CC BY
46Новости эндокринологии
Механизмы возникновения и новые методы лечения ожирения на молекулярном уровне. Вакцины против ожирения.
И.Л. Кляритская1, Д. Шахбазиди2, Г. Шахбазиди1, Е.В. Максимова1, Е.И. Стилиди1.
Mechanisms of development and new treatment methods of obesity on a molecular level. Vaccine against obesity.
I.L. Kliaritskaia1, D. Shakhbazidi2, G. Shakhbazidi1, E.V. Maksimova1, E.I. Stilidi1.
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», 2ФГБО.У.В.О. «Ростовский государственный медицинский университет»
Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, метаболизм, гомеостаз, аппетит, инсулин, инсулинорезистентность, лептин, лептинорезистентность, грелин, нейропептид Y, агутиподобный белок, а-меланоцитостимулирующий гормон, проопиомеланокортин, кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, вакцина против ожирения
Резюме
Цель обзора. Представить современные представления о механизмах возникновения и новых методах лечения ожирения на молекулярном уровне, а также рассмотреть новые вакцины против ожирения.
Основные положения. В настоящее время мировой медицинской наукой уделяется большое внимание проблеме лечения ожирения. Ожирение ставит под угрозу жизни миллионов людей во всем мире, так как является одним из важнейших факторов риска развития сопутствующих болезней сердца, мозговых инсультов, сахарного диабета, патологии суставов и депрессии. В данной статье дан обзор современных данных относительно роли гормонов лептина и грелина в регуляции энергетического обмена и развитии ожирения посредством воздействия на продуцирование нейропептида Y, агути-подобного белка и прочих нейромедиаторов.
Также в статье освещается опыт зарубежных учёных в создании вакцины от ожирения на основе
1Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: klira3@yandex.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
2Шахбазиди Димитриос, интерн кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет». Контактная информация: d.n.shakhbazidi@doctor.com, 344048, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29
1Шахбазиди Георгия, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: stylian@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
1Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: HelenMaksimovatt@mail.ru, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
1Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: aleandreeva1@gmail.com, 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
-Крымский терапевтический журнал-
иммуноконъюгатов гормона грелина.
Заключение. Полученные в настоящее время предварительные экспериментальные результаты могут в перспективе стать основой для разработки нового направления лечения ожирения - создания вакцины, обладающей эффектом снижения эндогенно продуцируемого грелина. Ключевые слова: ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, метаболизм, гомеостаз, аппетит, инсулин, инсулинорезистентность, лептин, лептинорезистентность, грелин, нейропептид Y, агутиподобный белок, а-меланоцитостимулирующий гормон, проопиомеланокортин, кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт, вакцина против ожирения.
Abstract
Aim of review. To present up-to-date data on mechanisms of development and new treatment methods of obesity on a molecular level, and also new vaccine against obesity.
Currently, the world medical science pays great attention to the problem of obesity. The increase in the
number of people who are overweight is becoming more and more global.
For example: The prevalence of obesity in urban preschoolers in China rose almost 8-fold.
Obesity endangers the lives of millions of people worldwide, through comorbidities such as heart disease,
cancers, type 2 diabetes, stroke, arthritis, and major depression. New approaches to control body weight
remain a high priority.
In the pathogenesis of obesity a great role is assigned to humoral regulation. The article contains the overview of recent data regarding the role of hormones leptin and ghrelin in the regulation of energy metabolism and the development of obesity.
Leptin is a hormone made by adipose cells that helps to regulate energy balance by inhibiting hunger. Leptin receptor activation inhibits neuropeptide Y (NPY) and agouti-relate peptide, and activates а-melanocyte-stimulating hormone. Due to this, leptin promotes weight loss. However, despite the fact that leptin reduces appetite, in obese people its concentration in the peripheral blood is significantly increased. This is due to the development of leptin resistance, which is currently poorly understood. Leptin is opposed by the actions of the hormone ghrelin, the "hunger hormone". Ghrelin conversely promotes weight gain and adiposity through its metabolic actions (e.g. such as the stimulation of NPY-neurons etc.), decreasing both energy expenditure and fat catabolism. Circulating ghrelin levels are persistently increased during weight loss and suppressed in obese humans. Ghrelin is orexigenic when administered to humans with a likely central site of action.
