CC BY
230
2015
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 1
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 61
Н. В. Худякова1, А. Н. Шишкин1, И. Ю. Пчелин1, Н. В. Иванов2
МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ЭСТРОГЕНОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
1 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9
2 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41
В работе рассмотрены механизмы влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в контексте воспаления и атерогенеза. На основе анализа экспериментальных и клинических исследований последних лет суммированы данные о молекулярно-биологических аспектах взаимодействия эстрогенов с различными типами рецепторов, экспрессируемых эндотелиоцитами, предшественниками эндотелиоцитов, гладкомышечными клетками, кардиальными фибробла-стами, макрофагами, кардиальными тучными клетками и дендритными клетками. Рассмотрена проблема наличия противоположно направленных (анти- и проатерогенных) гормональных влияний. Сформулировано и обосновано с позиций клинической значимости направление дальнейших исследований. Библиогр. 89 назв. Ил. 1.
Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, эстрогены, эндотелиоциты, клетки предшественники эндотелиоцитов, гладкомышечные клетки, кардиальные фибробласты, макрофаги, кардиальные тучные клетки, дендритные клетки.
MECHANISMS OF ESTROGEN INFLUENCE ON CARDIOVASCULAR SYSTEM
N. V Hudyakova1, A. N. Shishkin1,I. Yu. Pchelin1, N. V Ivanov2
1 St. Petersburg State University, 7-9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
2 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaya ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation
The article is devoted to the problem of estrogen influence on cardiovascular system in connection with inflammation and atherosclerosis. On the basis of recent experimental and clinical data we review molecular aspects of interaction between estrogens and different types of estrogen receptors expressed by endothelial cells, endothelial progenitor cells, smooth muscle cells, cardiac fibroblasts, macrophages, cardiac mast cells and dendritic cells. The problem of opposite (anti- and pro atherogenic) effects of hormonal influence is discussed. Clinical rationale is given for the declared direction of further studies. Refs 89. Fig 1.
Keywords: cardiovascular system, estrogens, endothelial cells, endothelial progenitor cells, smooth muscle cells, cardiac fibroblasts, macrophages, cardiac mast cells, dendritic cells.
В последние годы особое внимание уделяется биологическим эффектам эстрогенов (Э), в том числе механизмам их влияния на сердечно-сосудистую систему [1-5]. Интерес к данной проблеме обусловлен, с одной стороны, непосредственным воздействием Э на морфофункциональные составляющие кардиоваскулярной си-
стемы [6], с другой стороны, их взаимосвязью с иммунокомпетентными клетками, оказывающими мощное провоспалительное и проатерогенное действие [7]. Действительно, экспериментально установлено наличие рецепторов Э как на эндотели-альных, гладкомышечных клетках сердца и сосудов, кардиальных фибробластах, так и на макрофагах (МФ), моноцитах, тучных (ТК) и дендритных клетках, компонентах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), вовлеченных в патогенез воспаления и атеросклероза [1, 2, 7-9]. Данные рецепторы активируются основной формой Э — 17^-эстрадиолом [2]. Существуют два фундаментально различных вида рецепторов Э: рецепторы типа БИ (гормон-рецепторы) и рецепторы типа ОРИЗО, активирующие О-белки — внутриклеточные передатчики сигналов. Рецепторы типа БИ существуют в двух различных формах: БИ-а и БИ.-^. Биологическое действие Э реализуется с помощью двух основных механизмов. Медленный (геномный) путь подразумевает взаимодействие гормонов с внутриклеточными БИ-а и БИ-в рецепторами, приводящее к образованию комплекса, который оказывает влияние на экспрессию генов. Быстрый (негеномный) путь опосредуется активацией мембранных рецепторов и соответствующих внутриклеточных каскадов. Следует отметить, что в сердечно-сосудистой системе Э оказывают свое действие посредством всех вышеперечисленных рецепторов, и с помощью геномного и негеномного механизмов действия [10-12].
Одной из наиболее изученных точек приложения в кардиоваскулярной системе для действия Э являются эндотелиоциты. Находясь на границе между циркулирующей кровью и тканями, эндотелий является наиболее уязвимым для различных патогенных воздействий [1З]. Эндотелиальные клетки легко подвергаются апопто-зу под влиянием фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) и оксидативного стресса. Апоптоз включает два основных пути:
1) рецептор-опосредованный путь вследствие индукции веществ, подобных ФНО-а и Баз/Баз-лиганд взаимодействий, активирующих каспазу-8;
2) рецептор-независимый путь, опосредованный митохондриальным высвобождением цитохрома С, активирующего каспазу-9 [2].
Апоптоз эндотелиоцитов может приводить к повышению проницаемости эндотелия, локальной экспрессии цитокинов и привлечению моноцитов в субэндоте-лиальное пространство. Эти провоспалительные изменения сопровождаются увеличением пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) и могут индуцировать атеросклероз [14]. Э оказывают антиапоптотическое действие на различные типы клеток, в том числе на эндотелиоциты, которое связано, во-первых, со снижением уровня фактора ФНО-а, повышением уровня оксида азота (N0) и торможением оксидативного стресса, а во-вторых, с активацией антиапоптотических сигнальных путей в эндотелии. Данные гормоны снижают освобождение цитохрома С из митохондрий, таким образом действуя через рецептор-независимый путь [15], а также ингибируют экспрессию Баз-лиганда, влияя на рецептор-опосредованный путь [16]. Более того, описано воздействие Э также и на клетки-предшественники эндотелиоцитов. Экспериментально установлено, что у женщин с высоким уровнем Э в крови наблюдается большее количество циркулирующих эндотели-альных клеток-предшественников. Данный эффект связывают с эстрадиол-опос-редованным снижением скорости апоптоза через каспаза-8-зависимый путь [17]. Кроме того, предполагается, что 17^-эстрадиол задействован в мобилизации эндо-
телиальных клеток-предшественников посредством активации матриксной метал-лопротеиназы-9 (ММП-9) [18], которая, в свою очередь, способствует высвобождению растворимого Kit-лиганда, стимулирующего переход предшественников эндотелиоцитов из неактивного в пролиферирующий пул [19]. Экспериментально показано, что клетки-предшественники эндотелиоцитов, выделенные у крыс с АГ, имеют низкую теломеразную активность и проявляют признаки раннего старения. Введение Э устраняет данные явления через фосфоинозитол-3-киназный (PI3K)/ протеинкиназный (Akt) путь [20, 21].
