CC BY
22
DOI: 10.17650/2070-9781-2022-23-3-41-47
Механизмы воздействия вируса SARS-CoV на ткань предстательной железы, включая ассоциации с гормональным статусом пациента и поствакцинальные реакции
Л.О. Севергина, П.В. Глыбочко, И.А. Коровин, Л.М. Рапопорт, А.В. Беляков, А.И. Крюкова,
С.М. Ефимочкина, А.Г. Яворовский, Д.Г. Цариченко, Д.О. Королев
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский Университет); Ростя, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Любовь Олеговна Севергина losevergina@gmail.com
К настоящему времени наиболее изученными негативными эффектами вируса SARS-CoV-2 являются его легочные проявления, а также поражение сердечно-сосудистой системы. Оценка постковидных изменений в органах мужской репродуктивной системы, а также анализ механизмов их возникновения представляются нам важными, поскольку они оказывают непосредственное влияние на фертильность, т. е. играют существенную роль в долгосрочной перспективе. Исследования, основанные на применении флуоресцентной гибридизации in situ, показали, что большинство эпителиальных клеток ацинусов, а также некоторые мезенхимальные и эндотелиальные клетки были положительны на РНК SARS-CoV-2. Что же касается коэкспрессии клеточных рецепторов ACE2 и сериновой протеазы TMPRSS2, которые вирус использует для проникновения в клетки, то она также была обнаружена в большинстве эпителиальных и стромальных клеток предстательной железы. Механизм поражения предстательной железы при COVID-19 может быть также связан с дисрегуляцией ренин-ангиотензиновой системы. Повышенный уровень секреции ангиотензина II в предстательной железе у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы может усиливать влияние вируса непосредственно на клетки органа. Эти механизмы могут объяснить повышение уровня простатического специфического антигена в сыворотке пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы, в активный период COVID-19. Неспецифический механизм поражения предстательной железы связан с развитием коагулопатии -тромбозом ее венозного сплетения и гемодинамическими нарушениями, которые могут вызывать вторичное поражение паренхимы железы. Существует определенная связь между гормональным статусом пациента и тяжестью течения инфекции: низкие уровни как тестостерона, так и дигидротестостерона способствуют развитию тяжелых осложнений у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Рассматривается возможность применения препаратов тестостерона у пациентов, страдающих гипогонадизмом и COVID-19, в качестве альтернативного варианта лечения - для подавления феномена цитокинового шторма. Пациенты с раком предстательной железы в анамнезе, с локализованным раком предстательной железы при отсутствии метастазов участвовали в исследованиях вакцин: среди побочных эффектов вакцинации в нескольких случаях отмечалась лишь регионарная лимфаденопатия на стороне инъекции препарата.
Ключевые слова: COVID-19, цитопатическое действие вируса SARS-CoV-2 на ткань предстательной железы, поствакцинальные реакции, гормональная терапия рака предстательной железы g
си
Для цитирования: Севергина Л.О., Глыбочко П.В., Коровин И.А. и др. Механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2 '> на ткань предстательной железы, включая ассоциации с гормональным статусом пациента и поствакцинальные ót реакции. Андрология и генитальная хирургия 2022;23(3):41-7. DOI: 10.17650/2070-9781-2022-23-3-41-47
к
-О
--I-
т
I-
Mechanisms of SARS-CoV-2 virus effects on prostate tissues, including associations £
with patient hormonal state and postvaccination reactions £
о
L.O. Severgina, P.V. Glybochko, I.A. Korovin, L.M. Rapoport, A.V. Belyakov, A.I. Kryukova, S.M. Efimochkina, \S
A.G. Yaworovsky, D.G. Tsarichenko, D.O. Korolev °
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia
ЗТОМ 23 / VOL. 23 2 0 2 2
<я)]
-2
BY 4.0
Contacts: Lubov Olegovna Severgina losevergina@gmail.com
Nowadays, the most notable negative effects of SARS-CoV-2 are the pulmonary manifestations as well as cardiovascular system damage. Evaluation of postvaccination changes in the male reproductive system and analysis of their mechanisms seem to be important because of their direct effect on fertility. Thus, it may play a significant role in perspective. Studies based on the application of fluorescence in situ hybridization showed that most acini epithelial cells, as well as some mesenchymal and endothelial cells were positive for SARS-CoV-2 RNA. As for co-expression of the ACE2 cell receptor and the serine protease TMPRSS2, which the virus uses to enter cells, it was also detected in most prostate epithelial and stromal cells. The mechanism of prostate damage in COVID-19 may also be related to dysregulation of the renin-an-giotensin system. Increased levels of angiotensin-2 secretion in the prostate in patients with benign prostatic hyperplasia may increase the effect of the virus directly on the cells of the organ. These mechanisms may explain the elevated serum prostatic specific antigen levels in patients with benign prostatic hyperplasia during the active period of COVID-19. Non-specific mechanism of prostate damage is connected with coagulopathy development - thrombosis of venous plexus and hemodynamic disturbances, which can cause secondary damage of parenchyma. There is a definite relationship between the hormonal status of the patient and the severity of the infection - low levels of both testosterone and dihy-drotestosterone contribute to the development of severe complications in patients infected with SARS-CoV-2. The possibility of using testosterone drugs in patients with hypogonadism and COVID-19 as an alternative treatment option -to suppress the cytokine storm phenomenon - is being considered. Patients with a history of prostate cancer, with localized prostate cancer in the absence of metastases participated in vaccine studies - among the side effects of vaccination in several cases only regional lymphadenopathy on the injection side of the drug was noted.