The analysis of the presented researches results expands the mental horizons of practical doctors and provides the basis for further researches in this direction.
The article also presents a modern view on the methods of treatment foe obesity. In particular, it describes the experience of scientists from the "Scripps" Research Institute in the creation of a vaccine against obesity.
Conclusion. Obtained preliminary experimental results can become the basis for the development of new direction of treatment for obesity - a vaccine that has the effect of reducing endogenously produced ghrelin.
Keywords: obesity, diabetes mellitus, metabolic syndrome, metabolism, homeostasis, appetite, insulin, insulin resistance, leptin, leptin resistance, ghrelin, neuropeptide Y, agouti-relate protein, а-melanocyte-stimulating hormone, proopiomelanocortin, cocaine-amphetamine-regulated transcript, vaccine against obesity.
По данным ВОЗ, ожирение крайне распространилось в последнее время, и приобрело характер эпидемии (заболеваемость более чем удвоилась по сравнению с 1980 г.) [1].
В настоящее время ожирение рассматривается как одна из глобальных медико-социальных проблем, что обусловлено, с одной стороны, растущей распространенностью данного состояния, а с другой - тесной взаимосвязью с вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Приблизительно, 1 миллиард человек во всем мире имеет избыточную массу тела или страдает ожирением (индекс массы тела = 25-29.9 или >30 кг/м2, соответственно), с непропорционально более высокой заболеваемостью в экономически
развитых странах [2].
Например, в Соединенных Штатах, Национальная Программа Проверки Здоровья и Питания (ЫНА^) выявила, что в 2003-2004 около 66% всех американцев от 20 лет и старше имеет избыточную массу тела или страдали ожирением. Почти четверо из каждых пяти взрослых мужчин в возрасте 4059 были также отнесены в эту группу. Даже дети и подростки в возрасте 6-11 и 12-19 лет, в 19% и 17%, соответственно, имели избыточную массу тела [3]. В России, по данным Минздравсоцразвития, свыше 60% взрослого населения страдают от избыточного веса, около 26% имеют клинические признаки ожирения [4].
Увеличение числа людей, имеющих избыточную
массу тела или страдающих ожирением, затрагивает все возрастные группы, оба пола, все расовые и этнические группы [3], и становится все более и более глобальным [5, 6]. За прошедшие два десятилетия распространенность ожирения среди подростков возросла в три раза, а в Китае частота случаев ожирения среди городских дошкольников менее чем за десять лет увеличилась почти в восемь раз [7, 8].
Ожирение ставит под угрозу жизни миллионов людей во всем мире, так как является одним из важнейших факторов риска развития сопутствующих болезней сердца, мозговых инсультов, сахарного диабета, патологии суставов и депрессии. Так, в 2000 году более 110 000 смертельных случаев в Соединенных Штатах Америки были связаны с ожирением [9], в связи с чем экономическая стоимость диагностики и лечения проблем, обусловленных ожирением, в США оценивается в 117 миллиардов долларов [10].
Доступное на данный момент консервативное лечение ожирения, включающее несколько групп лекарственных препаратов, является паллиативным и эффективно исключительно во время его проведения. После прекращения лечения набор веса является неизбежным. Для того чтобы средства против ожирения были эффективными, они должны оказывать влияние на энергетическое потребление, поглощение, расходование или депонирование питательных веществ.
Существенным недостатком существующих на данный момент препаратов для лечения ожирения является высокая частота неблагоприятных побочных эффектов. При их использовании у больных могут наблюдаться бессонница, астения, фекальная несдержанность, артериальная гипертензия, тахикардия, клапанные сердечные расстройства. Все медикаментозные препараты для лечения ожирения, за исключением орлистата, небезопасны и могут увеличивать уровень смертности у пациентов с органической патологией сердца, прежде всего у больных, уже перенесших инфаркт миокарда или/и имеющих сердечную недостаточность. Вследствие этого, некоторые препараты были запрещены управлением по контролю над продуктами и лекарствами. Например, Дезоксиэфедрин, который был первым препаратом, одобренным для похудания, и, совсем недавно изобретённые d-Фенфлурамин и алкалоиды эфедрина более не используются [11, 12]. В связи с этим, поиск новых подходов к контролю массы тела является задачей первостепенной важности и требует системного подхода.
