CC BY
58REVIEWS I ОБЗОРЫ
УДК 611.341+612.335.2+591.1+616.34-008.87-098+577.1+576+611-018+612.084
МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ЛИПИДОВ ЧЕРЕЗ ЗНТЕРОЦИТ КИШЕЧНОЙ ВОРСИНКИ
© Иван Добромирович Димов1, Александр Дмитриевич Кашин2, Мария Александровна Здорикова2, Анна Валерьевна Зайцева1, Галина Николаевна Денисова1, Наталья Рафаиловна Карелина1
1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2
2Ивановская государственная медицинская академия. 153012, Иваново, Ивановская обл., Шереметевский пр., 8
Контактная информация: Иван Добромирович Димов — к.б.н., ассистент кафедры анатомии человека. E-mail: doktordimov@mail.ru
Резюме: В статье представлен обзор исследований, посвященных изучению трансцитоза липидов в энтероците кишечной ворсинки. Проанализированы известные данные и гипотезы транспорта липидов: через плазмолемму энтероцита, из эндоплазматического ретикулума через комплекс Гольджи, из зоны межклеточных контактов в собственную пластинку кишечной ворсинки. Представлены данные о поглощении липидов апикальной частью плазмолеммы без эндоцитоза. Описаны основные белковые механизмы, обеспечивающие сборку прехиломи-крона в эндоплазматическом ретикулуме и дальнейшее его перемещение в комплекс Гольджи. Обсуждается роль COPII-покрытия и его субъединиц в транспортировке прехиломикрона из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи. Представлены убедительные доказательства необходимости COPII-покрытия в транспортировке липидов через энтероцит, в то время как COPII-производные везикулы не формируются. Проанализированы существующие модели транспорта хиломикронов через комплекс Гольджи и участие основных белковых машин в этом процессе. Представлены доказательства несостоятельности «везикулярной» и модели «созревания и прогрессии цистерн». Выдвинута гипотеза о наиболее вероятной модели транспорта хиломикронов через комплекс Гольджи на основе механизма «неполного слияния» мембран — «kiss-and-run»-модели. Показана роль цитоскелета энтероцита в трансцитозе липидов. Представлены данные исследований транспорта липидов в условиях высокой липидной нагрузки, которые демонстрируют накопление липидных капель в цитозоле апикальной части клетки, в непосредственной близости от эндоплазматического ретикулума. Представленные данные существенно дополняют наши представления о трансцитозе липидов через энтероцит кишечной ворсинки, однако выдвинутые авторами гипотезы требуют дальнейшего изучения и поиска морфологических доказательств.
Ключевые слова: энтероцит, эндоплазматический ретикулум, комплекс Гольджи, транспорт липидов
MECHANISMS OF LIPID TRANSCYTOSIS THROUGH SMALL INTESTINE ENTEROCYTES
© Ivan D. Dimov1, Aleksandr D. Kashin2, Maria A. Zdorikova2, Anna V. Zaitseva1, Galina N. Denisova1, Natalia R. Karelina1
1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 194100, Saint-Retersburg, Litovskaya str., 2
2Ivanovo State Medical Academy. 153012, Ivanovo, Ivanovo region, Sheremetevsky pr., 8
Contact Information: Ivan D. Dimov — Ph.D., assistant of the Department of Human Anatomy. E-mail: doktordimov@mail.ru
Summary: The article presents a review of studies of lipid transcytosis in enterocyte of intestinal villi. The known data and hypotheses of lipid transport are analyzed: through the plasmolemma of the enterocyte, from the endasmic reticulum through the Golgi complex, through the Golgi complex, from the zone of intercellular contacts into the intestinal villus lamina propria. The data on lipid uptake by the apical part of plasmolemma without endocytosis are presented. The main protein mechanisms that ensure
the assembly of pre chylomicron in the endoplasmic reticulum and its further movement into the Golgi complex are described. The role of the COPII coating and its subunits in the transport of pre chylomicron from the endpasmic reticulum to the Golgi complex is discussed. Convincing evidence is provided for the need for a COPII coating in transporting lipids through an enterocyte, while COPII-derived vesicles are not formed. The models of the existing chylomicron transport through the Golgi complex and the participation of the main protein machines in that process are analyzed. The evidence of the insolvency of the «vesicular» and the model of «maturation and progression of tanks is presented. A hypothesis has been put forward on the most probable model of chylomicron transport through the Golgi complex based on the "incomplete fusion" of membranes — the "kiss-and-run" model. The role of enterocyte cytoskeleton in lipid transcytosis was shown. The data of studies of lipid transport under high lipid loading conditions are presented, which demonstrate the accumulation of lipid droplets in the cytosol of the apical part of the cell, in the immediate vicinity of the endasmic reticulum. The data presented substantially complement our understanding of lipid transcytosis through enterocyte of intestinal villi, however, the hypotheses put forward by the authors require further study and search for morphological evidence.