Одним из основных механизмов влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и, в частности, на эндотелиоциты является регуляция синтеза NO [22]. Данные гормоны стимулируют образование NO за счет активации eNOS через PI3K и Akt негеномные пути, оказывая быстрый вазодилатирующий эффект [23]. Пролонгированное воздействие Э способно увеличивать экспрессию eNOS через геномные пути, приводя к длительному обеспечению NO [24, 25]. Наряду с мощным вазодилатирующим действием NO оказывает и противовоспалительное влияние на эндотелий за счет торможения привлечения лейкоцитов и образования активных форм кислорода [26]. Однако, с другой стороны, при взаимодействии NO с супероксидным анионом образуется пероксинитрит, запускающий воспалительные процессы, апоптоз и некроз клеток различных типов, тем самым усугубляя провоспали-тельное и проатерогенное действие [27]. Данные эффекты пероксинитрита связывают, прежде всего, с нитрованием тирозиновых остатков белков, стимулирующих активизацию нуклеарного фактора каппа-В (NF-kB) [1]. Вместе с тем, есть данные о способности Э нейтрализовать ион супероксида, как вследствие активации су-пероксиддисмутазы в сосудистых клетках [28], так и посредством его связывания с протоном гидроксильной группы ароматического кольца А в молекуле Э [29]. Неоднозначно также влияние Э на синтез вазоконстрикторного и провоспалительного пептида, синтезируемого эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов (ГМКС) — эндотелина-1 (ЭТ-1). Провоспалительное действие ЭТ-1 связывают с активацией киназ, в частности протеинкиназы С. Описано ингибирующее действие Э на синтез ЭТ-1, опосредованное их воздействием на ER-a [30]. Более того, водорастворимые метаболиты ^ß-эстрадиола (2-гидроксиэстрадиол и 2-метоксиэстради-ол) демонстрируют противовоспалительные свойства, несмотря на низкую аффинность к внутриклеточным ER a и ß. Оба метаболита ингибируют синтез ЭТ-1 в эндо-телиоцитах в ответ на ангиотензин-2 (АТ-2) и ФНО-a [31]. Однако следует отметить, что катехол-О-метилтрасфераза, участвующая в образовании 2-метоксиэстрадиола, также является ключевым ферментом в катаболизме катехоламинов. Поэтому при патологических состояниях, сопровождающихся усилением симпатической активности, происходит конкурентное ингибирование образования 2-метоксиэстради-ола, что оказывает влияние на вазопротективный потенциал Э и их метаболитов [31]. Более того, в экспериментальном исследовании на животных было показано, что Э способствуют увеличению аффинности эндотелин-связывающих сайтов к ЭТ-1 в коронарных артериях, усугубляя ЭТ-1-индуцированное воспаление [32].
Установлено, что ГМКС имеют внутриклеточные ER a и ß [33]. Однако данные рецепторы экспрессируются в неодинаковом соотношении в гладких мышцах различных артерий и обладают противоположным влиянием на экспрессию индуци-бельной NO-синтазы (iNOS): a-рецептор ее уменьшает, а ß-рецептор — увеличива-
ет [34]. Таким образом, транскрипция Ш08, стимулированная Э, может приводить к образованию избыточного количества N0 и накоплению свободных радикалов [35], ассоциированных с провоспалительным и проатерогенным действием на сосудистую стенку. Мембранный эстрогеновый рецептор ОРИ-ЗО также был выявлен в культуре ГМКС [36]. Наиболее выраженное влияние Э на ГМКС в контексте атеросклероза связано с торможением пролиферации этих клеток. Несхожесть действия Э на пролиферацию эндотелиоцитов (стимуляция) и ГМКС (торможение) связывают с различной транскрипционной регуляцией циклооксигеназы-2 в этих двух типах клеток [37]. ЭТ-1 также ингибирует пролиферацию ГМКС, но только у женщин при наличии Э [38]. Описано снижение образования активных форм кислорода в культуре гладкомышечных клеток аорты крыс под влиянием Э посредством ин-гибирования НАДФ-Н и активации супероксидисмутазы [28]. Кроме того, экспериментально установлено, что данные гормоны в фармакологических концентрациях снижают уровень внутриклеточного кальция в ГМКС и способствуют релаксации гладкой мускулатуры сосудов. Данный эффект обусловлен блокирующим действием гормонов на кальциевые каналы Ь-типа через негеномные механизмы и торможением фосфорилирования легких цепей миозина [39].
Установлено, что Э также оказывают модулирующий эффект на функцию кар-диальных фибробластов посредством взаимодействия с внутриклеточными рецепторами а ив [40]. Регулирование фибробласт-опосредованной перестройки миокарда 17^-эстрадиолом связывают с ингибированием экспрессии рецептора АТ-2 АТ-1 и торможением пролиферации фибробластов и синтеза ими коллагена 1-го и 3-го типов [41]. Одним из основополагающих механизмов, обуславливающих антифи-бротическое действие данного гормона, считается увеличение митоген-активиро-ванной протеинкиназы р42/44 [42].