Долгое время считалось, что гиперинсулинемия способствует накоплению абдоминального жира, и что именно она является пусковым фактором метаболического синдрома. Учёные исходили из того, что абдоминальное ожирение является следствием снижения активности липолитических процессов. Гормоночувствительная липаза - основной фермент, контролирующий скорость липолиза в жиро-
вой ткани. Ее активизация происходит под влиянием катехоламинов посредством циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ)-зависимого фосфори-лирования, тогда как инсулин, повышая гидролиз цАМФ, ингибирует липолиз и повышает липогенез.
В настоящее время механизм инсулинорези-стентности по-прежнему недостаточно хорошо изучен. Однако на сегодняшний день существуют достаточно убедительные доказательства того, что ожирение не вызывается инсулинорезистентно-стью [13].
Исследования резких изменений веса показали, что его экспериментальный набор приводит к повышению концентрации сывороточного инсулина, а потеря веса - к её падению. Более того, уменьшение инсулинорезистентности в ответ на потерю веса было непосредственно продемонстрировано при использовании техники эугликемического гиперинсулинемического клампирования. Метод основан на внутривенном введении константных доз инсулина. Уровень гликемии регулируется при помощи экзогенного введения 20% глюкозы с контролем сахара в крови через каждые 5-7 минут. В течение 1-2 часов достигается равновесие поступления и потребления экзогенной глюкозы. При этом считается, что собственная печеночная продукция глюкозы полностью подавляется, однако для получения достоверных данных с целью проведения теста принято использовать меченую глюкозу. Данный метод позволяет оценить величину и скорость утилизации глюкозы мышцами по формуле: M=Ginf. + HGO - ^1, где Ginf - количество вводимой глюкозы HGO - печеночный выход глюкозы - потеря глюкозы с мочой. Выдвигаются предположения, что инсулинорезистентность развивается как защита от непрерывного, несдержанного набора веса. При этом чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеальной массы тела на 35-40%.
Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет висцеральная жировая ткань [14]. Данные многочисленных исследований согласуются с гипотезой, что первичным нарушением у обследованных пациентов является увеличение массы тела, которое приводит к нарастанию концентрации инсулина в крови. Последнее является свидетельством инсулинорезистентности [15].
Что же является спусковым механизмом развития ожирения?
В патогенезе развития ожирения в настоящее время отводится большая роль состоянию гуморальной регуляции. Адипоциты абдоминальной жировой ткани гормонально активны и вырабатывают ряд биологических веществ, регулирующих пищевое поведение человека и многие метаболические процессы. В 1994 году был открыт белок лептин, как продукт оЬ-гена. Он состоит 167 аминокислот, имеет общую молекулярную массу 16 КДа и относится к цитокинам [16]. Лептин секретируется
адипоцитами в зависимости от потребностей организма и действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани [17]. Кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желез, скелетная мускулатура и слизистая желудка [18,19].
Размер адипоцита является важной детерминан-той синтеза лептина: крупные жировые клетки содержат гораздо большее количество гормона, чем мелкие адипоциты. Уровень лептина в крови коррелирует с запасами жировых депо. У человека концентрация гормона повышается через несколько дней после периода переедания, снижение же показателей у животных и человека наблюдается в течение нескольких часов после начала голодания [20].
После однократного введения экзогенного лептина у экспериментальных животных через 8-10 часов урежается частота эпизодов приема пищи, при повторных инъекциях постепенно уменьшается содержание жира в организме и масса тела [21]. Причем следует отметить тот факт, что на фоне введения лептина, у млекопитающих снижается только масса жировой ткани, чего нельзя сказать о классическом голодании, при котором также снижается масса и других тканей [22]. Также проведение многочисленных исследований выявило тот факт, что при введении лептина мышам, у них повышается энергетический обмен и увеличивается двигательная активность [23, 24, 25].
Рецепторы к самой активной изоформе лептина (ОЬ^Ь) локализованы в аркуатных, паравентри-кулярных, вентромедиальных, дорсомедиальных ядрах гипоталамуса, а также в латеральной гипота-ламической зоне. Именно эти области гипоталамуса в наибольшей мере ответственны за регуляцию пищевого поведения и энергетический баланс [26]. В дугообразных ядрах гипоталамуса лептин ингиби-рует активность нейронов, содержащих нейропеп-тид У (НПУ) и агути-подобный белок [27].