Keywords: enterocyte, endoplasmic reticulum, Golgi complex, lipid transport
Несмотря на огромный прогресс в расшифровке молекулярных механизмов всасывания липидов в тонкой кишке, многие аспекты транспорта липидов остаются до сих пор неясными. Знания о механизмах липидного трансцитоза через энтероциты важны для понимания патогенеза различных заболеваний, включая атеросклероз, дислипидемию и другие. Примечательно то, что большинство имеющихся на сегодняшний день данных о транспорте липидов были получены на клеточных культурах, тогда как в тканях этот процесс исследовался только после значительной перегрузки этих клеток липидами [5, 6, 24].
В нашем обзоре мы остановились на ключевых известных клеточных и молекулярных механизмах транспорта липидов через энтероцит кишечной ворсинки, проанализировали существующие проблемы и противоречия, рассмотрели предлагаемые в литературе гипотезы транспорта липидов чрез энтероцит.
Известно [5, 6, 7], что в процессе пищеварения низкомолекулярные липиды проходят через гликокаликс энтероцита кишечной ворсинки, где продолжается их гидролиз, и достигают апикальной плазматической мембраны (ПМ). Щеточная каемка энтероцита за счет кислотных остатков полисахаридов гликока-ликса имеет кислую реакцию среды, поэтому жирные кислоты и моноациоглицерин могут встраиваться в наружный листок апикальной части плазматической мембраны энтероцита диффузией или, как считают ряд авторов, с помощью мембранного или молекулярного переносчика [15, 26]. Был продемонстрирован эндоцитоз иммуноглобулина G, который затем перемещается к базолатеральной части плазматической мембраны через сеть взаимосвязанных трубчатых соединений и везикул [24].
Трансцитоз пищевых липидов через энтероцит происходит с помощью особой транспортной формы — хиломикрона [37, 38, 40, 43]. Хиломикроны — липидные частицы, содержащие нейтральный липид в ядре и полярные липиды с аполипопро-теинами (в основном, АроВ) на их поверхности [13, 22, 23, 34]. Исследования последних лет выявили несколько семейств молекул, обеспечивающих невезикулярный перенос липидов между внутриклеточными мембранами [27]. Это белки АВС-транспортеры, АТР-азы Р-типа, семейство №етапп-Рюк типа С ^РС-белки).
Таким образом, низкомолекулярные липиды могут перемещаться вдоль ПМ латеральной диффузией или с помощью белка-переносчика. Эту роль может выполнять также белок апикальной части плазмолеммы CD36, который может транспортировать свободные жирные кислоты. Удаление CD36 из генома резко снижает способность энтероцитов транспортировать липиды [27].
Изучен транспорт липидов через энтероцит, используя модель, исключающую высокую транспортную нагрузку [39]. Исследования не обнаружили ни мембранных переносчиков в субъапикальной зоне цитоплазмы энтероцита, ни мембранных почек на апикальной части ПМ ни в контрольной группе, ни в одной из экспериментальных групп [39]. Подтверждены данные ряда авторов, которые также не обнаружили апикальный эндоцитоз в энтероцитах у 13-тидневных крыс и взрослых животных [17, 35]. Этот факт позволяет говорить о низкой вероятности переноса липидов с помощью мембранных переносчиков, как предполагалось ранее.
Для доказательства механизма диффузии липидов по плазмолемме был использован метод усиления контраста [17]. На образцах, в которых был усилен контраст липидных структур, выявили липидные мицеллы в цитоплазме, в то время, как наблюдался хорошо окрашенный примембранный слой эпителия и локальные участки апикальной плазмолем-мы. Данные наблюдения свидетельствуют против гипотезы о возможности диффузии липидов через цитозоль.
