CC BY
54Scientific Journal Impact Factor
МЕЛАНОЦИТЫ И МЕЛАНОМЫ: СТРОЕНИЕ, ФУНКЦИИ, МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ, РОЛЬ В КОЖНОЙ ПАТОЛОГИИ
Исамухамедова Лола Буриевна
медицинский косметолог, врач-дерматовенеролог Ташкент. Узбекистан.
АННОТАЦИЯ
В статье представлен краткий литературный обзор, посвященный клеткам меланогенной системы - меланоцитам. В работе сделан акцент на малоизученные вопросы тонкого строения и функции пигментных клеток, механизмах регуляции их жизнедеятельности и взаимодействии с другими структурами эпидермиса в норме и при патологии, а также представлены наиболее доступные и качественные методы окраски меланоцитов. Они выполняют важную роль в защите кожи и всего организма от действия ультрафиолетовых лучей, и могут быть включены в число клеточных популяций, поддерживающих барьерно-защитные свойства кожи. Злокачественное перерождение меланоцитов вызывает одно из самых быстротекущих новообразований - меланому, которая ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных заболеваний кожи.
Ключевые слова: меланоцит, меланогенез, меланома, меланин, кожа, защита, метод, окраска
The article presents a brief literature review devoted to the cells of the melanogenic system - melanocytes. The work focuses on the poorly studied issues of the fine structure and function ofpigment cells, the mechanisms of regulation of their vital activity and interaction with other structures of the epidermis in health and disease, and also presents the most accessible and high-quality methods of staining melanocytes. They play an important role in protecting the skin and the whole body from the action of ultraviolet rays, and can be included in the number of cell populations that support the barrier-protective properties of the skin. Malignant transformation of melanocytes causes one of the fastest growing neoplasms -melanoma, which is responsible for 80% of deaths in the group of malignant skin diseases.
Keywords: melanocyte, melanogenesis, melanoma, melanin, skin, protection, method, coloring
ABSTRACT
ВВЕДЕНИЕ
Новообразования из меланоцитов бывают доброкачественные (меланоцитарные невусы) и злокачественные — меланомы. Между двумя данными разновидностями существует еще множество разновидностей диагнозов меланодермий. Все они развиваются из меланоцитов, зарождающихся в клетках нервного гребня. Они окрашивают нашу кожу, глаза, и, в некоторой степени, другие ткани по всему телу. Меланоциты разных локализаций могут быть причиной разнообразных по фенотипу форм меланомы. Наиболее распространённые типы меланомы встречаются у европейцев на коже, подвергающейся воздействию солнца. Эти кожные меланомы можно разделить на две группы: с хронической инсоляцией кожи и без инсоляции (ХПС- и неХПС- меланомы, соответственно). ХПС и не ХПС-меланомы отличаются локализацией, степенью кумулятивного воздействия УФ-излучения, возрастом человека, мутационной нагрузкой и типами онкогенных мутаций 3-6. На коже возникают ХПС-меланомы, которые проявляют макро и микроскопические признаки длительного воздействия УФ-излучения, например выраженный солнечный эластоз.
ОБСУЖДЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ
Таким образом, ХПС-меланомы обычно возникают на голове, шее и задней поверхности ног пожилых людей (>55 лет). Они имеют высокую мутационную нагрузку и ассоциируются с мутациями в нейрофибромине 1 (NF1), NRAS, BRAFnonV600E или мутациями KIT2 2. НеХПС-меланомы, как правило поражают туловище и руки у молодых людей (возраст менее 50 лет), и не сопровождаются выраженным солнечным эластозом. Первичные меланомы часто обнаруживают в сочетании с различными типами поражений-предшественников, начиная от доброкачественных и диспластических невусов и до меланомы in situ . Идеальные модели прогрессирования меланомы чаще всего предполагают единый путь эволюции опухоли от невуса к диспластическому невусу, а далее к меланоме in situ и к инвазивному варианту опухоли. Однако ситуация более сложная, так как существует несколько типов меланом, которые могут быть связаны с различными вариантами поражений-предшественников.