НПУ является одним из наиболее мощных орек-сигенных факторов. Центральное (внутрижелудоч-ковое) введение НПУ вызывает у грызунов резкое возрастание аппетита, постоянное введение в па-равентрикулярные ядра приводит к хронической гиперфагии и прибавке в весе. В отличие от выраженного, но сравнительно непродолжительного действия НПУ, центральное введение агути-подобного белка приводит к гиперфагии, сохраняющейся в течение недели [28]. Агути-подобный белок повышает аппетит, ингибируя анорексигенные влияния а-меланоцитостимулирующего гормона.
Также лептин стимулирует в дугообразных ядрах гипоталамуса активность нейронов, содержащих проопиомеланокортин (ПОМК) и ко-каин-амфетамин-регулируемый транскрипт
(КАРТ). Анорексигенное действие ПОМК во многом обусловлено продукцией вышеупомянутого а-меланоцитостимулирующего гормона [29]. Механизм действия КАРТ на данный момент остаётся малоизученным. Известно, что внутрижелудочко-
вые инъекции антисыворотки к КАРТ сопровождаются повышением аппетита.
Однако, несмотря на то, что лептин снижает аппетит, у людей, страдающих ожирением, его концентрация в периферической крови значительно повышена [30]. Обусловлено это развитием у больных ожирением лептинорезистентности. Эти люди резистентны к действию лептина почти так же, как и больные сахарным диабетом 2 типа резистентны к эффектам инсулина. Развитие лептинорезистент-ности у пациентов с метаболическим синдромом связывают с возможным нарушением переноса гормона транспортными белками или растворимыми рецепторами лептина через гематоэнцефалический барьер, что приводит к нарушению взаимодействия лептина с рецепторами голода и насыщения. Не исключен дефект гена рецепторов лептина, что также может приводить к развитию лептинорезистент-ности [31]. Некоторые исследователи объясняют феномен лептинорезистентности как нарушение обмена веществ, возможно вызванное определенным питательным веществом или комбинацией питательных веществ, например, таких как лектины [32] и фруктоза [33].
Некоторые учёные считают, что лептин не является "сигналом насыщения", предотвращающим ожирение во время избытка энергии, а работает, скорее, как "сигнал голодания", поддерживающий соответствующие жировые отложения для выживания во время энергетического дефицита [34] [35]. Также высказываются мнения, что лептино-резистентность у людей с ожирением - обычная особенность физиологии млекопитающих, которая, возможно, даёт преимущество в выживании [36]. Окончательная точка в этом вопросе не поставлена в связи с тем, что механизм развития лептино-резистентности остаётся ещё малоизученным [37]. Поэтому, на данный момент стоит придерживаться общепринятых понятий, изложенных выше.
Противоположными лептину эффектами обладает гормон грелин. Открытый в 1999 году гормон грелин, поначалу был описан как мощный стимулятор секреции гормона роста [38, 39, 40]. Клинические исследования выявили до и после приема пищи, соответственно, повышение и снижение уровня грелина в плазме крови. Были сделаны предположения о его желудочном происхождении, а также выдвинуты гипотезы о том, что грелин может играть важную роль в энергетическом гомео-стазе [41, 42]. В последующем было установлено, что грелин оказывает целый ряд кардинальных эффектов на гомеостаз, в том числе усиливает чувство голода и стимулирует потребление пищи [43]. На данный момент известно, что грелин, так же как и лептин, имеет белковую природу. Он состоит из 28 аминокислот и синтезируется преимущественно в париетальных клетках желудка [44].
При введении, грелин, имея, вероятнее всего, центральный механизм действия, возбуждает аппетит даже у сытых людей [45, 46]. Доказано, что гре-
лин также вызывает набор веса и ожирение посредством воздействия на метаболизм, уменьшая как энергетические затраты, так и катаболизм жировой ткани [46, 47].
