиянии МТ на качество ооцитов. В процессе созревания ооцит активно вырабатывает МТ. Синтез осуществляется преимущественно в его цитоплазме и митохондриях. В дальнейшем МТ улучшает качество оо-цитов, повышает абсолютное и относительное количество бластоцист, снижает показатели кластеризации митохондрий в метафазе II, увеличивает количество АТФ в женских половых клетках, а также нормализует организацию мейотического веретена деления. Ав-

торы продемонстрировали логичность митохондри-ального синтеза МТ, поскольку эти внутриклеточные органеллы при дисфункции преобразуются в «фабрики» по разрушению свободных радикалов. Согласно анализу научных публикаций, проведенному исследователями под руководством Y. Guo, МТ инактивирует лишние радикалы, не позволяя митохондрии уйти в «смертельный каскад окисления» и защищая генетический материал ооцита от агрессивных молекул. Помимо этого, МТ оптимизирует производительность митохондрий, помогая им обеспечить женские гаметы ресурсами для созревания [34]. Анализируя результаты своей экспериментальной работы С.М. Корниенко (2017) сделал вывод о похожей защитно-оптимизирующей роли внепинеального МТ не только в оо-ците, но и в других клетках [15].

T. Lord et al. (2013) при выращивании ооцитов в питательной среде с добавлением МТ выявлено, что в процессе созревания in vitro, у них обнаружены более низкие концентрации активных форм кислорода (АФК), по сравнению с контрольными ооцитами (без обработки МТ), и это позволяло 54% ооцитов дойти до стадии бластоцисты (против 29% в контрольном материале) [40].

Также сообщалось о способности МТ поддерживать развитие эмбриона у различных видов [21]. Исследователи под руководством M. Majidi (2021) при культивировании эмбрионов мыши в питательном субстрате, содержащем МТ, наблюдали повышение уровня развития бластоцист. Это также позволяет говорить о возможности МТ влиять на развитие эмбриона. Из-за своего небольшого размера МТ переносится через плаценту из кровотока матери к плоду. что вызывает у эмбриона ЦР, подобные материнским [42]. J. Cipolla-Neto et al. (2018) подтвердили, что наличие рецепторов МТ в ЦНС эмбриона/плода человека позволяет материнскому МТ включаться в регулирование и его ЦР, представляя возможность младенцу адаптироваться к суточным и сезонным ЦР после рождения [30].

Сегодня широко обсуждается участие МТ в фол-ликулогенезе яичников. Однако большинство исследований, в ходе которых МТ продемонстрировал свою позитивную роль в процессе созревания фолликула, осуществлялись на экспериментальных животных или in vitro [32, 53, 56]. Доказательная база эффективности МТ в терапии женского бесплодия только формируется.

В.А. Голоков и соавт. (2020) в своей работе также отмечают положительное влияние МТ на репродуктивное здоровье женщин - успешные овуляцию и зачатие, благополучные прелиминарный период и родоразрешение и предлагают применять экзогенный МТ в терапии акушерско-гинекологических и экстрагенитальных заболеваний - гестационного сахарного диабета, климактерического синдрома, эн-дометриоза, СПКЯ [10]. Подобные выводы сделали Y.

Guo et al. (2021), изучив способность МТ улучшать овариальную функцию [34].

Исследование, проведенное A.S. Batioglu et al. (2012), продемонстрировало роль МТ в улучшении качества яйцеклеток и эмбрионов у женщин, проходящих экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интра-цитоплазматическое оплодотворение спермой [28].

Опубликованные в 2020 г. K.-L. Hu et al. результаты систематического обзора и мета-анализа рандомизированных исследований позволили сделать вывод, что терапия МТ значительно увеличивает количество собранных ооцитов, созревших ооцитов и эмбрионов хорошего качества, а также повышает долю наступившей клинической беременности в циклах вспомогательны1х репродуктивных технологий (ВРТ) [35].

Тем не менее, некоторые исследования не смогли подтвердить эти результаты. В вышедшем ранее Кокрановском систематическом обзоре (2017) анализ эффективности различных антиоксидантов при женском бесплодии, не продемонстрировал четких различий в показателях клинической беременности между МТ и плацебо или отсутствием лечения [47], что, возможно, обусловилось широкой гетерогенностью пациенток включения.

Отдельно стоит отметить немногочисленные исследования, касающиеся влияния МТ на процесс имплантации. Есть сведения, опубликованные L. Zhang et al. (2017), о том, что МТ может участвовать в подготовке эндометрия за счет способности к становлению необходимого гормонального статуса, определению сезонного возрастания и угасания рецептивности эндометрия, особенно ярко выраженного у сезонно размножающихся животных [57].

У всех млекопитающих прогестерон необходим для имплантации эмбриона и поддержания беременности, а 17в-эстрадиол оказывает различное влияние в зависимости от вида и физиологических условий. Оба эти гормона регулируются МТ через ось HPG [22].

Циркадные часы, ответственные за ЦР млекопитающих, представляют собой эндогенно генерируемый ритм, связанный почти со всеми физиологическими процессами, включая размножение. В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что циркадные часы неразрывно связаны с иммунной системой и беременностью. В обзоре, опубликованном G.C. Man et al. (2017), проведена оценка сложного взаимодействия между циркадными часами и МТ в иммунной системе и их роли в циркадной регуляции и поддержании нормальной беременности [43].

С наступлением беременности МТ и его циркад-ный ритм секреции во многом определяют её успешное течение и рождение здорового потомства [37]. В период гестации МТ продолжает вырабатываться в пинеальной железе, но и плацента начинает действовать как один из важных экстрапинеальных источников данного гормона. Уровень МТ в сыворотке крови во время беременности повышается, при этом при

двойне ночные уровни МТ выше, чем при одноплод-ной [50].

В 2017 г. В.Г. Сюсюка в своей работе затронул тему оценки уровня МТ, серотонина во II и III триместрах беременности с целью выявления при геста-ции психоэмоциональных расстройств [20].

Н.С. Глебезина и соавт. (2017), изучили возможность эндогенного МТ в гестационный период управлять дифференцировкой Г-клеточной субпопуляции регуляторных лимфоцитов (Treg), которые играют значимую роль в развитии беременности и формировании толерантности организма матери к генетически чужеродному для нее плоду. Исследователи ассоциировали уменьшение численности и активности Treg с развитием преэклампсии (ПЭ) и/или невынашивания) и предложили оценивать уровень и активность Treg, а также введение препаратов МТ, как способ профилактики ПЭ [9].

A. Zagrean et al. (2019) показали, что МТ вызывает физиологические изменения в энергетическом обмене матери как во время гестации, так и в период лактации, чтобы справиться с энергетическими потребностями обоих периодов и способствовать адекватному развитию молочной железы [54]. Более того, материнский МТ свободно проникает через плаценту, являясь единственным источником этого гормона для плода, и программирует поведение и физиологию плода, чтобы он справлялся с циклом освещения/темноты окружающей среды и сезоном после рождения [30,33].