Меланоциты - на квадратный миллиметр эпидермиса человека приходится примерно 1500 меланоцитов, что соответствует почти 3 миллиардам меланоцитов в коже обычного человека. Меньше всего
меланоцитов расположено в базальном слое эпидермисе и делятся они нечасто -
632
Scientific Journal Impact Factor
менее двух раз в год. Их основная функция - обеспечение меланином окружающих их кератиноцитов. Пролиферация меланоцитов и синтез пигмента стимулируются УФ-излучением, вызывающим повреждение ДНК кератиноцитов, которые секретируют а-меланоцит-стимулирующий гормон (аMSH) по р53-зависимому пути. aMSH связывается с рецептором меланокортина 1 (МСЖ), который экспрессируется на меланоцитах и индуцирует синтез меланина, который меланоциты доставляют к кератиноцитам. Меланин представляет собой сложную макромолекулу, которая поглощает и рассеивает УФ-излучение. Эпидермальные кератиноциты используют его для защиты своего ядра от повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением. Таким образом, эпидермальные меланоциты являются частью системы защиты от повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением. Меланоциты находятся не только в эпидермисе. В коже их также можно найти в волосяных фолликулах, где они «добавляют» пигмент в стержень волоса. Вне кожи меланоциты в значительном количестве присутствуют в увеальном тракте глаза, значительно меньше их в других тканях, таких как мозговые оболочки и аногенитальный тракт.
Меланоцитарные новообразования, происходящие из этих меланоцитов, сильно отличаются по своему клиническому, гистопатологическому и генетическому составу от кожных меланом. Например, меланоциты слизистой оболочки аногенитальной области и придаточных пазух носа дают начало меланомам с низкой мутационной активностью, но с сильно перестроенным геномом с многочисленными изменениями числа копий, включая множественные целенаправленные амплификации. Если меланоциты с разным происхождением предрасположены к определённым подтипам меланомы, возможно это играет роль и в случае меланоцитов на коже, подвергающейся хроническому солнечному воздействию.
Нас поражает то, как своеобразно распределяются по возрасту новообразования с мутациями ВЯАБУбООЕ Невусы с мутациями ВЯАБУбООЕ возникают в первые десятилетия жизни 2 0 и не ХПС-меланомы, которые обычно содержат мутации ВЯАБУбООЕ, показывают пик заболеваемости в возрасте 20-30 лет, постепенно снижаясь по частоте после шестидесяти лет. Считается, что меланоциты кожи тела и верхних конечностей более восприимчивы к злокачественной трансформации после появления мутации ВЯАБУ600Е на ранних стадиях жизни, или по крайней мере, что такая восприимчивость ограничивается определённой субпопуляцией меланоцитов,
Scientific Journal Impact Factor
такими как стволовые клетки или клетки-предшественники меланоцитов, которые не могут существовать и подвергаться мутагенезу на более поздних стадиях жизни. Кроме того, связь мутагенеза с определёнными субпопуляциями меланоцитов может быть связана с детским возрастом, когда плотность меланоцитов в коже остаётся постоянной, но поверхность тела увеличивается, а значит, меланоциты в этот период активно пролиферируют.
Меланогенез является одним из сложных феноменов приспособления животного организма к окружающей среде, а меланоциты эпидермиса выполняют важную роль в защите организма и кожи от действия ультрафиолетовых лучей и могут быть включены в число клеточных популяций, поддерживающих барьерно-защитные свойства кожи. Механизмы синтеза меланина и регуляции деятельности пигментных клеток в последние годы находятся в центре внимания специалистов различных областей знаний. Помимо общеизвестной функции оптической защиты, они ингибируют в клетках вредные для них свободнорадикальные реакции. Эта их роль обусловлена легкостью взаимодействия с прооксидантными ионами металлов, цитотоксическими фармакологическими веществами, свободнорадикальными продуктами перекисного окисления липидов, и является универсальной как в доступных, так и недоступных действию света органах. Есть основание считать, что меланоциты влияют на функцию центральной нервной системы. Таким образом, меланогенез не следует расценивать как «частное дело» только кожного покрова. Меланогенез относится к важным гомеостатическим процессам организма, а меланоциты - к одной из разновидностей клеток, которые принимают в этом непосредственное участие. Изменение содержания меланина в органах и тканях может приводить к таким патологиям, как болезнь Паркинсона, витилиго, альбинизм и др.