При использовании экспериментальной модели, исключающей большую липидную нагрузку, осмиофильные «капли» липидов впервые появляются в просвете цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума, локализованных в непосредственной близости от плотного соединения между соседними энтероцитами [2, 4]. Кроме того, было обнаружено, что через пять минут после введения пищевых липидов в просвет кишки маркировка АроВ в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме значительно снижается и повышается в профилях гладкого эндоплазматического ре-тикулума [45].
Синтез пре-хиломикронов подробно изучался и описан в ряде обзоров [1, 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 29, 30, 31, 32, 39]. При этом о молекулярных механизмах, участвующих в транспорте
липидов из эндоплазматического ретикулума в комплекс Голь-джи и через органеллу, практически ничего не известно.
Известно, что во время транспорта белков из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи необходим комплекс белков под названием COPII (coatomer protein II). Коатомер-2 состоит из пяти белковых субъединиц: Sec23p, Sec24p, Sec13p, Sec31p, Sar^, которые полимеризуются на мембранах эндоплазматического ретикулума, концентрируют грузовые молекулы, рецепторы и другие белки, а также сворачивают мембрану, формируя транспортный переносчик.
По аналогии было высказано предположение, что пре-хи-ломикроны также транспортируются с помощью COPII-зави-симого транспортного переносчика. Тем не менее оказалось, что in vitro образование хиломикронов не требует COPII-бел-ков и молекулы GTP, необходимых для образования COPII-зависимых везикул. Однако для транспорта необходимы: АТФ и ряд SNARE-белков (VAMP7, синтаксин-5, Bet1 и vtila). Ингибирование VAMP7, ApoB48 или CD36 приводит к прекращению продукции пре-хиломикронов in vitro [40].
Показано, что Sarlb, Sec23 и Sec24C связываются с apoB48 [20, 40, 43]. Между тем ингибирующие антитела к Sari полностью прекращали образование COPII-зависимых везикул. При добавлении рекомбинантного Sari, транспорт возобновлялся. Кроме того, было показано, что для выхода пре-хиломикронов из эндоплазматического ретикулума важно фосфорилирование белка Sarib [40]. В отсутствие Sari транспортные переносчики между эндоплазматическим рети-кулумом и комплексом Гольджи формировались, но теряли способность к слиянию с цис-мембранами органеллы [40]. Таким образом, COPII необходим для транспорта хиломикро-нов, однако его роль остается мало понятной.
Описано, что во время образования транспортного переносчика на мембранах эндоплазматического ретикулума формируется специфический участок — «сайт выхода грузовых молекул». Однако нет морфологических подтверждений их существования на эндоплазматическом ретикулуме в энтеро-цитах in situ.
Кроме того, размер COPII-зависимых везикул (65-84 нм) является еще одним аргументом в пользу гипотезы, опровергающей возможность их участия в переносе хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности, диаметр которых может быть значительно больше [28].
Для устранения этого противоречия было предложено существование в энтероците особых транспортных везикул (пре-хиломикронные транспортные везикулы) [40]. В их образовании, как считают авторы, необходимы белки TANGO1 и Mia2/cTAGE5 (TALI), участвующие в перемещении больших молекулярных агрегатов из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи в клетках млекопитающих [38], в том числе липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах [i8] и агрегатов проколлагена в фибробластах [16, 29, 30].
В комплексе Гольджи прехиломикроны подвергаются гли-козилированию и становятся хиломикронами. Его липидный состав модифицируется и частица приобретает ApoAI [15].
Везикулы, выделенные из комплекса Гольджи кишечного эпителия, содержали либо хиломикроны, либо (редко) липопро-теиды очень низкой плотности, но никогда обе частицы [27].
Анализ криосрезов комплекса Гольджи энтероцитов крыс после голодания выявил АроВ в надъядерной области клетки, в зоне комплекса Гольджи. Однако после липидной нагрузки АроВ смещается в интерстиций. Через 25-30 мин после кормления животного в надъядерной зоне цитоплазмы энтероци-та наблюдались жировые капли.
В энтероцитах комплекс Гольджи имеет типичную стопочную структуру и расположен вблизи ядра [35, 36]. У крыс после голодания комплекс Гольджи состоял из 3-4 медиальных мало перфорированных цистерн. Цис- и транс-цистерны, как правило, отсутствовали или были плохо выражены. При этом трансцистерна эндоплазматического ретикулума часто наблюдалась в непосредственной близости от медиальной цистерны трансполюса или была связана с ней. Кроме того, в непосредственной близости вокруг органеллы располагались 60-нм везикулы. Увеличение количества везикул в структуре комплекса Гольджи было описано в различных клетках неоднократно [31, 44].