По мнению P.R.L. Gomes et al. (2021), основанном на изучении результатов исследований потомства, которое вынашивалось при хронодеструкции матери и/или гипомелатонинемии, МТ также может увеличивать массу плода за счет увеличения оксигенации крови плода и улучшения адаптации плаценты к гипоксии [33].

А.Р. Унжаков в своем обзоре (2021) также сообщает, что МТ, как мощный антиоксидант, предотвращает неуправляемую деградацию и модификацию генетического материала плода, закладывая тем самым потенциал для развития здорового организма [22].

Введение МТ в клетки яичников и бластоцисты вызывает снижение АФК за счёт прямого действия МТ и биосинтеза антиоксидантных ферментов. Кроме того, регуляция апоптоза и усиленная экспрессия белков адгезии с помощью МТ увеличивают скорость имплантации бластоцисты [22]. Клинические исследования, проведенные F. Lampiao et al. еще в 2013 г., продемонстрировали, что эпифизарный МТ необходим для успешной имплантации эмбриона, а назначение МТ бесплодным женщинам повышает внутрифоллику-лярные концентрации МТ, снижает внутрифоллику-лярное окислительное повреждение и увеличивает частоту оплодотворения и беременности [37].

Доказано, что МТ участвует в механизме, лежа-

щем в основе инициирования родов, за счет функциональных рецепторов МТ, которые обнаружены в мио-метрии. Межклеточные щелевые контакты этих рецепторов в ответ на введение МТ обеспечивают координацию сокращения отдельных клеток миометрия, усиливая, тем самым, стимулирование родов [22].

Репродуктивные эффекты МТ распространяются не только на женскую сферу, его рецепторы выявлены также на сперматозоидах [21,49].

Исследователи изучили потенциальную значимость МТ в высвобождении гипоталамического гона-дотропин-рилизинг-гормона и ЛГ гипофиза, которые являются одними из ключевых гормонов в регуляции мужской репродукции. В экспериментальном исследовании показано, что МТ может модулировать те-стикулярную функцию. У самцов мышей и крыс МТ ингибирует гландулоциты яичка, ответственные за ссекрецию тестостерона [19]. Кроме того, в эпителио-цитах эпидидимиса крыс экспрессируется мРНК рецепторов МТ1 и МТ2, что позволяет предположить об участии МТ и в регуляции физиологических процессов в эпидидимисе [37].

Поскольку МТ обладает сильными антиокси-дантными и антиапоптотическими свойствами, по мнению K. Bhattacharya et al (2019), обобщивших обновленные данные о универсальности МТ, он может влиять на репродуктивные функции мужчин, в т. ч. непосредственно воздействуя на клетки яичек, тем самым, предотвращая окислительное повреждение органа [29].

Опубликован ряд работ относительно влияния МТ на функции сперматозоидов. В эксперименте in vitro было показано улучшение прогрессивной подвижности и снижение количества неподвижных клеток при обработке сперматозоидов МТ. В другом исследовании был продемонстрировано проявление защитного эффекта МТ при добавлении гормона в среду для криоконсервации сперматозоидов, что повысило качество спермы после ее размораживания, включая ее морфологию, жизнеспособность, подвижность и целостность плазмалеммы [21].

В работе K. Bhattacharya et al (2019) по измерению уровней МТ у фертильных и бесплодных мужчин было обнаружено, что содержание МТ в сыворотке и семенной жидкости у бесплодных мужчин было значительно ниже по сравнению с его содержанием у фертильных мужчин [29].

Кроме того, значительное внимание ученых в последние годы привлекла роль МТ в сохранении сперматозоидов и сперматогониальных стволовых клеток. Также предполагается, что МТ может замедлять апоптоз в сперматозоидах, снижая ранние апоптоти-ческие события, таким образом, повышая выживаемость сперматозоидов [29,49]. Эти эффекты направлены на улучшение качества спермы, поэтому повышается вероятность успешного оплодотворения.

Мелатонин и оксидативный стресс. Гаметоге-нез связан с интенсивными процессами клеточной пролиферации и апоптоза, что, в свою очередь, сопровождается выработкой значительного количества АФК. Несомненно, что на стадии доимплантацион-ного развития гаметы и эмбрионы наиболее уязвимы для АФК [21]. По данным Y. Yao et а1. (2022), у женщин АФК включаются в процессе овуляции, образуясь локально при разрыве фолликула [53]. В период овуляции происходит выброс ЛГ, который индуцирует лизис базальной мембраны и прорастание текоматоз-ных капилляров в бессосудистый гранулезоклеточ-ный слой, формируя высокоплотную микрососудистую сеть. Эти эндотелиальные капилляры клетки способствуют синтезу свободных радикалов, которым отводится важная роль при разрушении фолликула. Нейтрофилы и макрофаги, расположенные в фолликулах, генерируют их огромное количество. При этом, излишек АФК ответствен за окислительный стресс, повреждающий в пределах фолликула структуры ооцита и гранулезных клеток. Следовательно, АФК должны непрерывно элиминироваться для сохранения только их физиологического уровня, используемого при поддержании нормальных функций клетки.

В последнее время появилось большое количество сообщений о том, что стресс эндоплазматиче-ского ретикулума, аутофагия, сиртуины, митохон-дриальная дисфункция, теломеры, генные мутации, преждевременная недостаточность яичников и СПКЯ плотно взаимосвязаны со старением яичников, и все эти факторы находятся во взаимодействии с окислительным стрессом. МТ, противодействуя этим процессам с помощью множества механизмов, включающих антиоксидантное действие, поддержание должной длины теломер, стимулирование экспрессии связанных со старением генов SIRT и функции рибосом, способствует образованию полноценных фолликулов и, как следствие, улучшает качество яйцеклеток и скорость оплодотворения [21,34,50-52].

Окислительный стресс вызывает ряд процессов - сужение сосудов, гиперкоагуляцию и патологическое ремоделирование сосудов, которые вовлечены в патофизиологию акушерских осложнений, включая выкидыш, ПЭ, плодную гипоксию и задержку его развития. Кроме того, оксидативный стресс является неизбежным компонентом воспаления, поскольку активируются провоспалительные цитокины - медиаторы окислительного стресса, которые затем дополнительно индуцируют цитокины, образуя порочный круг. Провоспалительный цитокиновый ответ, индуцированный внутриутробным воспалением во время беременности, как полагают, является основной причиной преждевременных родов и повреждений головного мозга плода. Повреждение головного мозга может привести к ряду неблагоприятных нейропове-

денческих нарушений, таких как церебральный паралич, задержка когнитивных функций и др. [22].