Меланоциты являются родоначальниками самой злокачественной опухоли человека и животных - меланомы.Учитывая важное место меланоцитов в регуляции гомеостаза и развитии патологии, вопросы изучения меланогенеза и его гистологическая диагностика приобретают все большее значение. Целью настоящей работы явилось обобщение и расширение существующих представлений о меланоцитах для дальнейшего выбора направления исследований в этой области. Строение и топография меланоцитов. Меланоциты - единственные клетки, синтезирующие меланин из предшественников и накапливающие его в коже, волосяных фолликулах и пигментном эпителии сетчатки глаза. Это клетки с многогранным телом и
Scientific Journal Impact Factor
длинными отростками-дендритами, разветвляющимися между клетками эпидермиса на границе с дермой. Они могут локализоваться и в соединительнотканной части кожи. Меланоциты соединительной ткани имеют в целом такие же свойства, как и эпидермальные меланоциты: происходят из нервного гребня, имеют меланосомы и ферменты биосинтеза меланина и др. Меланинсодержащие клетки присутствуют и в других структурах эктодермального происхождения - в головном и спинном мозге, мозговом веществе надпочечников, радужной оболочке глаза, внутреннем ухе.
Меланоциты эпидермиса располагаются в его базальном слое, однако их тела лежат несколько ниже базальных кератиноцитов. Могут встречаться также меланоциты, расположенные между базальными кератиноцитами. Каждый меланоцит состоит из перикариона, несколько большего, чем у базальных кератиноцитов, и отростков. Перикарион размером 15х12х12 мкм в большинстве случаев вытянут, от него отходит различное количество первичных ветвей, обычно 4-5. Ветви делятся и продолжаются горизонтально или по направлению вверх между клетками шиповатого слоя. Они могут удаляться на расстояние до 100 мкм от тела клетки . Каждое окончание ветви меланоцита представляет собой резко ДОФА-положительную пуговку. Это утолщение очень плотно прилежит к полюсу клетки мальпигиева слоя. Меланоциты имеют характерную ультраструктуру. В их цитоплазме содержится значительное количество различных органелл. Цитоплазматическая сеть выражена хорошо, количество митохондрий значительно. В клетках достаточно сильно развит пластинчатый комплекс Гольджи. В цитоплазме много везикул, рибосом и полисом, и небольшое количество лизосом. Ядро имеет неровные контуры мембраны с неглубокими впячиваниями и очень плотной нуклеоплазмой. Отростки меланоцитов содержат множество меланосом, рибосом и контактируют с несколькими кератиноцитами при помощи десмосом. Каждый меланоцит секретирует гранулы меланина в связанные с ним кератиноциты. Это партнерство "меланоцит-кератиноцит" называют меланиновой эпидермальной единицей. Один меланоцит может "обслуживать" до 40 кератиноцитов.
Меланосомы имеют высококонтрастную и высокоорганизованную мелкозернистую внутреннюю структуру и окружены элементарной мембраной. Ее внутреннее содержимое имеет вид продольно ориентированных тяжей или концентрических пластинок с характерным периодом 9 нм. Органелла может быть сферической или эллипсоидной и иметь величину 0,5-1 мкм. В отличие от
Scientific Journal Impact Factor
базальных кератиноцитов в цитоплазме меланоцитов, в условиях нормы, не наблюдается образование комплексов меланосом, которые здесь лежат строго изолированно. Наряду со зрелыми меланосомами в цитоплазме меланоцитов встречаются их предшественники - премеланосомы, имеющие овальную форму и центрально расположенный в виде полосы электронноплотный материал. По данным Б. Ни е.а. (1984), строение меланосом зависит от типа содержащегося в них меланина. Авторы показали, что в эпителии волосяных фолликулов рыжих волос человека обнаруживаются два типа меланоцитов. При этом одни меланоциты синтезируют меланосомы сферической формы с регулярной полосовидной исчерченностью (феомеланосомы), тогда как вторые -меланосомы эллипсоидной формы с пластинчатым содержимым и электроннопрозрачными тельцами - эумеланосомы .