Мощное проатерогенное влияние на кардиоваскулярный гомеостаз оказывают гормоны РААС. Активация РААС приводит к вазоконстрикции и провоспалитель-ным сдвигам. Наиболее выраженные провоспалительные эффекты опосредованы воздействием на рецептор АТ-2 АТ-1 и связаны с активацией сигнальных путей, включающих протеинкиназу С и ОТ-кВ, усилением НАДФН-оксидазной активности и гиперпродукцией активных форм кислорода [1]. Дефицит Э приводит к увеличению уровня ренина и экспрессии рецептора АТ-1 [43]. Введение 17в-эстрадиола устраняет данные эффекты через геномные пути [44, 45]. Описано ингибирующее влияние данного гормона на АТ-опосредованное усиление активности НАДФН-оксидазы в эндотелиальных клетках, способствующее уменьшению выраженности оксидативного стресса и провоспалительных изменений [46]. Экспериментально показано, что Э также обладают способностью напрямую снижать индуцированное РААС образование активных форм кислорода в сосудистой стенке [29]. Кроме того, установлено ингибирующее влияние Э на АТ-индуцированную лейкоцитарную инфильтрацию сосудистой стенки посредством воздействия на продукцию N0 и про-стациклина [47].
Как известно, физиологические уровни Э оказывают значительное воздействие на миелопоез [48]. Влияние дефицита данных гормонов на различные виды лейкоцитов прежде всего рассматривается в контексте воспаления и атеросклероза. Установлено, что моноциты экспрессируют ЕИ, причем преобладающим является ЕИ-в, посредством связывания которого гормоны оказывают свое противовоспалительное
действие [49]. Исследования также указывают на роль Э в регуляции моноцитарной и нейтрофильной миграции и адгезии за счет снижения экспрессии хемокинового рецептора CXCR2 [50]. Э уменьшают адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам аорты. Более того, данный эффект Э сохраняется также после предварительной кратковременной индукции цитокинами [51]. Как известно, активация эндотелиальных клеток и воспаление приводят к увеличению экспрессии молекул клеточной адгезии, посредством которых происходит прикрепление лейкоцитов к эндотелиальным клеткам: молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1) и адгезивной молекулы сосудистых клеток (VCAM-1). Терапия Э приводила к снижению экспрессии VCAM-1 в эндотелии пупочной вены человека на фоне стимуляции ФНО-а [52] и в эндотелии подкожной вены после введения липополисахарида [53]. Подобный эффект также наблюдался в аорте у кроликов с гиперхолестеринемией [54]. Установлено также, что 17^-эстрадиол супрессирует адгезию, индуцированную не только цитокинами и ли-пополисахаридом, но и окисленными липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) [55]. Более того, аналогичные результаты получены у женщин в постменопаузе на фоне заместительной гормональной терапии Э [56]. Данный эффект связывают с ингибированием транскрипционных факторов NF-kB, AP-1 и GATA [53].
Противовоспалительный и антиатерогенный эффект Э также связан с их влиянием на моноцитарный хемоаттрактантный протеин (MCP-1). MCP-1 — хемоки-новая молекула, которая вовлечена в развитие сосудистого воспаления и обнаруживается в атеросклеротических бляшках. MCP-1, высвобождаемый из макрофагов (МФ), нагруженных холестерином, стимулирует привлечение лейкоцитов. Данные ряда исследований показывают, что введение Э, подавляя экспрессию гена MCP-1, оказывает противовоспалительное действие на сосуды. Эти результаты получены в различных экспериментальных системах in vivo и in vitro [57, 58]. Также на мышиной модели аутоиммунного энцефаломиелита показано ингибирующее действие Э на макрофагальный воспалительный протеин (MIP-2) и хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации (RANTES) [59].
Установлено также, что МФ экспрессируют ER-рецепторы, преимущественно ER-а, посредством связывания которого гормоны оказывают свое противовоспалительное действие [49]. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что Э ингибируют липополисахарид-индуцированный гомолог МСР-1 в перитоне-альных МФ [60], а также интерликинов 1 и 6 (ИЛ-1, 6) и ФНО-а в МФ селезенки [61]. Кроме того, активация мембранного рецептора GPR-30 способствует уменьшению экспрессии ИЛ-6 и ФНО-а в МФ человека [62]. Данный противоспалительный эффект связан с ингибирующим влиянием на NF-kB [63]. Однако не все исследования показывают ингибирующий эффект эстрогенов на синтез ИЛ-6. У овариоэктомизи-рованных обезьян не наблюдалось эффекта на ИЛ-6 от введения 17^-эстрадиола на фоне атерогенной диеты [64]. Более того, описано увеличение уровня ИЛ-6 в корне-альных эпителиальных клетках на фоне данной терапии [65].
Кардиоваскулярные эффекты Э обусловлены и регуляцией метаболизма холестерина в МФ. Данные гормоны снижают экспрессию CD36, ответственного за поглощение ЛПНП [66], и увеличивают ЛПВП-опосредованный захват холестерина из МФ [67]. Также описано снижение содержания эфиров холестерина под действием Э, что связывают с нейтрализацией гидроксилазы холестериновых эфиров и ингибированием ацетил-CoA-холестерин-трансферазы [68]. Однако в некоторых
случаях воспаление может способствовать нейтрализации действия ER вследствие реципрокного антагонизма между NF-kB и ER. Кроме того, мера ингибирования воспалительными стимулами транскрипции, опосредованной внутриклеточными ER, коррелирует с мерой активации NF-kB [69]. Вероятно, данное обстоятельство может частично объяснить низкую эффективность терапии половыми стероидами у женщин в постменопаузе при наличии выраженного атеросклеротического процесса.