Keywords: COVID-19, cytopathic effects of SARS-CoV-2 virus, post-vaccination reactions, hormonal treatment of prostate cancer
For citation: Severgina L.O., Glybochko P.V., Korovin I.A. et al. Mechanisms of SARS-CoV-2 virus effects on prostate tissues, including associations with patient hormonal state and postvaccination reactions. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2022;23(3):41-7. (In Russ.). DOI: 10.17650/2070-9781-2022-23-3-41-47
£ <v
<u
Oí
к .0
к
re i а о m vo о
Введение
Несомненно, пандемия СОУГО-19 стала одним из самых серьезных вызовов для глобального здравоохранения за последние десятилетия. И если в первые месяцы борьбы с SARS-CoV-2 акцент делали на лечении поражения нижних дыхательных путей, то с накоплением новых знаний о вирусе встал вопрос о влиянии перенесенной новой коронавирусной инфекции на состояние других органов и их систем. К текущему моменту подобные исследования стали актуальными как никогда ранее — с момента объявления пандемии прошло 2 года, и сейчас на первый план выходят отсроченные проявления заболевания. К настоящему времени наиболее изученными негативными эффектами вируса SARS-CoV-2 являются его легочные проявления, а также поражение сердечно-сосудистой системы. Оценка выраженности постковидных изменений в органах мужской репродуктивной системы, а также анализ механизмов их возникновения представляются нам важными, поскольку они непосредственно отражаются на фертильности, т. е. играют существенную роль в долгосрочной перспективе за счет потенциально значимого влияния на качество жизни.
Механизмы воздействия вируса SARS-CoV-2 на ткань предстательной железы
На данный момент известно, что для проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку необходимо наличие клеточного рецептора к ангиотензинпревращающему
ферменту 2 (ACE2), а также клеточной сериновой про-теазы TMPRSS2, непосредственно с которыми вирус связывается, используя свой S-белок [1]. Очевидно, что для оценки возможной роли вируса в повреждении ткани предстательной железы необходимо оценить коэкспрессию данных рецепторных белков. Исследование клеток интактной предстательной железы человека, основанное на изучении общедоступной базы данных секвенированной РНК (single-cell RNA sequencing datase), показало, что из 24 519 проанализированных эпителиальных клеток лишь 0,11 % экспрессировали одновременно ACE2 и TMPRSS2 [2]. Данные о крайне низком уровне коэкспрессии данных белков, а следовательно, и возможности проникновения вируса в клетки предстательной железы, нашли подтверждение в других исследованиях. Так, из 98 образцов простатического секрета мужчин, болеющих COVID-19, ни в одном не было обнаружено SARS-CoV-2 [3]. В настоящее время изучение представленности рецепторов вируса и возможности его проникновения в клетки предстательной железы активно продолжается. Исследование аутопсийного материала пациентов, болевших COVID-19, показало неоднозначные результаты. По данным анализа методом полимеразной цепной реакции только 1 из 5 образцов предстательной железы был положителен на SARS-CoV-2, в то время как исследование с применением флуоресцентной гибридизации in situ показало, что большинство эпителиальных клеток ацинусов, а также некоторые мезенхимальные
и эндотелиальные клетки были положительны на РНК SARS-CoV-2. Что же касается экспрессии ACE2 и TMPRSS2, то по данным исследования методом флуоресцентной гибридизации in situ она также была обнаружена в большинстве эпителиальных и стромальных клеток предстательной железы [4].