В систематическом обзоре А.Р. Унжакова (2020) неоднократно подчеркивалось, что одним из самых мощных отрицательных факторов, ухудшающих качество мужских половых клеток, является окислительный стресс. Непосредственное влияние МТ на сперматозоиды связано с его свойством инактивиро-вать свободные радикалы и способностью проникать через плазмолемму, что приводит к уменьшению окислительного повреждения гамет как внутри клетки, так и во внеклеточных средах [21].

Поистине колоссальным источником АФК у мужчин является клеточный компонент семенной жидкости. Незрелые сперматозоиды и гаметы с морфологическими структурными нарушениями могут генерировать АФК в эякуляте на уровне плазматических мембран и митохондрий. Результаты экспериментов продемонстрировали возможность образования в сперматозоидах человека супероксидного анион-радикала (О2 ), который самопроизвольно дисмутируется с водой в кислород и перекисид водорода [29].

В мужском половом тракте и эякуляте АФК синтезируются не только в сперматозоидах, но могут также генерироваться лейкоцитами, которые даже в физиологических условиях вырабатывают в 1000 раз большее количество АФК, чем сперматозоиды. Такая высокая продукция АФК лейкоцитами является значимой при инфекционных заболеваниях, воспалении и различных защитных механизмах клетки. Большей частью клеточные механизмы для генерации АФК в лейкоцитах и сперматозоидах подобны, но все же в лейкоцитах это - физиологическая потребность для выработки большего количества супероксида в фагоцитарные пузырьки при уничтожении патогенных микроорганизмов.

Плазмолемма сперматозоида наиболее подвержена оксидативному стрессу, и двойные связи мембранных липидов могут легко окисляться избыточными уровнями АФК, генерируемых в среде сперматозоидов. АФК могут либо образовываться в значительных количествах лейкоцитами или мужскими половыми клетками непосредственно. Под влиянием АФК на жиры плазматических мембран, запускается процесс, называемый перекисным окислением липи-дов. Сперматозоиды теряют способность функционировать должным образом и поэтому оплодотворение снижается [29].

Формирование гамет происходит в относительно изолированной среде (в яичниках это - фолликул, а в семенниках - клетки Сертоли) с обязательным участием антиоксидантов. В гонадах именно МТ служит таким наиболее оптимальным антиоксидан-том. так как его окисленные метаболиты уже не могут окислять далее другие вещества [21]. МТ оказывает свое влияние обычно посредством рецепторов, но он

может также действовать непосредственно и как мощный акцептор («ловушка») свободных радикалов. Помимо удаления свободнорадикального кислорода непосредственно, МТ способен детоксифицировать АФК и подавлять их окислительные эффекты косвенно, стимулируя синтез рада эндогенных антиок-сидантных ферментов, в том числе глютатион перок-сидазу, супероксиддисмутазу и каталазу.

Фармакотерапия нарушений репродуктивного здоровья препаратами МТ. Исследователи под руководством J. Cipolla Neto (2018) проведя системный информационный поиск, установили, что за последнее десятилетие более чем в 4000 различных работ изучались вопросы физиологии и нюансы лечебного использования МТ [30].

В медицинской практике препараты МТ применяют не только для нормализации процессов сна и бодрствования. Результаты клинических исследований, продемонстрировавшие у части женщин изменения в синтезе нейротрансмиттеров, позволили расширить показания к назначению МТ у пациенток с предменструальным дисфорическим и климактерическим синдромами. Введение достаточно высокой дозы (80-300 мг в сутки) позволяет добиться частичного подавления пика ЛГ.

Рассматривается возможность терапии препаратами МТ при эндометриозе.

Ю.С. Абсатарова в 2016 г. рекомендовала назначение препаратов МТ при СПКЯ [1].

При ПЭ терапия МТ была оценена как безопасная и эффективная адъювантная терапия, улучшающая функции эндотелия и сохраняющая беременность.

Результаты исследований, проведенных H. Tamura et al. (2020), позволяют высказать предположение о том, что МТ в суточной дозе 3 мг, повышая качество женских половых клеток, полезен для улучшения низких показателей оплодотворения и беременности при использовании технологии ЭКО.

Также МТ может быть включен в коррекцию нарушений HPG-оси при мужском бесплодии.

J. Cipolla Neto et al. (2018) однако подчеркивают, что длительная адекватная терапия МТ и желаемые клинические эффекты возможны лишь с учетом тщательного индивидуального титрования доз и соблюдения временного интервала назначений. В связи с этим наиболее существенным условием клинического применения МТ, по мнению авторов, является его назначение в соответствии с уровнем гормона, рассчитанного в часы, непосредственно предшествующие сну (dim light melatonin onset - DLMO - старт МТ при сумеречном свете). В зависимости от времени приема препарата и с учетом показателя DLMO в качестве вектора, экзогенный МТ может восстанавливать, блокировать или не оказывать значимого влияния на профиль эндогенных ЦР в организме [30].

При своей достаточно высокой эффективности, МТ является безопасным лекарственным средством с

хорошей переносимостью, которое можно рекомендовать пациентам любой возрастной группы и при наличии многообразных сопутствующих патологических состояний без тех или иных явных негативных исходов [16].

Заключение. Возрастающее с каждым годом количество научных доказательств дает основание говорить о важной роли МТ в установлении гомеостатиче-ского, нейрогуморального баланса на любом уровне организации - клеточном, органном и на уровне системы органов, регуляции ЦР и сохранении репродуктивного здоровья. МТ, благодаря синергическому действию с другими гормонами и нейропептидами, оказывает множественное влияние на репродуктивные процессы - на половое созревание, гаметогенез. оплодотворение, имплантацию эмбрионов, течение периода гестации, роды, лактацию, а также на гинекологическое здоровье. Снижение содержания гормона в ночное время и/или нарушение суточного профиля его секреции оказывает негативное влияние на любое из звеньев в цепи репродукции.

По метафорическому выражению профессора Белградского университета Светланы Драгоевич-Ди-кич (S. Dragojevic-Dikic), «как бозон Хиггса может быть ключом к разгадке тайн нашей Вселенной, так таинственное вещество мелатонин, выделяемое шишковидной железой преимущественно ночью, может быть решающим фактором в регулировании многочисленных процессов в репродукции человека» [31].

На сегодняшний день, молекулярные механизмы эффектов МТ и ЦР на организм человека на протяжении всей жизни в целом, и на его репродуктивную функцию в частности, изучены еще недостаточно, что вызывает необходимость проведения более качественных рандомизированных клинических испытаний. Однако уже сейчас анализ представленных в обзоре литературных данных позволяет сделать выводы о возможности коррекции гипомелато-нинемии, внедрении в клиническую практику акушера-гинеколога и репродуктолога современных стратегий выравнивания сниженного содержания МТ у пациентов с различными гинекологическими заболеваниями, а также для улучшения качества гамет и повышения результативности циклов ВРТ.