Дополнительное атеропротективное влияние Э на МФ связано с модулированием роста и апоптотических процессов. Данных о непосредственном влиянии половых гормонов на пролиферацию МФ в научной литературе недостаточно. Однако есть сведения о модулирующем действии Э на транскрипцию макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора (M-CSF) [70]. Э также оказывают влияние на апоптоз моноцитов, МФ и остеокластов. Данный эффект связан с регуляцией Fas-лиганда, а также каспаз 8 и 3 [71]. Регуляция Fas-опосредованного апоптоза МФ, а также МФ, нагруженных холестерином, ассоциирована с регрессией атеросклероза у экспериментальных животных [72]. Также Э тормозят провоспалительную активацию МФ, индуцированную агонистами Toll-like рецепторов или лигандами, активирующими рецепторы NF-kB [61]. Получены данные, что Э ингибирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 2-го класса (MHC II) в МФ, индуцированную интерфероном-у [73]. Однако до сих пор не существует единого мнения о механизмах противовоспалительного действия Э на уровне внутриклеточных посредников. В частности, описано ингибирующее влияние эстрадиола на NF-kB через геномный и негеномный пути [74]. Более того, снижение экспресии iNOS, продукции ФНО-а и активации NF-kB отчасти устраняется при отсутствии рецептора а, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR-a) [75]. Данное наблюдение подтверждает участие PPAR-a в противовоспалительном действии Э. Нарушения в гене ER-a в МФ полностью устраняют эффект Э на экспрессию воспалительных медиаторов, что указывает на то, что гормон оказывает свое действие на МФ именно посредством данного рецептора [76].
В исследовании K. Rayner et al. (2008) [77] было показано, что Э оказывают дозо-зависимый эффект на высвобождение белка теплового шока-27 (HSP-27) из МФ. Данный белок, связываясь с рецептором A, ингибирует поглощение обогащенных холестерином липопротеинов и, таким образом, препятствует образованию пенистых клеток. Кроме того, HSP-27 способствует развитию противовоспалительного ответа МФ посредством стимуляции выработки ИЛ-10 и ингибирования синтеза ИЛ-1р. Установлено, что у самок мышей с гиперэкспрессией HSP-27 происходит торможение атеросклеротического процесса, при этом у самцов торможения атеросклероза не наблюдается. Терапия эстрадиолом более эффективна в предотвращении атеросклеротического поражения у овариоэктомизированных самок мышей с гиперэкспрессией HSP-27 по сравнению с диким видом мышей. Атеропротективный эффект у данных животных опосредован ER-^ [78].
Интересны также результаты исследования взаимосвязей кардиальных тучных клеток (ТК) и Э. Научных данных о регуляции Э их дегрануляции мало. В качестве одного из возможных стимуляторов дегрануляции ТК при дефиците Э рассматривают ЭТ-1 [79, 80]. В сердце овариоэктомизированных крыс вследствие стимуляции кардиальных МФ объемной перегрузкой отмечается увеличение активности метал-
лопротеиназы-2, уменьшение содержания коллагена и дилатация левого желудочка по сравнению с особями мужского пола, данные эффекты могут быть устранены при восполнении дефицита Э [79]. Вероятным механизмом является торможение высвобождения протеаз ТК под действием гормонов. Предполагается, что высвобождение химазы связано с увеличением уровней стволовых клеточных факторов, стимулирующих созревание незрелых макрофагов. Кроме того, показано, что Э способствуют снижению синтеза ФНО-а кардиальными ТК. Так, у овариоэктомизированных крыс повышенный уровень м-РНК ФНО-а в сердце устранялся введением Э [79]. Описано участие ФНО-а в индуцировании активности матриксной металлопротеина-зы-2 (ММП-2) и экспрессии матриксной металлопротеиназы мембранного типа-1 (ММПМТ-1), участвующих в процессах ремоделирования миокарда. Ингибирова-ние выработки ФНО-а тучными клетками предотвращает деградацию коллагена миокарда. У овариоэктомизированных крыс вследствие стимуляции МФ наблюдалось двукратное повышение уровня ФНО-а по сравнению с интактными самками [80]. Данные экспериментальных исследований также свидетельствуют о более высокой плотности ТК в сердце крыс мужского пола и овариоэктомизированных крыс по сравнению с интактными самками [81]. Обсуждается вопрос об участии химазы в увеличении плотности МФ [82]. Также описано участие данной протеазы в образовании АТ-2 и конвертации предшественников трансформирующего фактора роста бета и ММП-2 и 9 в их активные формы [83]. Предполагается, что трипта-за активирует ММП-2 и ММП-9 посредством активации предшественника ММП-3 [84]. Кроме того, описано влияние данного фермента ТК на конверсию кардиаль-ных фибробластов в миофибробласты и увеличение синтеза коллагена вследствие активации рецептора белковой активации-2 и ERK1/2 сигнального каскада [85, 86]. Экспериментально установлено, что стабилизация ТК устраняет привлечение МФ и способствует нормализации уровней цитокинов, что отражает их роль в развитии воспаления и фиброза в сердце при артериальной гипертензии [80]. Показано также, что активированные ТК могут взаимодействовать с ММПМТ-1, которая напрямую вызывает деградацию внеклеточного матрикса, активирует другие матриксные про-металлопротеиназы и запускает ряд провоспалительных сигнальных каскадов
[87]. Экспериментально установлено, что у овариоэктомизированных животных активность ММПМТ-1 увеличивается более чем в 3 раза, в то время как у интактных самок к пятому дню после нагрузки давлением различий по данному показателю по сравнению с группой контроля не наблюдается [80]. С учетом вышеприведенных данных, ингибирующее влияние Э на ММП можно рассматривать как один из существенных факторов, обусловливающих половые особенности ремоделирования миокарда.