Мы думаем, что учёным очень важно продолжить исследовать то, какие уязвимости и/или предрасположенности к мутагенезу имеют меланоциты разной локализации и разных стадий развития. Это также следует учитывать при работе с первичными меланоцитами в лабораторных условиях. Например, меланоциты, полученные из неонатальной крайней плоти, который широко используется для исследований, могут не отражать биологию меланоцитов других участков кожи.
Меланоцитарные невусы, называемые просто невусами — это доброкачественные образования с пролиферацией меланоцитов и низкой вероятностью прогрессирования до меланомы. Описано большое количество связей различных типов меланомы с разновидностями невусов. У европейцев в среднем на коже имеется 25 подобных невусов, диаметр которых не менее 2 мм . Обычные невусы возникают в первые два десятилетия жизни и регрессируют после 60 лет. Хотя отдельные обычные невусы вряд ли станут причиной меланомы, но из-за их высокой распространённости они связаны со значительной частью случаев меланомы в популяции. Ряд исследования показывает, что обычные невусы могут быть связаны с неХПС-меланомами .Приблизительно 30% неХПС связаны с ранее существовавшим обычным невусом , а некоторые исследования показывают, что до 90% меланом с поверхностным типом распространения (такая гистологическая картина характерна для неХПС-меланом) ассоциируются с невусами. Напротив,предшествующий невус не встречается при ХПС-меланомах. Эволюционная связь между обычными невусами и неХПС-меланомами
Меланоцитарный невус
проявляется и в высокой частоте мутаций BRAFV600E, обнаруживаемых в этих двух типах новообразований, включая меланомы, которые специфически связаны с соседним невусным компонентом.
Морфология. Приобретённый невус может демонстрировать лентигинозный или врождённый паттерны роста. Важно отметить, что последний тип не обязательно означает, что невус присутствовал при рождении, а только показывает то, что он имеет похожую картину роста, при которой меланоциты располагаются в глубоких слоях дермы, обрастая придатки кожи, например волосяные фолликулы. Лентигинозный и врождённый невусы могут быть стратифицированы на пограничные, дермальные и сложные, в зависимости от того, находятся ли меланоциты в дермо-эпидермальном соединении, дерме или в обоих местах, соответственно. Мутации BRAFV600E по-видимому присутствуют в большинстве подобных невусов, независимо от их морфологический проявлений. Однако важно более системно изучать генетику отдельных подтипов обычных невусов. Если генетических различий между подтипами невуса не обнаружено, то различные модели роста могут отражать различия по типу меланоцитов или различия в их источниках, например их первичное расположение в межфолликулярном эпидермисе или поверхностной части волосяных фолликулов.
Промежуточное новообразование, или диспластический невус Существуют давние споры по поводу существования меланоцитарных новообразований со злокачественным потенциалом и неясным клиническим потенциалом, которые являются переходной стадией между обычным невусом и сформированной меланомой. Это серая зона в наших знания о новообразованиях включает в себя поражения с перекрывающимися доброкачественными и злокачественными морфологическими признаками, которые не позволяют патологам поставить однозначный диагноз и часто приводят к значительным расхождениям в диагнозе у разных специалистов. Также они включают в себя спорную категорию поражений, известную как диспластические невусы.
Споры о диспластическом невусе. Хорошо известно, что у некоторых меланом есть предшественники — увеличенные невусы, которые связаны с повышенным риском развития меланомы. Такие невусы назвали диспластическими, так как они имеют различные клинические и морфологические особенности. Подобные поражения могут спорадически возникать у людей из семей, не предрасположенных к
Scientific Journal Impact Factor
меланоме. Клинически диспластический невус определяется как пятно коричневого цвета с диаметром не менее 5 мм, обладающее как минимум двумя из следующих характеристик: изменчивая пигментация, асимметрия и/или прерывистые или нечеткие границы.
Меланома in situ. Термин «меланома in situ» относится к пролиферации меланоцитов с увеличенными атипичными ядрами, которые локализуются в пределах эпидермиса. Подобный морфологический паттерн часто встречается на границах первичной инвазивной меланомы, но может быть выявлен и у меланоцитарного образования без инвазии. В последнем случае говорят о меланоме Tis - самой ранней стадии опухоли по классификации Американского объединенного комитета по раку.