Литература / References

1. Абсатарова Ю.С. Роль мелатонина в патогенезе синдрома поликистозных яичников: автореф. дис. ... к.м.н. М., 2018. 28 с. / Ab-satarova YuS. Rol' melatonina v patogeneze sindroma polikistoznyh yaichnikov [The role of melatonin in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome] [dissertation]. Moscow; 2018. Russian.

2. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В. Нерегулярный менструальный цикл у женщин репродуктивного возраста как часть синдрома мегаполиса // Гинекология. 2020. Т. 22, №6. С. 6-10. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200487 / Andreeva EN, Sheremet'eva EV. Neregulyarnyj menstrual'nyj cikl u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta kak chast' sindroma megapolisa [Irregular menstrual cycle in women of reproductive age as part of megapolis syndrome]. Ginekologiya. 2020;22(6):6-10. Russian. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200487

3. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Абсатарова Ю.С., Шереметьева Е.В., Михеев Р.К. Мелатониновый статус у пациенток с ожире-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 17-31

нием и дисфункцией яичников в репродуктивном возрасте // Проблемы Эндокринологии. 2022. Т. 68, №1. С. 94-100. DOI: 10.14341/probl12849 / Andreeva EN, Grigoryan OR, Absatarova YuS, Sheremet'eva EV, Miheev RK. Melatoninovyj status u pacientok s ozhireniem i disfunkciej yaichnikov v reproduktivnom vozraste [Melatonin status in patients with obesity and ovarian dysfunction at reproductive age]. Problemy Endokrinologii. 2022;68(1):94-100. DOI: 10.14341/probl12849. Russian.

4. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Шереметьева Е.В., Абсата-рова Ю.С., Фурсенко В.А. Нарушение циркадных ритмов - фактор риска развития ожирения и хронической ановуляции у женщин репродуктивного возраста // Проблемы репродукции. 2020. Т.26, №5. С. 36-42. DOI: 10.17116/repro20202605136 / Andreeva EN, Grigoryan OR, Sheremet'eva EV, Absatarova YuS, Fursenko VA. Narushenie cirkadnyh ritmov - faktor riska razvitiya ozhireniya i hronicheskoj anov-ulyacii u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta [Violation of circadian rhythms is a risk factor for obesity and chronic anovulation in women of reproductive age]. Problemy reprodukcii. 2020;26(5):36-42. DOI: 10.17116/repro20202605136. Russian.

5. Бердина О.Н., Мадаева И.М., Рычкова Л.В. Ожирение и нарушения циркадных ритмов сна и бодрствования: точки соприкосновения и перспективы терапии // Acta biomedica scientifica. 2020. Т. 5, №1. С. 21-30. DOI: 10.29413/ABS.2020-5.1.3 / Berdina ON, Ma-daeva IM, Rychkova LV. Ozhirenie i narusheniya cirkadnyh ritmov sna i bodrstvovaniya: tochki soprikosnoveniya i perspektivy terapii [Obesity and disorders of circadian rhythms of sleep and wakefulness: points of contact and prospects of therapy]. Acta biomedica scientifica. 2020,5(1):21-30. DOI: 10.29413/ABS.2020-5.1.3. Russian.

6. Бобок М.Н., Краснюк И.И., Козлова Ж.М. Регуляция биологических ритмов. Современные способы коррекции десинхронозов. Обзорная статья // Международный научно-исследовательский журнал. 2020. 7(97). С. 182-188. DOI: 10.23670/IRJ.2020.97.7.031 / Bobok MN, Krasnyuk II, Kozlova ZhM. Regulyaciya biologicheskih ritmov. Sovremennye sposoby korrekcii desinhronozov. Obzornaya stat'ya [Regulation of biological rhythms. Modern methods of correction of desyn-chronosis. Review article]. Mezhdunarodnyj nauchno-issledovatel'skij zhurnal. 2020;7(97):182-8. DOI: 10.23670/IRJ.2020.97.7.031. Russian.

7. Бурчаков Д.И., Кузнецова И.В. Мелатонин в репродуктивной медицине: можно ли улучшить качество ооцитов? // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. Спецвыпуск «Сон и его расстройства - 5» 2017. С. 96-101 / Burchakov DI, Kuznecova IV. Melatonin v reproduktivnoj medicine: mozhno li uluchshit' kachestvo oocitov? [Melatonin in reproductive medicine: is it possible to improve the quality of oocytes?]. Effektivnaya farmakoterapiya. Nevrologiya i psihiatriya. Specvypusk «Son i ego rasstrojstva - 5» 2017:96-101. Russian.

8. Гафарова Е.А., Мальцева Л.И. Применение мелатонина в акушерско-гинекологической практике // Гинекология. 2014. Т. 16, №6. С. 25-28. / Gafarova EA, Mal'ceva LI. Primenenie melatonina v akushersko-ginekologicheskoj praktike [The use of melatonin in obstetric and gynecological practice]. Ginekologiya. 2014;16(6):25-8. Russian.

9. Глебездина Н.С., Олина А.А., Некрасова И.В., Куклина Е.М. Оценка воздействия эндогенного мелатонина на функциональную активность регуляторных Т-клеток при беременности // Вестник ПГУ. Биология. 2017. №4. С. 457-462 / Glebezdina NS, Olina AA, Nekrasova IV, Kuklina EM. Ocenka vozdejstviya endogennogo melatonina na funkcional'nuyu aktivnost' regulyatornyh T-kletok pri beremennosti [Evaluation of the effect of endogenous melatonin on the functional activity of regulatory T-cells during pregnancy]. Vestnik PGU. Biologiya. 2017;4:457-62. Russian.

10. Голоков В.А., Шнайдер Н.А., Николаева Т.Я., Голокова Е.А., Москалева П.В., Насырова Р.Ф. Междисциплинарные аспекты применения мелатонина в акушерстве и гинекологии (анализ литературы) // Вестник Северо-восточного федерального университета имени М.К. Аммосова, Серия «Медицинские науки»). 2020. №1(18). С. 5-19 / Golokov VA, Shnajder NA, Nikolaeva TYa, Golokova EA, Moskaleva PV, Nasyrova RF. Mezhdisciplinarnye aspekty primeneniya melatonina v akusherstve i ginekologii (analiz literatury) [Interdisciplinary aspects of the use of melatonin in obstetrics and gynecology (literature analysis)]. Vestnik Severo-vostochnogo federal'nogo universiteta imeni MK. Ammosova, Seriya «Medicinskie nauki»). 2020;1(18):5-19. Russian.

11. Данилова М.В., Усольцева Е.Н. Роль гормона эпифиза ме-латонина в сохранении здоровья женщин репродуктивного возраста (обзор литературы) // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019. Т. 13, №4. С. 337-344. DOI: 10.17749/2313-7347.2019.13.4.337-344 / Danilova MV, Usol'ceva EN. Rol' gormona epifiza melatonina v sohranenii zdorov'ya zhenshchin reproduktivnogo vozrasta (obzor literatury) [The

role of the epiphysis hormone melatonin in maintaining the health of women of reproductive age (literature review)]. Akusherstvo, Ginekologiya i Reprodukciya. 2019;13(4):337-44. DOI: 10.17749/23137347.2019.13.4.337-344. Russian.