Противоположные результаты получены при исследовании взаимодействий Э и дендритных клеток. Данные литературы указывают на то, что сигнализация, опосредованная ER-а, необходима для дифференцировки и активации данных клеток
[88]. Другие наблюдения также указывают на то, что эстрадиол способствует переходу костномозговых предшественников в дендритные клетки, предотвращает их апоптоз и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-12 и интерферона у) в ответ на агонисты Toll-like рецепторов 4 и 7, что усугубляет процессы атерогенеза [89]. Молекулярные механизмы влияния Э на сердечно-сосудистую систему представлены на рисунке.
Рис. Молекулярные механизмы влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему.
Рамками обозначены кардио-, вазопротективное и кардио-, вазонегативное действие эстрогенов. СХСК-2 — хемокиновый рецептор СХСК-2; Н8Р-27 — белок теплового шока 27 кДа; 1САМ — молекула межклеточной адгезии; 1Ь-6 — интерликин 6; ¡N08 — индуцибельная синтаза оксида азота; МСР-1 — моноцитарный хемоаттрак-тантный протеин; М1Р-2 — макрофагальный воспалительный протеин; М-С8Б — макрофагальный колониести-мулирующий фактор; МНС II — главный комплекс гистосовместимости 2-го класса; ОТ-кВ — нуклеарный фактор каппа В; N0 — оксид азота; RANTES — хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации; УСАМ — адгезивная молекула сосудистых клеток; ММПМТ-1 — матриксная металлопротеиназа мембранного типа-1; ММП 2,9 — матриксные металлопротеиназы 2,9; ЭТ-1 — эндотелин-1.
Таким образом, Э имеют множество точек приложения в сердечно-сосудистой системе. Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что преобладающим является кардио-, вазопротективное и противовоспалительное действие Э, однако описан и ряд противоположных свойств. Биологическое и клиническое значение разнонаправленных влияний на клетки, участвующих в процессах воспаления и атероге-неза, в настоящее время остается не вполне ясным. Для более глубокого понимания особенностей развития и течения сердечно-сосудистой патологии при эстрогенде-фицитных состояниях и кардиологических аспектов заместительной гормональной терапии половыми стероидами необходимо дальнейшее экспериментальное изучение условий реализации и возможностей модуляции благоприятных и неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов Э.
Литература
1. Chakrabarti S., Lekontseva O., Davidge S. T. Estrogen is a Modulator of Vascular Inflammation // IUBMB Life. 2008. Vol. 60 (6). P. 376-382.
2. Chakrabarti S., Davidge S. T. G-Protein Coupled Receptor 30 (GPR30): A Novel Regulator of Endothelial Inflammation // PLoS ONE. 2012. Vol. 7 (12). E. 52357.
3. Шишкин A. H., Худякова H. В., Смирнов В. В., Никитина Е. А. Метаболический синдром у женщин в перименопаузе // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11: Медицина. 2013. Вып. 3. С. 39-56.
4. Иванов Н. В. Функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин с артериальной гипертензией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.: ГОУДПО МАПО, 2006. 56с.
5. Иванов Н. В., Сильницкий П. А., Ворохобина Н. В. Нарушения репродуктивной функции у мужчин с метаболическим синдромом // Балтийский журнал современной эндокринологии. 2011. № 2. С. 98-105.
6. Худякова Н. В. Сравнительная оценка влияния компонентов метаболического синдрома на сердечно-сосудистую систему у женщин в перименопаузе: дис. ... канд. мед. наук. СПб.: СПбГУ, 2014. 154 с.
7. Nofer J.-R. Estrogens and atherosclerosis: Insights from animal models and cell systems // Journal of Molecular Endocrinology. 2012. Vol. 48. P. 13-29.
8. Wang H., Jessup J. A., Zhao Z. et al. Characterization of the cardiac renin angiotensin system in oopho-rectomized and estrogen-replete mRen2.Lewis rats // PLOS ONE. 2013. Vol. 8 (10). P. E76992.
9. Knowlton A. A., Korzick D. H. Estrogen and the female heart // Molecular and Cellular Endocrinology. 2014. Vol. 389. P. 31-39.
10. Koh K. K. Effects of estrogen on the vascular wall: vasomotor function and inflammation // Cardiovascular Research. 2002. Vol. 55. P. 714-726.
11. Barton M. Position paper: The membrane estrogen receptor GPER — Clues and questions // Steroids. 2012. Vol. 77. P. 935-942.
12. Kim K. H., Young B. D., Bender J. R. Endothelial estrogen receptor isoforms and cardiovascular disease // Mol. and Cel. Endocrinology. 2014. Vol. 389. P. 65-70.
13. Банин В. В. Механизмы обмена внутренней среды. М.: РГМУ, 2000. 278 с.
14. Choy J. C., Granville D. J., Hunt D. W., McManus B. M. Endothelial cell apoptosis: biochemical characteristics and potential implication for atherosclerosis // J. Mol. Cell. Cardiol. 2001. Vol. 33. P. 1673-1690.
15. Lu A., Frink M., Choudhry M. A. et al. Mitochondria play an important role in 17beta-estradiol attenuation of H(2)O(2)-induced rat endothelial cell apoptosis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 292. E. 585-593.
16. Amant C., Holm P., Xu S. H. et al. Estrogen receptor-mediated, nitric oxide-dependent modulation of the immunologic barrier function of the endothelium: regulation of fas ligand expression by estradiol // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 2576-2581.
17. Strehlow K. Estrogen increases bone marrow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes neointima formation // Circulation. 2003. Vol. 107. P. 3059-3065.
18. Iwakura A. Estradiol enhances recovery after myocardial infarction by augmenting incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells into sites of ischemia-induced neovascularization via endothelial nitric oxide synthase-mediated activation of matrix metalloproteinase-9 // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1605-1614.