Соответствуя приписываемой грелину тонизирующей роли в долгосрочном энергетическом го-меостазе, его содержание в крови постоянно увеличивается во время потери веса и снижается при ожирении [48]. Предполагаемая анаболическая роль эндогенно продуцируемого грелина в энергетическом балансе подтверждается экспериментальными данными: у мышей, находящихся на высококалорийной диете, но обладающих низким уровнем грелина и/или рецепторов к нему, наблюдается не только меньшая аккумуляция потребляемой еды, но и меньшая склонность к накоплению массы тела и жировой ткани [47, 49]. Мыши с низким уровнем грелина расходуют больше энергии и больше двигаются [47], кроме того, у мышей с низким количеством рецепторов к грелину происходит усиленное окисление жировой ткани [49].
По некоторым предположениям, орексигенное действие грелина достигается путём активирования НПY-содержащих нейронов [50]. Ряд исследований показали, что во время голодания концентрация лептина в крови уменьшается, а уровень гре-лина повышается. Пики концентрации грелина регистрируются непосредственно перед ожидаемым приемом пищи и находятся в прямой зависимости от выраженности чувства голода [51, 52, 53].
Одним из возможных перспективных направлений лечения ожирения могут стать дальнейшие разработки, направленные на синтез антагонистов грелина [36].
Сравнительно недавно сотрудники научно-исследовательского института "Scripps" заявили о создании принципиально нового метода лечения -вакцины против ожирения. Вакцины традиционно используются для защиты от инфекционных заболеваний и совсем недавно стали применяться для неинфекционных целей, таких, как, например, лечение наркотической зависимости. Основой создания вакцины против ожирения могут стать методики, которые обладают способностью специфично модулировать биодоступность эндогенных молекул, регулирующих энергетический баланс. В своём исследовании сотрудники научно- исследовательского института "Scripps" разрабатывают вакцину против эндогенно продуцируемого грелина.
Для этого были созданы три активных вакцины на основе 28-аминокислотного остатка грелина, которые использовали для иммунизации взрослых самцов крыс линии Wistar в количестве 17. Были подготовлены синтетические аналоги грелина, которые охватили аминокислотные остатки 1-10 ^г1], 13-28 рЫ-2] и 1-28 ^г3]. Для придания иммуногенности к каждому остатку был присоединён гемоцианин [^Н] - дыхательный пигмент из группы металлопротеинов, являющийся медьсодержащим аналогом гемоглобина, выделенный
из водных брюхоногих моллюсков. В эксперименте первая вакцина [Ghr1-KLH] была введена 5 крысам, вторая [Ghr2-KLH] - 4 крысам и третья [Ghr3-KLH] -5. Оставшимся 3 крысам для контроля был введён гемоцианин [KLH].
Результаты оказались неожиданными. Введение вакцин практически не привело к снижению объёма потребляемой пищи. Однако, первая и третья группы показали значительно меньший набор веса, чем вторая группа и группа контроля. Был также рассчитан показатель эффективности кормления
- соотношение потреблённого корма к набранному весу. По этому показателю третья и, в большей степени, первая группа значительно превосходили группу контроля, показывая тем самым, что вакцина снижает эффективность кормления и набор веса [54].
Если данные методы смогут вызвать у человека снижение веса, это позволит существенно уменьшить клинические проявления ожирения, улучшить контроль и повысить эффективность терапии сопутствующих заболеваний.
Таким образом, полученные в настоящее время предварительные экспериментальные результаты могут в перспективе стать основой для разработки нового направления лечения ожирения - создания вакцины, обладающей эффектом снижения эндогенно продуцируемого грелина.
Литература
1. Сайт Всемирной организации здравоохранения http:llwww.who.int/
2. Yach D., Stuckler D., Brownell K. D. Epidemiologic and economic consequences of the global epidemics of obesity and diabetes.- Nat. Med. 2006;12:62-66.
3. Ogden C. L, CarrollM. D, Curtin L. R, McDowellM. A., Tabak C. J., Flegal K M. J. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004Am. Med. Assoc.2006;295:1549—1555.
4. Ершова Е.В.,Трошина ЕА., Федорова О.С., Бутрова СА. Мор-бидное ожирение — возможности консервативной терапии //Ожирение и метаболизм. — 2010. — №. 4.
5. Silventoinen K., Sans S., Tolonen H., Monterde D., Kuulasmaa K., Kesteloot H., Tuomilehto J. Trends in obesity and energy supply in the WHO MONICA Project. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004; 28: 710—718.