Псле липидной нагрузки у крыс появлялись перфорированные цистерны на цис- и транс-стороне стопки и уменьшалось количество свободных везикул в структуре комплекса Гольджи [3, 12, 13, 39]. Сильно перфорированные цистерны, формирующие между собой межцистернальные мембранные связи, являются основным признаком высокого уровня секреторной активности органеллы [28, 44].
О механизмах транспорта хиломикронов через стопку комплекса Гольджи и их выходе из органеллы известно немногое [35]. Были сделаны попытки экстраполировать наиболее доказанные модели транспорта белков через комплекс Гольджи на транспорт липидов.
Модель «прогрессии и созревания цистерн» предполагает, что грузовые молекулы перемещаются через стопку, не покидая просвета цистерн. Прогрессия цистерн обеспечивается СОР1-производными везикулами [16]. Наблюдается процесс концентрации хиломикронов во время их прохождения через стопку комплекса Гольджи в латеральных расширениях цистерн [2, 4, 6, 7]. Аналогично концентрируется проколла-ген-1 в фибробластах [16] в гепатоцитах [18, 35, 43].
Была сделана попытка объяснить транспорт липидов через комплекс Гольджи с помощью «везикулярной» модели, которая предполагает транспорт грузовых молекул с помощью СОР1-производных переносчиков. Действительно СОР1-производные везикулы присутствуют в непосредственной близости от латерального края стопки, а блокирование функций ряда молекул, входящих в состав покрытия, снижает или блокирует транспорт хиломикронов [3, 13, 8]. Однако достаточно большие размеры хиломикронов, по сравнению с диаметром СОР1-производной везикулы, не дают основания предполагать их непосредственное участие в транспорте ли-пидов через стопку в качестве транспортных переносчиков. Не обнаружилось осмиофильное содержимое ни в одном из СОР1-профилей в зоне комплекса Гольджи [4, 6, 38].
Наиболее состоятельной является «kiss-end-rш» модель, основанная на механизме неполного слияния мембран [28, 29]. Аргументом в пользу этой модели является также формирование временных тубулярных соединений между цистернами комплекса Гольджи [28].
Пройдя через стопку с помощью пост-Гольджи транспортеров, хиломикроны достигают базолатеральной части плаз-молеммы, попадают в пространство сложных пальцевидных контактов, затем в интерстиций между энтероцитом и базаль-ной мембраной и, наконец, в собственную пластинку кишечной ворсинки [2, 3, 7, 32].
Долгое время оставалось не ясным, как хиломикроны концентрируются вблизи базальной мембраны эпителия и проходят через нее. Были описаны макулярные соединения между энтероцитами, содержащие актин, альфа-актинин и винкулин, но не имеющие типичного для десмосом десмоплакина [21]. Эти соединения, названные авторами «точечными десмосо-моподобными», были связаны с микрофиламентами энтеро-цитов, однако их функциональная роль не обсуждалась.
Кроме того, авторы утверждали о существовании этих структур в зоне сложных пальцевидных контактов. Оказалось, что точечные десмосомоподобные структуры представляют собой макулярные адгезивные соединения [42], имеющие тенденцию образовывать довольно редкие кластеры [35].
Исследования показали, что в зоне сложных пальцевидных соединений не встречаются десмосомоподобные структуры. Последние расположены между контактами, ограничивая их [3, 38, 39].
Вдоль базолатеральной части плазмолеммы обнаружены пучки актиновых филаментов, которые входят в единую ак-тин-миозиновую «манжетку» энтероцита. Природа филамен-тов не была доказана ни одним из методов флуоресценции или измерением диаметра, т.к. чрезвычайно сложно отличить актиновые от промежуточных филаментов, даже томографическим анализом. Тем не менее косвенные доказательства позволяют с высокой степенью вероятности утверждать акти-новую природу филаментов [26].
По-видимому, сокращение «манжетки» заставляет хило-микроны двигаться в направлении базальной мембраны, тогда как десмосомы предотвращают перенаполнение и разрыв пальцевидного контакта и целостность монослоя энтероци-тов слизистой кишки.
Поры в базальной мембране [25] локализованы вблизи детдритных клеток, и, вероятнее всего, используются для доставки хиломикронов в интерстиций.