19. Heissig B. Recruitment of stem and progenitor cells from the bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand // Cell. 2002. Vol. 109. P. 625-637.
20. Imanishi T., Kobayashi K., Hano T., Nishio I. Effect of estrogen on differentiation and senescence in endothelial progenitor cells derived from bone marrow in spontaneously hypertensive rats // Hypertens. Res. 2005. Vol. 28. P. 763-772.
21. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Estrogen reduces endothelial progenitor cell senescence through augmentation of telomerase activity // J. Hypertens. 2005. Vol. 23. P. 1699-1706.
22. El-Mas M. M., Abdel-Rahman A. A. Endothelial and neuronal nitric oxide synthases variably modulate the oestrogen-mediated control of blood pressure and cardiovascular autonomic control // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2014. Vol. 41. P. 246-254.
23. Haynes M. P., Li L., Sinha D. et al. Src kinase mediates phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent rapid endothelial nitric-oxide synthase activation by estrogen //J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 2118-2123.
24. MacRitchie A. N., Jun S. S., Chen Z. et al. Estrogen upregulates endotheial nitric oxide synthase gene expression in fetal pulmonary artery endothelium // Circ. Res. 1997. Vol. 81. P. 355-362.
25. Kypreos K. E., Zafirovic S., Petropoulou P.-I. et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase and high-density lipoprotein quality by estradiol in cardiovascular pathology // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2014. Vol. 19. P. 256-268.
26. Niu X. F., Smith C. W., Kubes P. Intracellular oxidative stress induced by nitric oxide synthesis inhibition increases endothelial cell adhesion to neutrophils // Circ. Res. 1994. Vol. 74. P. 1133-1140.
27. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Martasek et al. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95. P. 9220-9225.
28. Strehlow K., Rotter S., Wassmann S. et al. Modulation of antioxidant enzyme expression and function by estrogen // Circ. Res. 2003. Vol. 93. P. 170-177.
29. Behl C., Skutella T., Lezoualc'h F. et al. Neuroprotection against oxidative stress by estrogens: structure-activity relationship // Mol. Pharmacol. 1997. Vol. 51. P. 535-541.
30. Juan S. H., Chen J. J., Chen C. H. et al. 17beta-estradiol inhibits cyclic strain-induced endothe-lin-1 gene expression within vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2004. Vol. 287. H. 1254-1261.
31. Dubey R. K., Tofovic S. P., Jackson E. K. Cardiovascular pharmacology of estradiol metabolites // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. Vol. 308. P. 403-409.
32. Barber D. A., Sieck G. C., Fitzpatrick L. A., Miller V. M. Endothelin receptors are modulated in association with endogenous fluctuations in estrogen // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 271. H. 1999-2006.
33. Makela S., Savolainen H., Aavik E. et al. Differentiation between vasculoprotective and uterotrophic effects of ligands with different binding affinities to estrogen receptors alpha and beta // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96 (12). P. 7077-7082.
34. Tsutsumi S., Zhang X., Takata K. et al. Differential regulation of the inducible nitric oxide synthase gene by estrogen receptors 1 and 2 //J. Endocrinol. 2008. Vol. 199 (2). P. 267-273.
35. Leung T-M., Tipoe G. L., LiongE. C. et al. Endothelial nitric oxide synthase is a critical factor in experimental liver fibrosis // Int. J. Exp. Pathol. 2008. Vol. 89 (4). P. 241-250.
36. Haas E., Meyer M. R., Schurr U. et al. Differential effects of 17beta-estradiol on function end expression of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta, and GPR 30 in arteries and veins of patients with atherosclerosis // Hypertension. 2007. Vol. 49. P. 1358-1363.
37. Kawagoe J., Ohmichi M., Tsutsumi S. et al. Mechanism of the divergent effects of estrogen on the cell proliferation of human umbilical endothelial versus aortic smooth muscle cells // Endocrinology. 2007. Vol. 148. P. 6092-6099.
38. Antoniucci D., Miller V. M., Sieck G. C., Fitzpatrick L. A. Gender-related differences in proliferative responses of vascular smooth muscle cells to endothelin-1 // Endothelium. 2001. Vol. 8 (2). P. 137-145.
39. Kitazawa T., Hamada E., Kitazawa K., Gaznabi A. K. Non-genomic mechanism of 17beta-oestradiol-induced inhibition of contraction in mammalian vascular smooth muscle //J. Physiol. 1997. Vol. 499 (Pt. 2). P. 497-511.
40. Mercier I., Colombo F., Mader S., Calderone A. Ovarian hormones induce TGF-beta(3) and fibronec-tin mRNAs but exhibit a disparate action on cardiac fibroblast proliferation // Cardio-vasc. Res. 2002. Vol. 53. P. 728-739.
41. Zhou L., Shao Y., Huang Y., Yao T., Lu L. M. 17beta-estradiol inhibits angiotensin Il-induced collagen synthesis of cultured rat cardiac fibroblasts via modulating angiotensin II receptors // Eur. J. Pharmacol. 2007. Vol. 567. P. 186-192.
42. Stewart J. A. Jr., Cashatt D. O., Borck A. C. et al. 17beta-estradiol modulation of angiotensin II-stimu-lated response in cardiac fibroblasts // J. Mol. Cell. Cardiol. 2006. Vol. 41. P. 97-107.
43. Hinojosa-Laborde C., Craig T., Zheng W. et al. Ovariectomy augments hypertension in aging female Dahl salt-sensitive rats // Hypertension. 2004. Vol. 44. P. 405-409.
44. Brosnihan K. B., Weddle D., Anthony M. S. et al. Effects of chronic hormone replacement on the ren-nin-angiotensin system in cynomolgus monkeys //J. Hypertens. 1997. Vol. 15. P. 719-726.