12. Зеленая К.В. Применение мелатонина в гинекологии. ADVANCED SCIENCE: сборник статей Международной научно-практической конференции. В 3 ч. Ч. 1. - Пенза: МЦНС «Наука и Просвещение», 2017. 197 c. / Zelenaya KV. Primenenie melatonina v ginekologii [The use of melatonin in gynecology]. ADVANCED SCIENCE: sbornik statej Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. V 3 ch. CH. 1. - Penza: MCNS «Nauka i Prosveshchenie». 2017. Russian.

13. Касумян А.Б., Полуэктов М.Г. К 60-летию открытия мелатонина. Перевод оригинальной статьи А. Лернера // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. Спецвыпуск «Сон и его расстройства - 6». 2018. T. 35. С. 86-87 / Kasumyan AB, Poluektov MG. K 60-letiyu otkrytiya melatonina. Perevod original'noj stat'i A. Lernera [On the 60th anniversary of the discovery of melatonin. Translation of the original article by A. Lerner]. Effektivnaya farmakoterapiya. Nevrologiya i psihiatriya. Specvypusk «Son i ego rasstrojstva - 6». 2018;35:86-7. Russian.

14. Качурина М.С., Зайнетдинова Л.Ф., Куренков Е.Л. Влияние мелатонина на процессы клеточного обновления при генитальном эндометриозе // Современные проблемы науки и образования. 2018. №2 / Kachurina MS, Zajnetdinova LF, Kurenkov EL. Vliyanie melatonina na processy kletochnogo obnovleniya pri genital'nom endometrioze [The effect of melatonin on cellular renewal processes in genital endometrio-sis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2018;2. Russian.

15. Корниенко С.М. Патология эндометрия и мелатонин у женщин в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе // Biomedical and biosocial anthropology. 2017. №28. С. 150-153 / Kornienko SM. Patologiya endometriya i melatonin u zhenshchin v pozdnem reproduktivnom vozraste i premenopauze [Pathology of the en-dometrium and melatonin in women of late reproductive age and premenopause]. Biomedical and biosocial anthropology. 2017;28:150-3. Russian.

16. Леваков С.А., Боровкова Е.И. Физиологическая роль и клинические эффекты мелатонина // Врач. 2015. №3. С. 72-75. / Leva-kov S, Borovkova E. Fiziologicheskaya rol' i klinicheskie effekty melatonina [Physiological role and clinical effects of melatonin]. Vrach. 2015;3:72-5. Russian.

17. Михеев Р.К., Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Абсата-рова Ю.С., Пономарева Т.А., Григорян О.Р. Анализ содержания мела-тонина и его взаимосвязь с дисфункцией яичников у пациенток репродуктивного возраста с ожирением // Проблемы эндокринологии. 2021. Т. 67, №1. С. 69-75. DOI: 10.14341/probl12710 / Miheev RK, Andreeva EN, Sheremet'eva EV, Absatarova YuS, Ponomareva TA, Grigoryan OR. Analiz soderzhaniya melatonina i ego vzaimosvyaz' s disfunkciej yaichnikov u pacientok reproduktivnogo vozrasta s ozhireniem [Analysis of melatonin content and its relationship with ovarian dysfunction in obese patients of reproductive age]. Problemy endokrinologii. 2021;67(1):69-75. DOI: 10.14341/probl12710. Russian.

18. Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984. Т. 10, №1. С. 126-129 / Moshkin MP. Vliyanie estestvennogo svetovogo rezhima na bioritmy polyarnikov [The influence of natural light regime on the bio-rhythms of polar explorers]. Fiziologiya cheloveka. 1984;10(1):126-9. Russian.

19. Семак И.В., Кульчицкий В.А. Физиологические и биохимические механизмы регуляции циркадных ритмов. Обзорная статья. Труды белорусского государственного университета. Серия: физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем, 2007. С. 17-37 / Semak IV, Kul'chickij VA. Fiziolog-icheskie i biohimicheskie mekhanizmy regulyacii cirkadnyh ritmov. Ob-zornaya stat'ya. [Physiological and biochemical mechanisms of regulation of circadian rhythms. Review article.]. Trudy belorusskogo gosudarstven-nogo universiteta. Seriya: fiziologicheskie, biohimicheskie i mole-kulyarnye osnovy funkcionirovaniya biosystem; 2007. Russian.

20. Сюсюка В.Г. Уровень биогенных аминов у беременных с психоэмоциональными нарушениями, обусловленными тревожностью // Патология. 2017. Т. 14, №3-41. С. 344-347 / Syusyuka VG. Uroven' biogennyh aminov u beremennyh s psihoemocional'nymi narusheniyami, obuslovlennymi trevozhnost'yu [The level of biogenic amines in pregnant women with psychoemotional disorders caused by anxiety]. Patologiya. 2017;14(3-41):344-7. Russian.

21. Унжаков А.Р. Роль мелатонина в процессах размножения у млекопитающих. Часть 1. Доимплантационный период (обзор) // Проблемы биологии продуктивных животных. 2020. №3. С. 5-26.

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 17-31

DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2020.3.5-26 / Unzhakov AR. Rol' melatonina v processah razmnozheniya u mlekopitayushchih. Chast' 1. Doimplantacionnyj period (obzor) [The role of melatonin in mammalian reproduction processes. Part 1. Preimplantation period (review)]. Prob-lemy biologii produktivnyh zhivotnyh. 2020;3:5-26. DOI: 10.25687/1996-6733.prodanimbiol.2020.3.5-26. Russian.

22. Унжаков А.Р. Роль мелатонина в процессах размножения у млекопитающих. Часть 2. Постимплантационный период (обзор) // Проблемы биологии продуктивных животных. 2021. №1. С. 5-25. DOI: 0.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.1.5-25 / Unzhakov AR. Rol' melatonina v processah razmnozheniya u mlekopitayushchih. Chast' 2. Postimplantacionnyj period (obzor) [The role of melatonin in mammalian reproduction processes. Part 2. Post-implantation period (review)]. Prob-lemy biologii produktivnyh zhivotnyh. 2021;1:5-25. DOI: 0.25687/1996-6733.prodanimbiol.2021.1.5-25. Russian.

23. Хабаров С.В., Денисова О.В. Гормоны репродуктивной оси: лабораторные методы оценки. Часть 2. Клинико-лабораторная диагностика: учебное пособие, 2021. 123 с. / Khabarov SV, Denisova OV. Gormony reproduktivnoj osi: laboratornye metody ocenki. Chast' 2 [Hormones of the reproductive axis: laboratory methods of evaluation. Part 2.]. Kliniko-laboratornaya diagnostika: uchebnoe posobie; 2021. Russian.