Морфология и подтипы. Меланома in situ может быть предшественником как ХПС-, так и неХПС-меланом. Можно выделить два основных типа меланомы in situ, которые ассоциируются с различными путями прогрессии: с педжетоидной и лентигинозной моделью роста. Педжетоидный паттерн роста ассоциирован с мутациями BRAFV600E4 , что связавывает эти новообразования с развитием вне ХПС-меланомы или с поверхностно-распространенной меланомой . Напротив, лентигинозный паттерн роста характеризуется меланоцитами,единично расположенными вдоль базального слоя эпидермиса. Данный паттерн имеет обратную корреляцию с мутациями BRAFV600E, поэтому он связан с развитием ХПС-меланом. Акральная меланома и меланома слизистых оболочек также характеризуются лентигинозным подтипом меланомы in situ. Лентигинозная форма новообразования может поражать несколько квадратных сантиметров кожи за несколько лет до момента начала инвазии и формирования узла. Подобный тип меланомы in situ на ХПС коже называется злокачественным лентиго, а меланомы - лентиго-меланомами. Лентигинозные подтипы меланомы in situ преимущественно встречаются у пожилых людей.
Развитие меланомы in situ. Меланомы in situ имеют длительный период накопления мутаций, что свидетельствует об их медленном развитии и позднем возрасте появления. Это особенно характерно для NF1 -мутантных новообразований, характерных для пожилых пациентов. Несмотря на то, что многие мутации происходят по взаимоисключающим путям, мутации NF1 соседствуют с другими изменениями в сигнальном пути MAPK. Это указывает на то, что мутация в NF1 с потерей функции является слабым активатором сигнального пути MAPK, и поэтому новообразование должно приобрести
Scientific Journal Impact Factor
другие мутации, обеспечивающие выраженную активацию данного пути, что и объясняет поздний возраст появления данного типа меланомы in situ. Меланома in situ более распространена на коже с хронической инсоляцией и имеет высокую мутационную нагрузку, связанную с воздействием УФ-излучения. Это подтверждает спектр выявляемых мутаций, таких как мутации промотора TERT и мутации в генах онкосупрессорах. Исходя из этого можно сделать вывод, что ультрафиолетовое излучение - основной патогенный фактор развития меланомы коже, подвергающейся воздействию солнца. Меланомы in situ могут сохраняться в течение нескольких лет до перехода в стадию инвазивного роста, что свидетельствует о необходимости появления дополнительных мутаций. Эти дополнительные генетические изменения необходимы для преодоления биологической зависимости от эпидермального окружения, которое по видимому объясняет то, что клетки меланомы in situ трудно культивируются и нуждаются в большем количестве факторов роста, чем клетки инвазивной меланомы. Тем не менее, уклонение от иммунной системы может быть дополнительным требованием для перехода в стадию инвазивного роста. Интересно, что меланомы in situ, несмотря на их тенденцию к долгой прогрессии, отличаются высокой пролифераций, что подтверждается экспрессией ki-67 по сравнению с обычными или диспластическими невусами. Это отличие, наряду с обнаружением мутаций в промоторе TERT указывает на значительную пролиферацию клеток.
Когда клетки меланомы in situ покидают эпидермис и попадают в дерму или подслизистую основу, меланому называют инвазивной. В отличие от многих эпителиальных новообразований, способность инвазировать в дерму не является признаком злокачественной опухоли, так как многие невусы характеризуются наличием меланоцитов в дерме. Важно отметить, что риск метастатической болезни и смерти у меланом коррелирует с глубиной инвазии. Многие инвазивные меланомы возникают из меланомы in situ, которые имеют различные подтипы. Заметным исключением является узловая меланома , которая не связана с каким-либо предшествующим поражением.
Как только меланома становится инвазивной, её главными особенностями, обеспечивающими прогрессирование становятся драйверные мутации, активирующие путь МАРК, а также мутации TERT, которые накапливаются на более ранних стадиях прогрессирования. Но в тоже время инвазивные
Инвазивная меланома
Образование инвазивной меланомы.