Проанализированы данные исследований, в которых использовались модели большой липидной нагрузки. Ряд авторов обнаружили в условиях «перегрузки» липидами: появление липидных капель в апикальной зоне цитоплазмы энтеро-цита (вблизи апикальной части плазмолеммы), увеличение размера хиломикронов и ингибирование их доставки хиломи-кронов в интерстиций [14, 27]. Липидные капли наблюдались в энтероцитах хомяков в расширенных цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума после кормления липи-
дами [19]. Отмечается расширение цистерн комплекса Голь-джи, заполненных многочисленными липидными частицами, и накопление осмиофильных частиц в цитоплазме базальной части энтероцитов карпа после введения масла арахиса в просвет кишечника [33].
Результаты хорошо согласуются с описанными в литературе исследованиями. Действительно, было показано, что после кормления крыс липидами появлялись липидные капли в апикальной части клетки, а также увеличивался размер, но не количество хиломикронов [2, 7, 12]. Перегрузка комплекса Гольджи может изменить правильность гликозилирования белка [41]. Когда клетки Сасо-2 от пациента с первой группой крови были перегружены липидами, некоторые хиломикроны обнаруживали маркировку на антиген-А (наши неопубликованные наблюдения).
Анализ исследований и литературных данных подтверждает следующую гипотезу трансцитоза липидов через эн-тероцит кишечной ворсинки в условиях низкой липидной нагрузки. На первом этапе холестерин и жирные кислоты, окруженные желчными кислотами, образуют мицеллы, которые способны проникать через гликокаликс. После прикрепления мицелл к внешнему листочку плазмолеммы энтероци-та микроворсинки липиды диффундируют (или переносятся белком-переносчиком) на наружный листок плазмолеммы энтероцита. Далее липиды перемещаются латеральной диффузией на базолатеральную часть плазмолеммы и достигают плотного соединения. Плотное соединение препятствует дальнейшей диффузии липидов по базолатеральной части плазмолеммы и они перемещаются на цитозольный листок плазматической мембраны. Отсюда липиды с помощью белка-переносчика попадают на мембрану шероховатого эндо-плазматического ретикулума. Там они захватываются белком АроВ и формируют пре-хиломикроны, которые транспортируются в комплекс Гольджи. Мы предполагаем, что при высокой липидной нагрузке, когда количество липидов слишком велико, липиды выходят и накапливаются в цитозоле.
На следующем этапе пре-хиломикроны должны попасть в комплекс Гольджи. Но они слишком большие для стандартной СОР11-зависимой везикулы, осуществляющей транспорт белков между эндоплазматическим ретикулумом и комплексом Гольджи [28]. Поэтому, чтобы разрешить это противоречие, была выдвинута гипотеза о том, что крупные грузы транспортируются «мегавезикулами», которые образованы необычными комбинациями изоформ субъединиц СОР11-покрытия. Однако эта гипотеза не имеет (по крайней мере, у взрослых организмов) достаточного подтверждения [28]. Механизмы транспорта хиломикронов через комплекс Гольджи еще предстоит изучить. Однако уже сейчас ясно, что «везикулярная» и модель «созревания и прогрессии цистерн» не состоятельны. Из комплекса Гольджи липиды попадают в зону пальцевидного контакта, из которой «выдавливаются» благодаря сложно организованному комплексу элементов цитоскелета энтероцита и межклеточных контактов, работающих как «насосный механизм».
Таким образом, несмотря на общее представление о том, что процесс транспорта липидов в целом известен, оказалось,
28
reviews
что целый ряд вопросов требует детализации и морфологического обоснования, а полученные экспериментальные данные часто противоречивы. Требуют дальнейшего изучения вопросы транспорта хиломикронов через комплекс Гольджи и их доставки в собственную пластинку кишечной ворсинки. Остаются спорными механизмы транспорта липидов в лимфатический капилляр и ряд других. Между тем понимание клеточных и молекулярных механизмов транспорта липидов в тонкой кишке позволит по-новому посмотреть на патогенез целого ряда заболеваний, включая ожирение, атеросклероз и другие.
ЛИТЕРАТУРА
1. Банин В.В. Механизмы обмена внутренней среды. М.: Изд-во РГМУ; 2000.
2. Димов И.Д., Карелина Н.Р., Казакова Т.Е., Сесорова И.С. Структурные различия кишечных ворсинок новорождённых и взрослых крыс. Морфология. 2018; 153(3): 96-96a.