24. Ярмолинская М.И., Тхазаплижева С.Ш., Молотков А.С., Ткаченко Н.Н., Бородина В.Л., Андреева Н.Ю., Клейменова Т.С., Лысенко В.В. Мелатонин и наружный генитальный эндометриоз: роль в патогенезе и возможности применения в терапии заболевания // Журнал акушерства и женских болезней. 2019. Т. 68, №3. С. 51-60. DOI: 10.17816/JOWD68351-60 / Yarmolinskaya MI, Thazaplizheva SSh, Molotkov AS, Tkachenko NN, Borodina VL, Andreeva NYu, Klejmenova TS, Lysenko VV. Melatonin i naruzhnyj genital'nyj endometrioz: rol' v pa-togeneze i vozmozhnosti primeneniya v terapii zabolevaniya [Melatonin and external genital endometriosis: the role in pathogenesis and the possibility of use in the treatment of the disease]. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2019;68(3):51-60. DOI: 10.17816/JOWD68351-60. Russian.

25. Ashton A., Foster R.G., Jagannath A. Photic Entrainment of the Circadian System // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, №2. P. 729. DOI: 10.3390/ijms23020729 / Ashton A, Foster RG, Jagannath A. Photic Entrainment of the Circadian System. Int J Mol Sci. 2022;23(2):729. DOI:10.3390/ijms23020729

26. Amaral F.G.D., Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone // Arch Endocrinol Metab. 2018. Vol. 62, №4. P. 472479. DOI: 10.20945/2359-3997000000066 / Amaral FGD, Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone. Arch Endocrinol Metab. 2018;62(4):472-9. DOI: 10.20945/2359-3997000000066.

27. Asma A., Marc-André S. Melatonin Signaling Pathways Implicated in Metabolic Processes in Human Granulosa Cells (KGN) // Int J Mol Sci. 2022 Mar 10. Vol. 23, №6. P. 2988. DOI: 10.3390/ijms23062988 / Asma A, Marc-André S. Melatonin Signaling Pathways Implicated in Metabolic Processes in Human Granulosa Cells (KGN). Int J Mol Sci. 2022 Mar 10;23(6):2988. DOI: 10.3390/ijms23062988

28. Batioglu A.S., Sahin U., Gurlek B., Ozturk N., Unsal E. The efficacy of melatonin administration on oocyte quality // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28, №2. P. 91-93. DOI: 10.3109/09513590.2011.589925 / Batioglu AS, Sahin U, Gurlek B, Ozturk N, Unsal E. The efficacy of mela-tonin administration on oocyte quality. Gynecol. Endocrinol. 2012;28(2):91-3. DOI: 10.3109/09513590.2011.589925

29. Bhattacharya K., Sengupta P., Dutta S. Role of melatonin in male reproduction // Asian Pacific Journal of Reproduction // 2019. №8. P. 211-219. DOI: 10.4103/2305-0500.268142 / Bhattacharya K, Sengupta P, Dutta S. Role of melatonin in male reproduction. Asian Pacific Journal of Reproduction, 2019;8:211-9. DOI: 10.4103/23050500.268142

30. Cipolla-Neto J., Amaral F.G.D. Melatonin as a Hormone: New Physiological and Clinical Insights // Endocr Rev. 2018. Vol. 39, №6. P. 990-1028. DOI: 10.1210/er.2018-00084 / Cipolla-Neto J, Amaral FGD. Melatonin as a Hormone: New Physiological and Clinical Insights / Endocr Rev. 2018;39(6):990-1028. DOI: 10.1210/er.2018-00084

31. Dragojevic Dikic S., Vasiljevic M., Jovanovic A., Dikic S., Ju-risic A., Srbinovic L., Vujovic S. Premature ovarian insufficiency - novel hormonal approaches in optimizing fertility // Gynecol Endocrinol. 2020. Vol. 36, №2. P. 162-165. DOI: 10.1080/09513590.2019.1640203 / Dragojevic Dikic S, Vasiljevic M, Jovanovic A, Dikic S, Jurisic A, Srbinovic L, Vujovic S. Premature ovarian insufficiency - novel hormonal approaches in optimizing fertility. Gynecol Endocrinol. 2020;36(2):162-5. DOI: 10.1080/09513590.2019.1640203.

32. Fang L., Li Y., Wang S., Yu Y., Li Y., Guo Y., Yan Y., Sun Y.

Melatonin induces progesterone production in human granulosa-lutein cells through upregulation of StAR expression // Aging (Albany NY). 2019. Vol. 11, №20. P. 9013-9024. DOI: 10.18632/aging.102367 / Fang L, Li Y, Wang S, Yu Y, Li Y, Guo Y, Yan Y, Sun Y. Melatonin induces progesterone production in human granulosa-lutein cells through upregulation of StAR expression. Aging (Albany NY). 2019;11(20):9013-24. DOI: 10.18632/aging.102367

33. Gomes P.R.L., Motta-Teixeira L.C., Gallo C.C., Carmo Buonfiglio D.D., Camargo L.S., Ouintela T., Reiter R.J., Amaral F.G.D., Cipolla-Neto J. Maternal pineal melatonin in gestation and lactation physiology, and in fetal development and programming // Gen Comp Endocrinol. 2021. №300. P. 113633. DOI: 10.1016/j.ygcen.2020.113633 / Gomes PRL, Motta-Teixeira LC, Gallo CC, Carmo Buonfiglio DD, Camargo LS, Ouintela T, Reiter RJ, Amaral FGD, Cipolla-Neto J. Maternal pineal melatonin in gestation and lactation physiology, and in fetal development and programming. Gen Comp Endocrinol. 2021;300:113633. DOI: 10.1016/j.ygcen.2020.113633.

34. Guo Y.M., Sun T.C., Wang H.P., Chen X. Research progress of melatonin (MT) in improving ovarian function: a review of the current status // Aging (Albany NY). 2021. Vol. 13, №13. P. 17930-17947. DOI: 10.18632/aging.203231 / Guo YM, Sun TC, Wang HP, Chen X. Research progress of melatonin (MT) in improving ovarian function: a review of the current status. Aging (Albany NY). 2021;13(13):17930-47. DOI: 10.18632/aging.203231.

35. Hu K.-L., Ye X., Wang S., Zhang D. Melatonin Application in Assisted Re-productive Technology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials // Endocrinol. 2020. №11. P. 160. DOI: 10.3389/fendo.2020. 00160/ Hu K-L, Ye X, Wang S, Zhang D. Mela-tonin Application in Assisted Re-productive Technology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Endocrinol. 2020;11:160. DOI: 10.3389/fendo.2020. 00160

36. Johansson L.C., Stauch B., McCorvy J.D., Han G.W., Patel N., Huang X.P., Batyuk A., Gati C., Slocum S.T., Li C., Grandner J.M., Hao S., Olsen R.H.J., Tribo A.R., Zaare S., Zhu L., Zatsepin N.A., Weierstall U., Yous S., Stevens R.C., Liu W., Roth B.L., Katritch V., Cherezov V. XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity // Nature. 2019. Vol. 569, №7755. P. 289-292. DOI: 10.1038/s41586-019-1144-0 / Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP, Batyuk A, Gati C, Slocum ST, Li C, Grandner JM, Hao S, Olsen RHJ, Tribo AR, Zaare S, Zhu L, Zatsepin NA, Weierstall U, Yous S, Stevens RC, Liu W, Roth BL, Katritch V, Cherezov V. XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity. Nature. 2019;569(7755):289-92. DOI: 10.1038/s41586-019-1144-0.