меланомы демонстрируют высокую частоту биаллельной инактивации CDKN2A, которая не наблюдается в поражениях-предшественниках. В исследованиях с помощью иммуногистохимии было выявлено негативное окрашивание для белка p16INK4A, кодируемого локусом CDKN2A, и данный результат коррелирует с наличием инвазивной меланомы у пациентов.
. На животной модели NrasQ61K Cdkn2aINK4-/- трансгенных мышей также развивалась инвазивная меланома с низкой латентностью и высокой пенетрантностью. Суммируя эти данные можно предполагать, что INK4A является важным барьером, блокирующим переход к инвазивной меланоме.
Жизнь метастаза меланомы Метастазы меланомы, как правило, имеют самый высокий индекс пролиферации. Генетическая гетерогенность метастазов меланомы, как ожидается, должна быть ниже, чем у первичной меланомы, потому что ее
популяционное разнообразие снижается во время клональной экспансии небольшого числа клеток-основателей. Тем не менее в метастазах обнаруживаются субклоны Мутации, которые придают устойчивость к таргетным методам лечения, которые направлены против мутантных белков BRAF-V600E также могут приводить к одновременному появлению устойчивых клонов в других метастазах. Этот тип рецидива может возникнуть в течение нескольких месяцев после первоначального терапевтического ответа, вполне вероятно, что клетки, несущие мутации одновременно распространяются в разные части организма, как расположенные рядом с опухолью, так и на большом расстояние от неё. Первые метастазы появляются в локальных лимфатических узлах, благодаря их прямой связи с первичной меланомой лимфатическими сосудами. В результате этого возможно образование большого числа узловых метастазов. При этом циркулирующие опухолевые клетки обеспечивают формирование отдаленных метастазов. Небольшая часть метастазов обнаруживается без видимой первичной опухоли. Эволюция этих неизвестных первичных меланом плохо изучена, но мы предполагаем, что некоторые из них могут представлять собой первичные меланомы, возникшие из клеток, источником которых были доброкачественные предшественники, такие как невус, и уже затем, они приобрели свои вторичные и третичные онкогенные изменения после попадания в другие ткани.
ВЫВОДЫ
Таким образом, УФ-излучение является ключевым мутагеном,
действующим на все стадии развития меланомы до перехода в инвазивную
640
Scientific Journal Impact Factor
меланому, когда преобладают другие мутагенные механизмы, такие как хромосомная нестабильность. Поскольку УФ-излучение больше не может действовать как мутаген на инвазивную опухоль, возможен положительный отбор генетических изменений, которые увеличивают хромосомную нестабильность. Дальнейшее улучшение понимания генетической эволюции меланом от клетки-основателя через различные типы предшественников даёт возможность улучшить диагностику, создать новые методы раннего распознавания поражений с повышенным риском прогрессирования и проводить выборочные вмешательства на ранних стадиях. «Золотым стандартом» для оценки злокачественного потенциала меланоцитарных новообразований является гистологическое исследование, которое имеет очевидные недостатки в плане точности разделения поражений с различным потенциалом риска. Появляются биомаркеры, которые определяют отдельные этапы прогрессирования, и ожидается, что они будут играть более важную роль в диагностической классификации. Решающая роль УФ-излучения в развитии основных типов меланоцитарных опухолей от одной стадии развития к другой стала очевидной, что дает возможности для дальнейшего улучшения и усовершенствования кампаний общественного здравоохранения по защите от солнечного излучения. Подобные исследования необходимы для понимания механизмов эволюции и мутации подтипов меланомы, не связанных с УФ-излучением, таких как акральная меланома и слизистых оболочек.
REFERENCES
1. Mort, R. L., Jackson, I. J. & Patton, E. E. The melanocyte lineage in development and disease. Development 142, 620-632 (2015).
2. Bastian, B. C. The molecular pathology of melanoma: an integrated taxonomy of melanocytic neoplasia. Annu. Rev. Pathol. 9, 239-271 (2014). This review summarizes clinical, epidemiological and genetic factors to propose a two-dimensional classification of melanocytic neoplasms, distinguishing disease subclasses on one axis and their evolutionary phases on the other.
3. Curtin, J. A. et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N. Engl. J. Med. 353, 2135-2147 (2005). This paper showed that melanomas on skin with and without CSD, acral skin and mucosal surfaces have distinct genetic features, thus revealing that melanomas can be classified into multiple subtypes.