Механизм поражения предстательной железы при COVID-19 может быть также связан с дисрегуляцией ренин-ангиотензиновой системы, представленность которой в ткани предстательной железы хорошо известна. Так, ангиотензин II был обнаружен в базальном слое ацинарного эпителия предстательной железы, а рецепторы к ангиотензину I (AT1R) были обнаружены в гладкомышечных клетках сосудов предстательной железы. Имеются данные и о повышении экспрессии ACE, и ангиотензина II, а также подавлении экспрессии рецепторов к ангиотензину I вследствие повышенного уровня ангиотензина II у пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). ACE2 противостоит эффектам ACE, превращая ангиотензин II в ангиотензин (1—7), который действует на Mas-рецептор и выполняет сосудорасширяющую, противовоспалительную и антифибротиче-скую функции. Данные эффекты ангиотензина (1—7) заключаются в регуляции уровня лейкоцитарной инфильтрации, а также ингибировании транскрипционного фактора NF-kB внутриклеточного сигнального пути и снижении влияния таких цитокинов, как интер-лейкины 6, 8, фактор некроза опухоли а. Повышенная концентрация ангиотензина II у пациентов с ДГПЖ приводит к подавлению ACE2 и уменьшению уровня ангиотензина (1—7); связывание вируса SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 снижает активность фермента. Так как АСЕ2/ангиотензин (1—7)/Mas-система тормозят пролиферативные и провоспалительные эффекты ан-гиотензина II, можно сделать вывод, что инфицирование SARS-CoV-2 и подавление активности ACE2 может привести как к обострению «дремлющего» воспалительного процесса — простатита конгестивного характера, так и к прогрессированию ранее диагностированной ДГПЖ. Как известно, наличие воспалительных изменений в предстательной железе, сопряженных с синтезом медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов), является фактором риска прогрессирования ДГПЖ — у таких пациентов отмечается увеличение содержания CD45+-лейкоцитов в интерстиции, а также макрофагов, В- и Т-популяций лимфоцитов. Согласно результатам ряда исследований, при ДГПЖ происходит активация транскрипционного фактора NF-kB, что дает провоспалительный эффект, кроме того, отмечается связь между тяжестью перенесенной инфекции COVID-19 и выраженностью активности данного сигнального пути [5].
Подтверждением теоретической модели, представленной выше, могут служить данные о повышении
уровня простатического специфического антигена у пациентов с ДГПЖ, болеющих СОУТО-19. Так, согласно данным А.Е. Cinislioglu и соавт., уровень простатического специфического антигена у пациентов с ДГПЖ, инфицированных SARS-CoV-2, был достоверно выше в период разгара заболевания по сравнению с уровнем до болезни, а также после нее. Как уже упоминалось выше, SARS-CoV-2 вызывает подавление АСЕ2, активируя выброс провоспалительных цитокинов и усиливая воспалительный процесс. Авторы считают, что повышенный уровень секреции ангиотензи-на II в предстательной железе у пациентов с ДГПЖ может усиливать влияние вируса непосредственно на клетки органа. Эти механизмы могут объяснить повышение уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови пациентов, страдающих ДГПЖ, в активный период СОУТО-19 [6]. Несмотря на имеющиеся теории, механизм и возможность поражения предстательной железы при СОУТО-19-ин-фекции остаются не до конца изученными.
Некоторые авторы отмечают возможность реализации неспецифического механизма поражения предстательной железы при СО\'ГО-19. Как известно, способность вызывать развитие коагулопатии является одной из наиболее характерных черт SARS-CoV-2. По данным проведенного D. Wichmann и соавт. аутопсийного исследования, в 6 из 9 образцов предстательной железы были обнаружены тромбы в ее венозном сплетении [7]. Гемодинамические нарушения в виде полной или частичной блокировки кровотока и могут вызывать вторичное поражение паренхимы железы — эффект гипок-сического повреждения или ишемизации.
В современной литературе также обсуждаются вопросы альтернативных путей проникновения, а следовательно, и поражения тканей вирусом SARS-CoV-2. Помимо хорошо изученного механизма проникновения вируса через АСЕ2 широко обсуждается и роль клеточного рецептора CD147, экспрессия которого была обнаружена в ткани предстательной железы. Стоит отметить, что экспрессия данного рецептора достоверно выше в ткани предстательной железы при раке по сравнению с тканью интактной предстательной железы и тканью с признаками ДГПЖ [8]. Следовательно, изучение возможностей взаимодействия вируса с данным рецептором как альтернативного пути проникновения SARS-CoV-2 в клетки имеет большое значение, особенно у пациентов с раком предстательной железы (РПЖ). По данным ряда исследований, рецептор CD147 не способен самостоятельно связываться с S-белком вируса SARS-CoV-2 и обеспечить проникновение вируса в клетку [9, 10]. Однако в работе С. Fenizia и соавт. было показано, что активация рецепторов CD147 может влиять на течение СОУТО-19 посредством модулирования экспрессии уже изученного ACE2. Кроме того, отмечается неспецифическая роль CD147 в развитии
> <и
Q£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
s
си
<u ас
к .0
к
re
а о m vo о
воспалительной реакции, активации метаболических процессов и повышении проницаемости сосудов при SARS-CoV-2-инфекции [11].