37. Lampiao F., Du Plessis S.S. New developments of the effect of melatonin on re-production // World J Obstet Gynecol. 2013. Vol. 2, №2. P. 8-15. DOI: 10.5317/wjog.v2.i2.8 / Lampiao F, Du Plessis SS. New developments of the effect of melatonin on re-production. World J Obstet Gy-necol. 2013;2(2):8-15. DOI: 10.5317/wjog.v2.i2.8.

38. Lerner Aaron B., Case James D., Takahashi Y., Lee Teh H., Mori Wataru. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens mel-anocytes // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80, №10. P. 2587. / Lerner Aaron B, Case James D, Takahashi Y, Lee Teh H, Mori Wataru. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J. Am. Chem. Soc. 1958;80(10):2587.

39. Li H., Liu M., Zhang C. Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have reduced melatonin concentrations in their follicles and have mild sleep disturbances // BMC Women's Health. 2022. Vol. 22, №1. P. 79. DOI: 10.1186/s12905-022-01661-w / Li H, Liu M, Zhang C. Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have reduced melatonin concentrations in their follicles and have mild sleep disturbances. BMC Women's Health. 2022;22(1):79. DOI: 10.1186/s12905-022-01661-w

40. Lord T., Nixon B., Jones K.T., Aitken R.J. Melatonin prevents postovulatory oocyte aging in the mouse and extends the window for optimal fertilization in vitro // Biol Reprod. 2013. Vol. 88, №3. P. 67. DOI: 10.1095/biolreprod. 112.106450 / Lord T, Nixon B, Jones KT, Aitken RJ. Melatonin prevents postovulatory oocyte aging in the mouse and extends the window for optimal fertilization in vitro. Biol Reprod. 2013;88(3):67. DOI: 10.1095/biolreprod.112.106450

41. Lynch H.J., Wurtman R.J., Moskowitz M.A., Archer M.C., Ho M.H. Daily rhythm in human urinary melatonin // Science. 1975. Vol. 187, №4172. P. 169-171. DOI: 10.1126/science.1167425 / Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH. Daily rhythm in human urinary melatonin. Science. 1975;187(4172):169-71. DOI: 10.112 6/science.1167425

42. Majidi M., Salehi M., Salimi M., Paktinat S., Sefati N., Mon-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2022 - Vol. 29, № 3 - P. 17-31

tazeri S., Jalili A., Norouzian M. The effect of melatonin on in vitro maturation fertilization and early embryo development of mouse oocytes and expression of HMGB1 gene in blastocysts // Braz. J. Pharm. Sci. 2021. Vol. 57. DOI: 10.1590/s2175-97902020000418882 / Majidi M, Salehi M, Salimi M, Paktinat S, Sefati N, Montazeri S, Jalili A, Norouzian M. The effect of melatonin on in vitro maturation fertilization and early embryo development of mouse oocytes and expression of HMGB1 gene in blasto-cysts. Braz. J. Pharm. Sci. 2021;57. DOI: 10.1590/s2175-97902020000418882.

43. Man G.C.W., Zhang T., Chen X., Wang J., Wu F., Liu Y., Wang C., Cheong Y.C., Li T.C. The regulations and role of circadian clock and melatonin in uterine receptivity and pregnancy - An immunological perspective // Am J Repr Immun. 2017. Vol. 78, №2. 10.1111/aji.12715. DOI: 10.1111/aji. 12715 / Man GCW, Zhang T, Chen X, Wang J, Wu F, Liu Y, Wang C, Cheong YC, Li TC. The regulations and role of circadian clock and melatonin in uterine receptivity and pregnancy - An immunological perspective. Am J Repr Immun. 2017;78(2):10.1111/aji.12715. DOI: 10.1111/aji.12715

44. McCord C.P., Allen F.P. Evidence associating pineal gland function with alterations in pigmentation // J. Exp. Zool. 1917. №23. P. 207-224. / McCord CP, Allen FP. Evidence associating pineal gland function with alterations in pigmentation // J. Exp. Zool. 1917;23:207-24.

45. Posadzki P.P., Bajpai R., Kyaw B.M., Roberts N.J., Brzezinski A., Christopoulos G.I., Divakar U., Bajpai S., Soljak M., Dun-leavy G., Jarbrink K., Nang E.E.K., Soh C.K., Car J. Melatonin and health: an umbrella review of health outcomes and biological mechanisms of action // BMC Med. 2018. Vol. 16, №1. P. 18. DOI: 10.1186/s12916-017-1000-8 / Posadzki PP, Bajpai R, Kyaw BM, Roberts NJ, Brzezinski A, Christopoulos GI, Divakar U, Bajpai S, Soljak M, Dunleavy G, Jarbrink K, Nang EEK, Soh CK, Car J. Melatonin and health: an umbrella review of health outcomes and biological mechanisms of action. BMC Med. 2018;16(1):18. DOI: 10.1186/s12916-017-1000-8.

46. Riaz H., Yousuf M.R., Liang A., Hua G.H., Yang L. Effect of melatonin on regulation of apoptosis and steroidogenesis in cultured buffalo granulosa cells // Anim Sci J. 2019. Vol. 90, №4. P. 473-480. DOI: 10.1111/asj.13152 / Riaz H, Yousuf MR, Liang A, Hua GH, Yang L. Effect of melatonin on regulation of apoptosis and steroidogenesis in cultured buffalo granulosa cells. Anim Sci J. 2019;90(4):473-80. DOI: 10.1111/asj.13152.

47. Showell M.G., Mackenzie-Proctor R., Jordan V., Hart R.J. Antioxidants for female subfertility // Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 7. P. CD007807. DOI: 10.1002/14651858.CD007807.pub3 / Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Jordan V, Hart RJ. Antioxidants for female subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2017;7:CD007807. DOI: 10.1002/14651858.CD007807.pub3.