4. Viros, A. et al. Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features. PLoS Med. 5, e120 (2008).
Scientific Journal Impact Factor
5. Akhmatov H., Aminov A., Vahidova A.M. The search for the most effective drug sin echinococcosis and pecilomycosis //Student research. 2019. С. 155-158.
6. Vahidova A. M. et al. Fungi of the genus pacilomyces in human echinococcosis //World Science: Problems and Innovations. 2019. С. 186-190.
7. Shomurodov. K.E. Features of cytokine balance in gingival fluid at odontogenicphlegmon of maxillofacial area. // Doctor-aspirant 2010.-42 Vol.-No.5.1.-P.187-192;
8. Tillyashaykhov M. N., Rakhimov N. M. Khasanov Sh. T., Features of Clinical Manifestation of the bladder cancer in young people// Doctor Bulletin. - Samarkand, 2019. - №2. - P. 108-113
9. Ilkhomovna, K. M., Eriyigitovich, I. S., & Kadyrovich, K. N. (2020). Morphological Features Of Microvascular Tissue Of The Brain At Hemorrhagic Stroke. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 2(10), 53-59. https://doi.org/10.37547/TAJMSPR/Volume02Issue10-08
10. S Ziyadullaev, O Elmamatov, N Raximov, F Raufov //Cytogenetic and immunological alterations of recurrent bladder cancer.European Journal of Molecular & Clinical Medicine ISSN 2515-8260 Volume 7, Issue 2, 2020
11. Исмоилов, О., Камалова, М., Анваршед , Т., & Махмудова , С. (2021). Кратко об анатомо-физиологических особенностяхстопы и применение некоторых котплексных упра^ений для устранения плоскосопия.
a. Збiрник наукових праць SCIENTIA. вилучено i3 https: //oj s .ukrlogos. in.ua/index.php/scientia/article/view/9999
12. Long, G. V. et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J. Clin. Oncol. 29, 1239-1246 (2011).
2. 13.Maldonado, J. L. et al. Determinants of BRAF mutations in primary melanomas. J. Natl Cancer Inst. 95, 1878-1890 (2003).
13. Hodis, E. et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 150, 251-263 (2012).
14. Huang, F. W. et al. Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science 339, 957-959 (2013).
15. Horn, S. et al. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science 339, 959-961 (2013). References 8 and 9 were the first to identify promoter mutations affecting the TERT locus in melanoma.
16. Krauthammer, M. et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat. Genet. 44, 1006-1014 (2012). References 7 and 10 were the first exome-scale analyses of a large number of melanomas (>100),
Scientific Journal Impact Factor
revealing novel driver mutations and marked differences in the mutation burden depending on the site of the primary melanoma.
17. Kanitakis, J. Anatomy, histology and immunohistochemistry of normal human skin. Eur. J. Dermatol. 12, 390-399; quiz 400-401(2002).
18. Jimbow, K., Roth, S. I., Fitzpatrick, T. B. & Szabo, G. Mitotic activity in nonneoplastic melanocytes in vivo as determined by histochemical, autoradiographic, and electron microscope studies. J. Cell Biol. 66, 663-670 (1975).
19. Costin, G.-E. & Hearing, V. J. Human skin pigmentation: melanocytes modulate skin color in response to stress. FASEB J. 21, 976-994 (2007).
20. Cui, R. et al. Central role of p53 in the suntan response and pathologic hyperpigmentation. Cell 128, 853-864 (2007). This study demonstrated a link between melanin synthesis by melanocytes and DNA damage of keratinocytes through the p53-aMSH-MC1R signalling axis.
21. Kaidbey, K. H., Agin, P. P., Sayre, R. M. & Kligman, A. M. Photoprotection by melanin—a comparison of black and Caucasian skin. J. Am. Acad. Dermatol. 1, 249260 (1979).
22. Raamsdonk, C. D. V. et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457, 599 (2008).
23. Van Raamsdonk, C. D. et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 2191-2199 (2010).
24. arbour, J. W. et al. Recurrent mutations at codon 625 of the splicing factor SF3B1 in uveal melanoma. Nat. Genet. 45, 133-135 (2013).