Другим широко обсуждаемым возможным путем проникновения SARS-CoV-2 является активация рецептора нейролипин-1 (NRP1). Согласно полученным данным, связывание вируса с N^1 способствует более эффективной диссоциации S-белка вируса, что запускает процесс проникновения вируса в клетку. Как предполагают исследователи, представленность данного рецептора повышает способность вируса к «заражению» клеток. NRP1 можно рассматривать как дополнительный фактор, который повышает способность вируса к проникновению в клетку при коэкспрессии с АСЕ2. Кроме того, NRP1 может способствовать развитию коагулопатии при СО"УГО-19 [12]. Следует упомянуть, что представленность данного рецептора в ткани предстательной железы достоверно выше при наличии в ней раковых клеток по сравнению с интакт-ной предстательной железой [13]. Это может косвенно свидетельствовать о значимой роли данного рецептора в патогенезе поражения предстательной железы при СОУТО-19 у пациентов, страдающих РПЖ.
На роль рецепторов альтернативного пути проникновения вируса в клетки предстательной железы могут претендовать и толл-подобные рецепторы (TLR), в частности TLR4. Существуют данные о представленности TLR4 в ткани неизмененной предстательной железы, как в стромальных, так и в эпителиальных (ацинарных и протоковых) клетках [14]. По данным ряда исследований, активация этих рецепторов может приводить к прогрессированию РПЖ, а препараты, ингибирующие TLR4, потенциально могут применяться в лечении РПЖ [15]. Активация данных рецепторов вирусом приводит к усилению секреции провоспали-тельных цитокинов, например интерлейкина 1р, что может приводить к повреждению ткани предстательной железы [16]. Таким образом, активированные при СО"УГО-19 TLR могут играть существенную роль в поражении интактной предстательной железы, а также способствовать прогрессированию РПЖ.
Отдельно следует остановиться на связи СО\'ГО-19 с гормональным статусом пациента с учетом проводимой гормональной (антиандрогенной) терапии по поводу РПЖ. Как известно, андрогены не только провоцируют развитие РПЖ, но и способствуют более высокой восприимчивости к вирусным и бактериальным заболеваниям, а также подавляют активность Т- и В-лимфоцитов, что объясняет меньшую распространенность аутоиммунных заболеваний среди мужчин, но в то же время — большую частоту развития у них различных инфекций [17].
Своеобразная «защитная» функция эстрогенов объясняется их способностью модулировать иммунные реакции и предотвращать чрезмерную активацию
иммунных клеток с развитием цитокинового шторма, столь характерного для SARS-CoV-2 [17]. У молодых мужчин концентрация эстрона и андростендиона выше, что в целом делает их менее восприимчивыми к инфекционным заболеваниям. Некоторые гены, связанные с регуляцией работы иммунной системы, расположены на Х-хромосоме. Следовательно, белков и антител, экспрессия которых кодируется этими генами, у женщин должно быть в 2 раза больше. Для создания своеобразного иммунного равновесия одна из Х-хромосом в каждой клетке остается инактивирован-ной. Однако таким генам, как TLR7, удается этого избежать — TLR7повышенно экспрессируется в иммунных клетках: макрофагах, дендритных клетках и В-клетках [18]. Самцы мышей, инфицированные SARS-CoV-2 в эксперименте, были более восприимчивы к вирусу, чем самки, однако после проведения овариэктомии смертность особей женского пола увеличилась [19]. Андрогены способны усиливать экспрессию TMPRSS2, которую вирус активно использует для проникновения в клетку. Кроме того, андрогены оказывают непосредственное влияние на качество воспалительной реакции и иммунный статус в целом — они усиливают рекрутинг нейтрофилов и снижают качество взаимодействия антител с проникающими в организм антигенами.
На основании представленных данных можно предположить, что проводимая антиандрогенная терапия может способствовать более мягкому течению СОУТО-19. Однако, согласно данным литературы, у большинства мужчин, госпитализированных с подтвержденной инфекцией СОУТО-19, наблюдается пониженный уровень тестостерона, это связывают с более тяжелым течением заболевания и увеличением риска смерти [20]. Впрочем, нельзя исключать, что подобные выводы обусловлены превалированием в структуре госпитализированных в стационары мужчин старшей возрастной группы, у которых андрогенный статус снижен по естественным причинам.
Иммуносупрессивные эффекты тестостерона объясняют большую подверженность мужчин инфекционным заболеваниям по сравнению с женщинами. Таким образом, гипогонадизм может играть защитную роль на начальном этапе, однако ухудшать течение СOVID-19 на более поздних стадиях. Итальянские [21], немецкие [22] и китайские [23] исследователи показали, что у пациентов с СОУТО-19, находившихся в отделении интенсивной терапии, был снижен уровень андрогенов. Полученные данные служат подтверждением гипотезы, согласно которой низкий уровень как тестостерона, так и дигидротестостерона способствует развитию тяжелых осложнений у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [24]. Низкий уровень тестостерона дает преимущество лишь на этапе восприимчивости к инфекции за счет блокады TMPRSS2.