6. Wang Y., Monteiro C., Popkin B. M. Trends of obesity and underweight in older children and adolescents in the United States, Brazil, China, and Russia. Am. J. Clin. Nutr. 2002; 75:971—977.
7. Luo J., Hu F. B. Time trends of obesity inpre-school children in China from 1989 to 1997. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002; 26: 553—558.
8. Rennie K L., Jebb S. A. Prevalence of obesity in Great Britain. Obes. Rev. 2005; 6: 11—12.
9. Flegal K M., Graubard B. I., Williamson D. F., GailM. H. Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. J. Am. Med. Assoc. 2005; 293: 1861—1867.
10. U.S. Department of Health and Human Services. The Surgeon General's Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity. Washington, DC: U.S. Govt. Print. Office; 2001
11. Colman E. Anorectics on trial: a half century of federal regulation of prescription appetite suppressants. Ann. Intern. Med. 2005; 143: 380—385.
12. Knight J. Safety concerns prompt US ban on dietary supplement. Nature. 2004;427:90.
13. Метаболический синдром // Электронное информационно-методическое приложение «Консилиум.» компании AD MEDICINE (UK). 2008.
14. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Сахарный диабет типа 2 с метаболическим синдромом: способы коррекции основных метаболических и гемодинамических нарушений // Справочник поликлинического врача.
— Том 04. — N 6. — 2007. — С.36-41.
15. Агеева Е.В. // Роль нарушения обмена жирных кислот в развитии дислипопротеинемий// Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук// Санкт-Петербург, 2009 г.
16. Zhang Y, Proenca R., Maffey M. et al. Position cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. - 1994. - V.372. - P. 425-432.
17. Friedman J.M. // Abstracts of 23 Meeting of the FEBS. Basel. 1995. Pl2, P. 1.
18. MasuzakiH., Ogawa Y.. Sagawa H. et al. Nonadipose tissueproduction of leptin: leptin as a novelplacenta-derived hormone in humans // Nature Med. -1997.-V. 3. - P. 1029-1033.
19. Senaris R., Garcia-Cabaallero Т., CasabielX. et al. Synthesis of leptin in human placenta // Endocrinology. - 1997. - V. 138. - р. 4501-4504.
20. Saladin R., Devos P., Guerre-Millo M. et al. 1995. Transient increase in obese gene expression afterfood intake or insulin administration // Nature
21. Kalra S. P., Dube M.G., Pu S. et al. Interacting^ appetite-regulating pathways in the hypothalamic regulation of body weight // Endocr Rev 1999; 20: 68-100.
22. Friedman JM. Leptin, leptin receptors, and the control of body weight. Nutr Rev 1998; 56: 38-46.
23. Halaas J.L., Gajiwala K.S., MaffeiM., Cohen S.L., Chait B.T., Rab-inowitz D., Lallone R.L., Burly S.K., Friedman J.M. // Science. 1995. V. 269. P. 543-546.
24. CampfieldLA, Smith F.J., Guisez Y., Devos R., Burn P. // Science. 1995. V. 269. P. 546-549.
25. Pelleymounter MA, Cullen M.J., Baker M.B., Hecht R., Winters D., Boone T., Collins F. // Science. 1995. V 269. P. 540-543.
26. Elmquist J. K., Bjorbaek C., Ahima R.S., Flier J.S. Distributions of leptin receptor isoforms in the rat brain // J Comp Neurol 1998; 395: 535-47.
27. Friedman J. M., Halaas J. L. Leptin and the regulation of body weight in mammals // Nature 1998; 395:763-70.
28. Neary N. M., Goldstone A. P., Bloom S. R Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus // Clin Endocrinol 2004; 60: 153-160.
29. Wynne K., Stanly S., McGowan D., Bloom S. Appetite control// J. of Endocrinol 2005; 184:291-318.
30. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL (February 1996). "Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans". N. Engl J. Med. 334 (5): 292-295.
31. Далантаева Н.С., Пигарова Н.С., Дзеранова Н.С. Центральные механизмы, регулирующие энергетический обмен, и сибутрамин // Ожирение и метаболизм. 2012. №3.С. 33-6.
32. Tommy Jonsson et al. (2005). "Agrarian diet and diseases of affluence — do evolutionary novel dietary lectins cause leptin resistance?". BMC Endocrine Disorders 5: 10.