45. Xu J. W., Ikeda K., Yamori Y. Genistein inhibits expressions of NADPH oxidase p22phox and angiotensin II type 1 receptor in aortic endothelial cells from stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Hypertens. 2004. Res. 27. P. 675-683.
46. Gragasin F. S., Xu Y., Arenas I. A. et al. Estrogen reduces angiotensin II-induced nitric oxide synthase and NAD(P)H oxidase expression in endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 38-44.
47. Alvarez A., Hermenegildo C., Issekutz A. C. et al. Estrogens inhibit angiotensin II-induced leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via rapid endothelial nitric oxide synthase and cyclooxygenase activation // Circ. Res. 2002. Vol. 91. P. 1142-1150.
48. Wang D., D'Costa J., Civin C. I., Friedman A. D. C/EBPalpha directs monocytic commitment of primary myeloid progenitors // Blood. 2006. Vol. 108. P. 1223-1229.
49. Murphy A. J., Guyre P. M., Wira C. R., Pioli P. A. Estradiol regulates expression of estrogen receptor ERalpha46 in human macrophages // PloS One. 2009. Vol. 4(5). E. 5539.
50. Lei Z. B., Fu X. J., Lu Z. T. et al. Effect of estradiol on chemokine receptor CXCR2 expression in rats: implications for atherosclerosis // Acta Pharmacol. Sin. 2003. Vol. 24. P. 670-674.
51. Mikkola T. S., St. Clair R. W. Estradiol reduces basal and cytokine induced monocyte adhesion to endothelial cells // Maturitas. 2002. Vol. 41. P. 313-319.
52. Mukherjee T. K., Nathan L., Dinh H. et al. 17-epiestriol, an estrogen metabolite, is more potent than estradiol in inhibiting vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) mRNA expression //J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 11746-11752.
53. Simoncini T., Maffei S., Basta G. et al. Estrogens and glucocorticoids inhibit endothelial vascular cell adhesion molecule-1 expression by different transcriptional mechanisms // Circ. Res. 2000. Vol. 87. P. 19-25.
54. Nathan L., Pervin S., Singh R. et al. Estradiol inhibits leukocyte adhesion and transendothelial migration in rabbits in vivo: possible mechanisms for gender differences in atherosclerosis // Circ. Res. 1999. Vol. 85. P. 377-385.
55. Suzuki A., Mizuno K., Asada Y. et al. Effects of 17beta-estradiol and progesterone on the adhesion of human monocytic THP-1 cells to human female endothelial cells exposed to minimally oxidized LDL // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. Vol. 44. P. 47-52.
56. Koh K. K., Jin D. K., Yang S. H. et al. Vascular effects of synthetic or natural progestagen combined with conjugated equine estrogen in healthy postmenopausal women // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1961-1966.
57. Pervin S., Singh R., Rosenfeld M. E. et al. Estradiol suppresses MCP-1 expression in vivo: implications for atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998. Vol. 18. P. 1575-1582.
58. Seli E., Selam B., Mor G. et al. Estradiol regulates monocyte chemotactic protein-1 in human coronary artery smooth muscle cells: a mechanism for its antiatherogenic effect // Menopause. 2001. Vol. 8. P. 296-301.
59. Matejuk A., Adlard K., Zamora A. et al. 17beta-estradiol inhibits cytokine, chemokine, and chemo-kine receptor mRNA expression in the central nervous system of female mice with experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 65. P. 529-542.
60. Frazier-Jessen M. R., Kovacs E. J. Estrogen modulation of JE/monocyte chemoattractant pro-tein-1 mRNA expression in murine macrophages // J. Immunol. 1995. Vol. 154 (4). P. 1838-1845.
61. Deshpande R., Khalili H., Pergolizzi R. et al. Estradiol down-regulates LPS-induced cytokine production and NFkB activation in murine macrophages // American Journal of Reprod. Immunol. 1997. Vol. 38. P. 46-54.
62. Blasko E., Haskell C. A., LeungS. J. et al. Beneficial role of the GPR30 agonist G-1 in an animal model of multiple sclerosis // Neuroimmunol. 2009. Vol. 214 (1-2). P. 67-77.
63. Biswas D. K, Singh S., Shi Q. et al. Crossroads of estrogen receptor and NF-kappaB signaling // Sci STKE. 2005. Vol. (288). P. 27.
64. Register T. C., Cann J. A., Kaplan J. R. et al. Effects of soy isofl avones and conjugated equine estrogens on infl ammatory markers in atherosclerotic, ovariectomized monkeys // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 1734-1740.
65. Suzuki T., Sullivan D. A. Estrogen stimulation of proinfl ammatory cytokine and matrix metallopro-teinase gene expression in human corneal epithelial cells // Cornea. 2005. Vol. 24. P. 1004-1009.
66. Wilson M. E., Sengoku T., Allred K. F. Estrogen prevents cholesteryl ester accumulation in macrophages induced by the HIV protease inhibitor ritonavir // Journal of Cellular Biochemistry 2008. Vol. 103. P. 1598-1606.
67. Badeau R. M., Metso J., Wahala K. et al. Human macrophage cholesterol efflux potential is enhanced by HDL-associated 17bestradiol fatty acyl esters // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2009. Vol. 116. P. 44-49.
68. Corcoran M. P., Lichtenstein A. H., Meydani M. et al. The effect of 17b-estradiol on cholesterol content in human macrophages is influenced by the lipoprotein milieu // Journal of Molecular Endocrinology. 2011. Vol. 47. P. 109-117.
69. Evans M. J., Eckert A., Lai K. Reciprocal Antagonism Between Estrogen Receptor and NF-k B Activity In Vivo // Circ Res. 2001. Vol. 89. P. 823-830.