Известно, что тестостерон использовался в качестве заместительной терапии у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита и аутоиммунными заболеваниями. В итоге уменьшалась продукция ex vivo провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1р, 6, а также фактора некроза опухолей а. Некоторые авторы рассматривают возможность применения препаратов тестостерона у пациентов, страдающих гипогонадиз-мом и COVID-19, в качестве альтернативного варианта лечения — для подавления феномена цитокинового шторма [17].
Как известно, РПЖ на начальных этапах является андрогензависимым, и лечение проводится с применением андрогендепривационной терапии (АДТ), которая ингибирует андрогеновые рецепторы, в результате чего снижается экспрессия TMPRSS2 и ее связывание с он-когенным фактором ERG [25]. В Венето (Италия) было проведено исследование, в котором выполнили анализ данных пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. Среди 9280 заболевших мужчин было 4532, 47,0 % (n = 2131) из них были госпитализированы и 6,9 % (n = 312) умерли [26]. В то же время среди пациентов, страдающих РПЖ, эти показатели были несколько выше: 67,9 % (n = 292) госпитализированы и 17,4 % (n = 75) умерли. Затем пациентов с раком разделили на 2 группы: тех, кто получает АДТ, и не получающих АДТ. Только у 4 мужчин с АДТ развился COVID-19, кроме того, в этой группе не было зафиксировано ни одного летального исхода. В другом исследовании у пациентов, принимавших агонист гона-дотропин-рилизинг-гормона лейпролид, отмечено снижение экспрессии TMPRSS2 [17]. Таким образом, можно сделать вывод, что АДТ уменьшает иммуносу-прессивный эффект тестостерона и тем самым улучшает иммунный ответ, а также блокирует TMPRSS2, снижая проникновение вируса в клетку. АДТ, применяемая при РПЖ, может снизить риск развития SARS-CoV-2, однако ухудшить при этом течение заболевания на поздней стадии [17, 24]. Некоторые исследователи ставят под сомнение эффективность применения блокаторов андрогеновых рецепторов в качестве препаратов выбора при лечении SARS-CoV-2: в частности, проведенный метаанализ позволил установить, что у пациентов, получавших АДТ, не наблюдалось снижения смертности и риска госпитализации при наличии SARS-CoV-2 [27].
Следует упомянуть еще один аспект гендерной теории заболеваемости COVID-19: ряд исследователей объясняют большую восприимчивость мужчин к SARS-CoV-2 повышенной по сравнению с женщинами экспрессией рецепторов к ACE2, которые вирус наряду с TMPRSS2 наиболее активно использует для проникновения в клетку [28]. Однако другие авторы не обнаруживают существенных различий между экспрессией ACE2 у мужчин и женщин. Самая высокая экспрессия АСЕ2 выявлялась
в яичках, а TMPRSS2 — в предстательной железе. В жировой ткани, сердце, артериях и яичниках наблюдалась высокая экспрессия АСЕ2 и низкая — TMPRSS2; в предстательной железе, желудке, мочевом пузыре, коже, печени и гипофизе — высокая экспрессия TMPRSS2 и низкая — АСЕ2. Только при исследовании подкожной жировой клетчатки была выявлена значимая разница в полученных данных между мужчинами и женщинами: экспрессия АСЕ2 была достоверно ниже у мужчин. В остальных тканях показатели различались незначительно [29]. Полученные результаты делают гипотезу о взаимосвязи экспрессии АСЕ2 и более высокой восприимчивости мужчин к SARS-CoV-2 маловероятной.
В одной из работ исследовали связь между применением АДТ и выработкой антител при вакцинации от коронавирусной инфекции. Пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным РПЖ принимали препараты, нацеленные на андрогены (ARTA). У больных были взяты 3 анализа крови: на 1-й день (до вакцинации), на 22-й день (через 3 нед после вакцинации), на 50-й день (3—4 нед после получения 2-й дозы вакцины). Уровни нейтрализующих антител на 22-й и 50-й дни после получения 1-й дозы вакцины были сходны с таковыми показателями контрольной группы (здоровые вакцинированные пациенты) [30]. Можно сделать вывод, что применение АДТ не влияет на выработку антител при вакцинации от COVID-19.