33. Alexandra Shapiro et al. (2008). 'Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding". American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology 295
(5)): R1370-R1375.
34. Ashwini Oswal and Giles Yeo (2010). "Leptin and the Control of Body Weight: A Review of Its Diverse Central Targets, Signaling Mechanisms, and Role in the Pathogenesis of Obesity". Obesity 18 (2): 221-229.
35. William A. Banks,, Susan A. Farr, John E. Morky. The effects of high fat diets on the blood-brain barrier transport of leptin: Failure or adaptation?. [PubMed - indexed for MEDLINE].
36. Myers MG, Cowley MA, Munzberg H (2008). 'Mechanisms of leptin action and leptin resistance". Annu. Rev. Physiol. 70:537-556.
37. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. Патогенетические аспекты ожирения //Ожирение и метаболизм. - 2004. - №. 1.
38. Hosoda H, Kojima M, Kangawa K Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance // MolInterventions 2002; 2: 494-5031.
39. Nakazato M., Murakami N., Date Y. et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding // Nature 2001; 409: 194-8.
40. Shintani M., Ogawa Y., Ebihara K. et al. Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue,is a novel orexigenicpeptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway // Diabetes 2001; 50:227-232.
41. Kamegai J., Tamura H., Shimizu T., Ishii S., Sugihara H., Oikawa S. Regulation of the ghrelin gene: growth hormone-releasing hormone upregulates ghrelin mRNA in the pituitary. Endocrinology. 2001;142:4154-4157.
42. Tschop M., Wawarta R., Riepl R. L., Friedrich S., Bidlingmaier M., Landgraf R., Folwaczny C. J. Post-prandial decrease of circulating human ghrelin levels. Endocrinol. Invest. 2001;24:RC19-RC21.
43. Lely van der A.J., Tschop M., Heiman M.L., Ghigo E. Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin // Endocrine Reties 2004; 25(3): 426-57.
44. Kojima M., Hosoda H., Date Y. Ghrelin is a growth-hormone-releasing
acylatedpeptide from stomach // Nature 1999; 402: 656-60.
45. Druce M. R, Neary N. M, Small C. J., Milton J., Monteiro M., Patterson M., Ghatei M. A., Bloom S. R. Subcutaneous administration of ghrelin stimulates energy intake in healthy lean human volunteers. Int. J. Obes. 2006;30:293-296.
46. Tschop M, Smiley D. L., Heiman M. L. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000; 407:908-913.
47. Wortley K E., Del Rincon J. P., Murray J. D., Garcia K., Iida K., Thorner M. O., Sleeman M. W. J. Absence of ghrelin protects against early-onset obesity. Clin. Invest. 2005;115:3573-3578.
48. Kojima M., Kangawa K Ghrelin: structure andfunction. Physiol. Rev. 2005;85:495-522.
49. Zgman J. M., Nakano Y., Coppari R., Balthasar N., Marcus J. N., Lee C. E., Jones J. E., Deysher A E., Waxman A RR., White R. D., et al. J. Clin. Invest. 20051115:3564-3572
50. Dickson SL, Luckman SM. (1997). 'Induction of c-fos messenger ribonucleic acid in neuropeptide Y and growth hormone (GH)-releasingfactor neurons in the rat arcuate nucleus following systemic injection of the GH secretagogue, GH-releasingpeptide-6". Endocrinology. 138 (2): 771—777.
51. Altman J. Weight in the balance.// Neuroendocrynology 2002;76:131-136.
52. Bagnasco M., Dube M. G., Kalra P. S. et al. Evidence for the existence of distinct central appetite and energy expenditure pathways and stimulation of ghrelin as revealed by hypothalamic site-specific leptin gene therapy // Endocrinology 2002; 143: 4409 - 21.
53. Bagnasco M., Kalra P.S., Kalra S.P. Ghrelin and leptin pulse discharge in fed and fasted rats // Endocrinology 2002; 143: 726— 9.
54. Eric P. Zorrilla, Shinichi Iwasaki, Jason A. Moss, Jason Chang, Jonathan Otsuji, Koki Inoue, MichaelM. Meijler, and Kim D. Janda. Vaccination against weight gain — Proc Natl Acad Sci U S A. 2006August 29; 103(35): 13226-13231.