48. Stauch B., Johansson L.C., McCorvy J.D., Patel N., Han G.W., Huang X.P., Gati C., Batyuk A., Slocum S.T., Ishchenko A., Brehm W., White T.A., Michaelian N., Madsen C., Zhu L., Grant T.D., Grandner J.M., Shiriaeva A., Olsen R.H.J., Tribo A.R., Yous S., Stevens R.C., Weierstall U., Katritch V., Roth B.L., Liu W., Cherezov V. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor // Nature. 2019. Vol. 569, №7755. P. 284-288. DOI: 10.1038/s41586-019-1141-3 / Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, Patel N, Han GW, Huang XP, Gati C, Batyuk A, Slocum ST, Ishchenko A, Brehm W, White TA, Michaelian N, Madsen C, Zhu L, Grant TD, Grandner JM, Shiriaeva A, Olsen RHJ, Tribo AR, Yous S, Stevens RC, Weierstall U, Katritch V, Roth BL, Liu W, Cherezov V. Structural basis of ligand recognition at the human MT1 melatonin receptor. Nature. 2019;569(7755):284-8. DOI: 10.1038/s41586-019-1141-3.

49. Sun T.C., Li H.Y., Li X.Y., Yu K., Deng S.L., Tian L. Protective effects of melatonin on male fertility preservation and reproductive system // Cryobiology. 2020. Vol. 95. P. 1-8. DOI: 10.1016/j.cryo-biol.2020.01.018 / Sun TC, Li HY, Li XY, Yu K, Deng SL, Tian L. Protective

effects of melatonin on male fertility preservation and reproductive system. Cryobiology. 2020;95:1-8. DOI: 10.1016/j.cryobiol.2020.01.018

50. Tamura H., Jozaki M., Tanabe M., Shirafuta Y., Mihara Y., Shi-nagawa M., Tamura I., Maekawa R., Sato S., Taketani T., Takasaki A., Reiter R.J., Sugino N. Importance of Melatonin in Assisted Reproductive Technology and Ovarian Aging // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21, №3. P. 1135. DOI: 10.3390/ijms21031135 / Tamura H, Jozaki M, Tanabe M, Shirafuta Y, Mihara Y, Shinagawa M, Tamura I, Maekawa R, Sato S, Taketani T, Ta-kasaki A, Reiter RJ, Sugino N. Importance of Melatonin in Assisted Reproductive Technology and Ovarian Aging. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1135. DOI: 10.3390/ijms21031135

51. Tong J., Sheng S., Sun Y., Li H., Li W.P., Zhang C., Chen Z.J. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian re-serve // Reproduction. 2017. Vol. 153, №4. P. 443-451. DOI: 10.1530/REP-16-0641 / Tong J, Sheng S, Sun Y, Li H, Li WP, Zhang C, Chen ZJ. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian re-serve. Reproduction. 2017;153(4):443-51. DOI: 10.1530/REP-16-0641.

52. Yang Y., Cheung H.H., Zhang C., Wu J., Chan W.Y. Melatonin as Potential Targets for Delaying Ovarian Aging // Curr Drug Targets. 2019. Vol. 20, №1. P. 16-28. DOI: 10.2174/1389450119666180828144843 / Yang Y, Cheung HH, Zhang C, Wu J, Chan WY. Melatonin as Potential Targets for Delaying Ovarian Aging. Curr Drug Targets. 2019;20(1):16-28. DOI: 10.2174/1389450119666180828144843.

53. Yao Y., Yang A., Li G., Wu H., Deng S., Yang H., Ma W., Lv D., Fu Y., Ji P., Tan X., Zhao W., Lian Z., Zhang L., Liu G. Melatonin promotes the development of sheep transgenic cloned embryos by protecting donor and recipient cells // Cell Cycle. 2022. P. 1-16. DOI: 10.1080/15384101.2022.2051122 / Yao Y, Yang A, Li G, Wu H, Deng S, Yang H, Ma W, Lv D, Fu Y, Ji P, Tan X, Zhao W, Lian Z, Zhang L, Liu G. Melatonin promotes the development of sheep transgenic cloned embryos by protecting donor and recipient cells. Cell Cycle. 2022;1-16. DOI: 10.1080/15384101.2022.2051122

54. Zagrean A., Chitimus D.M., Badiu C., Panaitescu A.M., Peltecu G.C., Zagrean L. The Pineal Gland and its Function in Pregnancy and Lactation. In: Kovacs C.S., Deal Ch.L., eds. Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology (Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management), 2019. P. 15-37. DOI: 10.1016/b978-0-12-814823-5.00002-7 / Zagrean A, Chitimus DM, Badiu C, Panaitescu AM, Peltecu GC, Zagrean L. The Pineal Gland and its Function in Pregnancy and Lactation. In: Kovacs CS, Deal ChL, eds. Maternal-Fetal and Neonatal Endocrinology (Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management); 2019. DOI: 10.1016/b978-0-12-814823-5.00002-7.

55. Zare H., Shafabakhsh R., Reiter R.J., Asemi Z. Melatonin is a potential inhibitor of ovarian cancer: molecular aspects // J Ovarian Res. 2019. Vol. 12, №1. P. 26. DOI: 10.1186/s13048-019-0502-8 / Zare H, Shafabakhsh R, Reiter RJ, Asemi Z. Melatonin is a potential inhibitor of ovarian cancer: molecular aspects. J Ovarian Res. 2019;12(1):26. DOI: 10.1186/s13048-019-0502-8.

56. Zhang J., Zhao C., Shi F., Zhang S., Wang S., Feng X. Melatonin alleviates the deterioration of oocytes and hormonal disorders from mice subjected to glyphosate // Mol Cell Endocrinol. 2021. №520. P. 111073. DOI: 10.1016/j.mce.2020.111073 / Zhang J, Zhao C, Shi F, Zhang S, Wang S, Feng X. Melatonin alleviates the deterioration of oocytes and hormonal disorders from mice subjected to glyphosate. Mol Cell Endo-crinol. 2021;520:111073. DOI: 10.1016/j.mce.2020.111073.

57. Zhang L., Zhang Z., Wang F., Tian X., Ji P., Liu G. Effects of melatonin administration on embryo implantation and offspring growth in mice under different schedules of photoperiodic exposure // Reprod Biol Endocrinol. 2017. Vol. 15, №1. P. 78. DOI: 10.1186/s12958-017-0297-7 / Zhang L, Zhang Z, Wang F, Tian X, Ji P, Liu G. Effects of melatonin administration on embryo implantation and offspring growth in mice under different schedules of photoperiodic exposure. Reprod Biol Endo-crinol. 2017;15(1):78. DOI: 10.1186/s12958-017-0297-7.

Библиографическая ссылка:

Хабаров С.В., Стерликова Н.А. Мелатонин и его роль в циркадной регуляции репродуктивной функции (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2022. №3. С. 17-31. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-3-1-15. EDN OQVYHS.

Bibliographic reference:

Khabarov SV, Sterlikova NA. Melatonin i ego rol' v tsirkadnoy regulyatsii reproduktivnoy funktsii (obzor literatury) [Melatonin and its role in circadian regulation of reproductive function (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. 2022;3:17-31. DOI: 10.24412/1609-2163-2022-3-1-15. EDN OQVYHS. Russian.