Анализируя COVID-19-ассоциированные изменения ткани предстательной железы, следует отдельно остановиться на поствакцинальных изменениях. Клинические испытания вакцин против SARS-CoV-2 включали изучение потенциальных морфологических и функциональных изменений в предстательной железе с помощью оценки различных показателей мужского репродуктивного здоровья. В исследовании по влиянию мРНК-вакцины BNT162b2 на сперму у групп мужчин с нормальной спермограммой и диагнозом мужского бесплодия не было выявлено побочных эффектов после процедуры вакцинации [31]. Среди проанализированных параметров спермы, таких как объем, концентрация, общее количество подвижных сперматозоидов, отсутствовали значимые изме- ^ нения в пробах, взятых до и после вакцинации.
Особое внимание в исследованиях вакцин было уде- S лено пациентам с подтвержденным диагнозом РПЖ ^ с целью оценки рисков и необходимости проведения к вакцинации этой группы. В частности, пациенты, у ко- £ торых были выявлены злокачественные опухоли с ми- и нимальным риском развития рецидива после лечения (например, локализованный РПЖ), карцинома предста- ¡^ тельной железы, при отсутствии метастазов участвова- ° ли в исследованиях вакцин Ad26.COV2.S/JNJ-78436735 о и ChAdOx1 nCoV-19 [32].
Среди побочных эффектов вакцин у пациентов с РПЖ в анамнезе в нескольких случаях отмечалась
регионарная лимфаденопатия в левой подмышечной области — на стороне, куда была выполнена инъекция препарата. Сообщается, что все пациенты проходили позитронно-эмиссионную компьютерную томографию (ПЭТ/КТ) с ^-фторметилхолином [33, 34]. Мужчина 79 лет был вакцинирован ChAdOx1 пСо^19 за 6 дней до проведения плановой ПЭТ/КТ: в анамнезе аденокарци-нома предстательной железы (баллы по шкале Глисона 4 + 5), по поводу которой была выполнена радикальная простатэктомия [35]. Другой мужчина, 74 лет, получивший дозу мРНК-вакцины перед обследованием, обратился с рецидивом РПЖ (баллы по шкале Глисона 4 + 3) после радикальной простатэктомии и тазовой лимфаден-эктомии с целью определения дальнейшей тактики лечения [34]. На ПЭТ/КТ-изображениях обоих пациентов наблюдалось повышенное поглощение радиофармпрепарата в округлых, выступающих над поверхностью левых подмышечных узлах. В связи с недавней вакцинацией в области левого плеча и низким риском развития лимфогенных метастазов РПЖ в подмышечных лимфатических узлах данные изменения были интерпретированы как доброкачественные: увеличение лимфатических узлов как поствакцинальная лимфаденопатия. С целью улучшения дифференциальной диагностики реактивных и метастатических изменений лимфатических узлов при ПЭТ/КТ-исследовании была предложена оценка временного тренда поглощения радиофарм-
ЗТОМ 23 / VOL. 23 2 0 2 2
препарата: показано, что для метастазов характерно увеличение поглощения вещества клетками лимфатических узлов в промежутке времени (30 мин) [36]. Таким образом, для корректной интерпретации побочного действия вакцин у пациентов, страдающих РПЖ, необходимо детальное медицинское обследование: лабораторные данные, качественный анализ результатов компьютерной или магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
Заключение
В настоящее время исследования в области механизмов развития SARS-CoV-2-инфекции активно продолжаются — рассматриваются новые возможные альтернативные пути заражения клеток, приводящие к повреждению тканей, в том числе и предстательной железы. Предположительно повреждение предстательной железы, как и других органов, в результате заражения SARS-CoV-2 может зависеть от сочетания рецепторов, связывающих S-белок и способствующих проникновению вируса в клетку. Особенности поражения предстательной железы при COVID-19 могут быть связаны с ранее диагностированными заболеваниями, такими как рак или ДГПЖ, а также с проводимой АДТ. Не стоит также забывать про неспецифический путь поражения предстательной железы при COVID-19, в частности коагулопатию, вызванную вирусом.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
s
си
<и 0£
к .0
к
го
I
а о m VO
о
1. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked
by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020;181(2):271-80.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052
2. Song H., Seddighzadeh B., Cooperberg M.R., Huang F.W. Expression of ACE2, the SARS-CoV-2 receptor, and TMPRSS2 in prostate epithelial cells. Eur Urol 2020;78(2):296-8.
DOI: 10.1016/j.eururo.2020.04.065
3. Tur-Kaspa I., Tur-Kaspa T., Hildebrand G., Cohen D. COVID-19 may affect male fertility but is not sexually transmitted: a systematic review. F S Rev 2021;2(2):140-9. DOI: 10.1016/j.xfnr.2021.01.002
4. Wong D.W.L., Klinkhammer B.M., Djudjaj S. et al. Multisystemic cellular tropism of SARS-CoV-2 in autopsies of COVID-19 patients. Cells 2021;10(8):1900. DOI: 10.3390/cells10081900
5. Haghpanah A., Masjedi F., Salehipour M. et al. Is COVID-19 a risk factor for progression of benign prostatic hyperplasia and exacerbation of its related symptoms?: a systematic review. Prostate Cancer Prostatic Dis 2022;25(1):27-38.