70. Lea C. K., Sarma U., Flanagan A. M. Macrophage colony stimulating-factor transcripts are differentially regulated in rat bone-marrow by gender hormones // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P. 273-279.
71. Montagna P., Brizzolara R., Soldano S. et al. Sex hormones and leflunomide treatment of human macrophage cultures: effects on apoptosis // International J. Clin. and Exp. Med. 2009. Vol. 2. P. 221-232.
72. Esaki T., Hayashi T., Muto E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and Fas/Fas ligand correlates with the incidence of apoptotic cell death in atheromatous plaques of human coronary arteries // Nitric Oxide. 2000. P. 4561-4571.
73. Adamski J., Ma Z., Nozell S., Benveniste E. N. 17beta-Estradiol inhibits class II major histocompatibility complex (MHC) expression: influence on histone modifications and cbp recruitment to the class II MHC promoter // Mol Endocrinol. 2004. Vol. 18 (8). P. 1963-1974.
74. Murphy A. J., Guyre P. M., Pioli P. A. Estradiol suppresses NF-kappa B activation through coordinated regulation of let-7a and miR-125b in primary human macrophages // Journal of Immunology. 2010. Vol. 184. P. 5029-5037.
75. Crisafulli C., Bruscoli S., Esposito E. et al. PPAR-a contributes to the anti-inflammatory activity of 17b-estradiol // J. Pharm. and Exp. Ther. 2009. Vol. 331. P. 796-807.
76. Calippe B., Douin-Echinard V., Delpy L. et al. 17b-Estradiol promotes TLR4-triggered proinflammatory mediator production through direct estrogen receptor a signaling in macrophages in vivo // Journal of Immunology. 2010. Vol. 185. P. 1169-1176.
77. Rayner K., Chen Y. X., McNulty M. et al. Extracellular release of the atheroprotective heat shock protein 27 is mediated by estrogen and competitively inhibits acLDL binding to scavenger receptor-A // Circulation. 2008. Research. 103. P. 133-141.
78. Rayner K., Sun J., Chen Y. X. et al. Heat shock protein 27 protects against atherogenesis via an estrogen-dependent mechanism: role of selective estrogen receptor b modulation // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2009. Vol. 29. P. 1751-1756.
79. Levick S. P., Melendez G. C., Plante E. et al. Cardiac mast cells: the centrepiece in adverse myocardial remodeling // Cardiovasc Res. 2011. Vol. 89 (1). P. 12-19.
80. Janicki J. S., Spinale F. G., Levick S. P. Gender differences in non-ischemic myocardial remodeling: are they due to estrogen modulation of cardiac mast cells and/or membrane type 1 matrix metalloproteinase // Pflugers Arch. 2013. Vol. 465 (5). P. 687-697.
81. Lu H., Melendez G. C., Levick S. P., Janicki J. S. Prevention of adverse cardiac remodeling to volume overload in female rats is the result of an estrogen-altered mast cell phenotype // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2012. Vol. 302. H. 811-817.
82. Li J., Lu H., Plante E. et al. Stem cell factor is responsible for the rapid response in mature mast cell density in the acutely stressed heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 2012. Vol. 53. P. 469-474.
83. Tchougounova E., Lundequist A., Fajardo I. et al. Key Role for Mast Cell Chymase in the Activation of Pro-matrix Metalloprotease-9 and Pro-matrix Metalloprotease-2 // J. Biol. Chem. 2005.Vol. 280. P. 9291-9296.
84. Lees M., Taylor D. J., Woolley D. E. Mast cell proteinases activate precursor forms of collagenase and stromelysin, but not of gelatinases A and B // Eur. J. Biochem. 1994. Vol. 223. P. 171-177.
85. McLarty J. L., Melendez G. C., Brower G. L. et al. Tryptase/Protease-activated receptor 2 interactions induce selective mitogen-activated protein kinase signaling and collagen synthesis by cardiac fibroblasts // Hypertension. 2011.Vol. 58. P. 264-270.
86. Иванов H. В., Фогт С. H., Худякова Н. В. Артериальная гипертензия с позиций нейроиммуно-эндокринологии // Артериальная гипертензия. 2014. Т. 20, № 5. С. 349-354.
87. d'Ortho M. P., Will H., Atkinson S. et al. Membrane-type matrix metalloproteinases 1 and 2 exhibit broad-spectrum proteolytic capacities comparable to many matrix metalloproteinases // Eur. J. Biochem. 1997. Vol. 250. P. 751-757.
88. Douin-Echinard V., Laffont S., Seillet C. et al. Estrogen receptor a, but not beta, is required for optimal dendritic cell differentiation and CD40-induced cytokine production // J. Immunol. 2008. Vol. 180. P. 36613669.
89. Carreras E., Turner S., Frank M. B. et al. Estrogen receptor signaling promotes dendritic cell differentiation by increasing expression of the transcription factor IRF4 // Blood. 2010. Vol. 115. P. 238-246.
Статья поступила в редакцию 25 декабря 2014 г.
Контактная информация
Худякова Наталья Валерьевна — аспирант; uhs83@mail.ru
Шишкин Александр Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии медицинского факультета; alexshiskin@bk.ru
Пчелин Иван Юрьевич — кандидат медицинских наук, ассистент; ewan2008@bk.ru
Иванов Никита Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент; baltic.forum@gmail.ru
Hudyakova Natalia V. — post doctoral student; uhs83@mail.ru Shishkin Alexandr N. — Doctor of Medicine, Professor; alexshiskin@bk.ru Pchelin Ivan Yu. — Candidate of Medicine, Assistant Professor; ewan2008@bk.ru Ivanov Nikita V. — Candidate of Medicine, Associate Professor; baltic.forum@gmail.ru