DOI: 10.1038/s41391-021-00388-3
6. Cinislioglu A.E., Demirdogen S.O., Cinislioglu N. et al. Variation of serum PSA levels in COVID-19 infected male patients with benign prostatic hyperplasia (BPH): a prospective cohort studys. Urology 2022;159:16-21.
DOI: 10.1016/j.urology.2021.09.016
7. Wichmann D., Sperhake J.P., Lütgehetmann M. et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study. Ann Intern Med 2020;173(4):268-77. DOI: 10.7326/M20-2003
8. Peng F., Li H., Ning Z. et al. CD147 and prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(9):e0163678.
DOI: 10.1371/journal.pone.0163678
9. Shilts J., Crozier T.W.M., Greenwood E.J.D. et al. No evidence for basigin/CD147 as a direct SARS-CoV-2 spike binding receptor. Sci Rep 2021;11(1):413. DOI: 10.1038/s41598-020-80464-1
10. Ragotte R.J., Pulido D., Donnellan F.R. et al. Human basigin (CD147) does not directly interact with SARS-CoV-2 spike glycoprotein. mSphere 2021;6(4):e0064721.
DOI: 10.1128/mSphere.00647-21
11. Fenizia C., Galbiati S., Vanetti C. et al. SARS-CoV-2 entry: at the crossroads of CD147 and ACE2. Cells 2021;10(6):1434. DOI: 10.3390/cells10061434
12. Chekol Abebe E., Mengie Ayele T., Tilahun Muche Z., Asmamaw Dejenie T. Neuropilin 1: a novel entry factor for SARS-CoV-2 infection and a potential therapeutic target. Biologics 2021;15:143-52. DOI: 10.2147/BTT.S307352
13. Tse B.W.C., Volpert M., Ratther E. et al. Neuropilin-1 is upregu-lated in the adaptive response of prostate tumors to androgen-targeted therapies and is prognostic of metastatic progression and patient mortality. Oncogene 2017;36(24):3417-27.
DOI: 10.1038/onc.2016.482
14. Gatti G., Quintar A.A., Andreani V. et al. Expression of toll-like receptor 4 in the prostate gland and its association with the severity of prostate cancer. Prostate 2009;69(13):1387-97. DOI: 10.1002/pros.20984
15. Ou T., Lilly M., Jiang W. The pathologic role of toll-like receptor 4 in prostate cancer. Front Immunol 2018;9:1188. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01188
АНДРОЛОГИЯ
И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ
ANDROLOGY
AND GENITAL SURGERY
3
16. Khanmohammadi S., Rezaei N. Role of toll-like receptors
in the pathogenesis of COVID-19. J Med Virol 2021;93(5):2735-9. DOI: 10.1002/jmv.26826
17. Salciccia S., Del Giudice F., Eisenberg M.L. et al. Testosterone target therapy: focus on immune response, controversies
and clinical implications in patients with COVID-19 infection. Ther Adv Endocrinol Metab 2021;12:20420188211010105. DOI: 10.1177/20420188211010105
18. Acheampong D.O., Barffour I.K., Boye A. et al. Male predisposition to severe COVID-19: review of evidence and potential therapeutic prospects. Biomed Pharmacother 2020;131:110748. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110748
19. Mjaess G., Karam A., Aoun F. et al. COVID-19 and the male susceptibility: the role of ACE2, TMPRSS2 and the androgen receptor. Prog Urol 2020;30(10):484-7.
DOI: 10.1016/j.purol.2020.05.007
20. Mauvais-Jarvis F. Do anti-androgens have potential as therapeutics for COVID-19? Endocrinology 2021;162(8):bqab114.
DOI: 10.1210/endocr/bqab114
21. Rastrelli G., Di Stasi V., Inglese F. et al. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology 2021;9(1):88-98. DOI: 10.1111/andr.12821
22. Schroeder M., Schaumburg B., Mueller Z. et al. High estradiol and low testosterone levels are associated with critical illness in male but not in female COVID-19 patients: a retrospective cohort study. Emerg Microbes Infect 2021;10(1):1807-18.
DOI: 10.1080/22221751.2021.1969869
23. Ma L., Xie W., Li D. et al. Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: a single center-based study. medRxiv (preprint) 2020. DOI: 10.1101/2020.03.21.20037267
24. Cattrini C., Bersanelli M., Latocca M.M. et al. Sex hormones and hormone therapy during COVID-19 pandemic: implications for patients with cancer. Cancers (Basel) 2020;12(8):2325. DOI: 10.3390/cancers12082325
25. Di Zazzo E., Galasso G., Giovannelli P. et al. Estrogens and their receptors in prostate cancer: therapeutic implications. Front Oncol 2018;8:2. DOI: 10.3389/fonc.2018.00002
26. Montopoli M., Zumerle S., Vettor R. et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532). Ann Oncol 2020;31(8):1040-5. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.479
27. Duarte M.B.O., Leal F., Argenton J.L.P., Carvalheira J.B.C. Impact of androgen deprivation therapy on mortality of prostate cancer patients with COVID-19: a propensity score-based analysis. Infect Agent Cancer 2021;16(1):66.
DOI: 10.1186/s13027-021-00406-y
28. Jin J.M., Bai P., He W. et al. Gender differences in patients with COVID-19: focus on severity and mortality. Front Public Health 2020;8:152. DOI: 10.3389/fpubh.2020.00152
29. Baughn L.B., Sharma N., Elhaik E. et al. Targeting TMPRSS2 in SARS-CoV-2 infection. Mayo Clin Proc 2020;95(9):1989-99. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.06.018
30. Liontos M., Terpos E., Kunadis E. et al. Treatment with abiraterone or enzalutamide does not impair immunological response to COVID-19 vaccination in prostate cancer patients. Prostate Cancer Prostatic Dis 2022;25(1):117-8.
DOI: 10.1038/s41391-021-00455-9
31. Safrai M., Herzberg S., Imbar T. et al. The BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine does not impair sperm parameters. Reprod Biomed Online 2022;44(4):685-8.
DOI: 10.1016/j.rbmo.2022.01.008
32. Corti C., Curigliano G. Commentary: SARS-CoV-2 vaccines and cancer patients. Ann Oncol 2021;32(4):569-71.
DOI: 10.1016/j.annonc.2020.12.019
33. Nawwar A.A., Searle J., Singh R., Lyburn I.D. Oxford-AstraZeneca COVID-19 vaccination induced lymphadenopathy
on [18F] Choline PET/CT - not only an FDG finding. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2021;48(8):2657-8 DOI: 10.1007/s00259-021-05279-2
34. Wong F.C., Martiniova L., Masrani A., Ravizzini G.C. 18F-Fluciclovine-avid reactive axillary lymph nodes after COVID-19 vaccination. Clin Nucl Med 2022;47(2):154-5.
DOI: 10.1097/RLU.0000000000003844
35. Albano D., Volpi G., Dondi F. et al. COVID-19 vaccination manifesting as unilateral lymphadenopathies detected by 18F-Choline PET/CT. Clin Nucl Med 2022;47(2):e187-9.
DOI: 10.1097/RLU.0000000000003951
36. Oprea-Lager D.E., Vincent A.D., van Moorselaar R.J. et al. Dual-phase PET-CT to differentiate [18F]Fluoromethylcholine uptake in reactive and malignant lymph nodes in patients
with prostate cancer. PLoS One 2012;7(10):e48430. DOI: 10.1371/journal.pone.0048430
Вклад авторов
Л.О. Севергина: написание текста статьи, научное редактирование;
П.В. Глыбочко, Л.М. Рапопорт, А.Г. Яворовский, Д.Г. Цариченко: научное консультирование; И.А. Коровин: анализ публикаций по теме статьи, написание текста статьи;
А.В. Беляков, А.И. Крюкова, С.М. Ефимочкина: подбор, анализ, обзор публикаций по теме статьи; Д.О. Королев: анализ публикаций по теме статьи. Authors' contributions
L.O. Severgina: article writing, scientific editing;
P.V Glybochko, L.M. Rapoport, A.G. Yaworovsky, D.G. Tsarichenko: scientific consulting;
I.A. Когстут: analysis of publications on the topic of the article, article writing; g
A.V. Belyakov, A.I. Kryukova, S.M. Efimochkina: collection, analysis and review of publications on the topic of the article; a
D.O. Korolev: analysis of publications on the topic of the article. >
ORCID авторов / ORCID of authors
Л.О. Севергина / L.O. Severgina: https://orcid.org/0000-0002-4393-8707 И.А. Коровин / I.A. Korovin: https://orcid.org/0000-0003-4009-346X Л.М. Рапопорт / L.M. Rapoport: https://orcid.org/0000-0001-7787-1240 А.Г. Яворовский / A.G. Yaworovsky: https://orcid.org/0000-0001-5103-0304 Д.О. Королев / D.O. Korolev: https://orcid.org/0000-0001-8861-8187
Q£
к .0
к re x
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. о.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. °
vo
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. °
Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 11.06.2022. Принята к публикации: 22.06.2022. Article received: 11.06.2022. Accepted for publication: 22.06.2022.