3. Здорикова М.А., Казакова Т.Е., Димов И.Д., Сесорова И.С. Молекулярные механизмы транспорта липидов из эндоплазматического ретикулюма в комплекс гольджи в энтероците кишечной ворсинки. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2019; 11: 30-4.
4. Казакова Т.Е., Димов И.Д., Карелина Н.Р., Сесорова И.С., Кашин А.Д., Миронов А.А. Ультраструктура энтероцита кишечной ворсинки мыши в состоянии относительного функционального покоя. Вестник новых медицинских технологий. 2018; 25(4): 46-50.
5. Карелина Н.Г. Морфогенез, микроскопическая анатомия и ультраструктура ворсинок тощей кишки (экспериментально-морфологическое исследование). Автореферат дис. ... доктора медицинских наук. М.; 1993.
6. Карелина Н.Р., Димов И.Д., Пелих К.И., Безнусенко Г.В., Сесорова И.С., Миронов А.А. Структурно-функциональные основы всасывания в кишечной ворсинке. Russian Biomedical Research. 2017; 2(2): 34-43.
7. Карелина Н.Р., Сесорова И.С., Безнусенко Г.В., Шишло В.К., Сесоров В.В., Казакова Т.Е., Миронов А.А. Ультраструктурные основы процесса образования лимфы. Морфология. 2017; 151(2): 7-19.
8. Карелина Н.Р., Димов И.Д., Казакова Т.Е., Сесорова И.С. Энтеро-цит и всасывание липидов. Морфология. 2018; 153(3): 129-129a.
9. Комиссарчик Я. Ю., Миронов А. А. Электронная микроскопия клеток и тканей: замораживание-скалывание-травление. Л.: Наука: Ленингр. отд-ние; 1990: 3,16.
10. Миронов А. А., Миронов В.А. Микроангиоархитектоника (внутриор-ганное кровеносное русло). Учебно-методическое пособие. Иваново. 1990.
11. Миронов А.А. Комиссарчик Я. Ю. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине. СПб.: Наука; 1994.
12. Сесорова И.С., Безнусенко Г.В., Казакова Т.Е., Сесоров В.В., Димов И.Д., Миронов А.А. Новые возможности световой микроскопии в цитологии и гистологии. Цитология. 2018; 60(5): 319-29.
13. Сесорова И.С., Казакова Т.Е., Димов И.Д., Миронов А.А. Транспорт липидов через комплекс гольджи в энтероците кишечной ворсинки. Морфология. 2019; 155(2): 257.
14. Benito-Vicente A., Uribe K.B., Jebari S., Galicia-Garcia U., Ostolaza H., Martin C. Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease. Int J Mol Sci. 2018; 19(pii): E3426
15. Black D.D. Development and physiological regulation of intestinal lipid absorption. I. Development of intestinal lipid absorption: cellular events in chylomicron assembly and secretion. J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293: 519-24.
16. Bonfanti L., Mironov A.A. Jr, Martínez-Menárguez J.A., Martella O., Fusella A., Baldassarre M., Buccione R., Geuze H.J., Mironov A.A., Luini A. Procollagen traverses the Golgi stack without leaving the lumen of cisternae: evidence for cisternal maturation. Cell. 1998; 95: 993-1003.
17. Bozzola J.J., Russell L.D. Electron Microscopy: Principles and Techniques for Biologists. Boston et al. Jones & Bartlett Learning; 1992: 670.
18. Claude A. Growth and differentiation of cytoplasmic membranes in the course of lipoprotein granule synthesis in the hepatic cell. I. Elaboration of elements of the Golgi complex. J Cell Biol. 1970; 47: 745-66.
19. Cloutier M., Gingras D, Bendayan M. Internalization and transcytosis of pancreatic enzymes by the intestinal mucosa. J Histochem Cytochem. 2006; 54: 781-94.
20. Dahan S., Ahluwalia J.P., Wong L., Posner B.I., Bergeron J.J. Concentration of intracellular hepatic apolipoprotein E in Golgi apparatus saccular distensions and endosomes. J Cell Biol. 1994; 127: 1859-69.
21. Drenckhahn D., Franz H. Identification of actin-, alpha-actinin-, and vinculin-containing plaques at the lateral membrane of epithelial cells. J Cell Biol. 1986; 102: 1843-52.
22. Griffiths G. et al. Fine structure immunocytochemistry. Springer-Verlag. Berlin; 1993: 459.
23. Hamilton R.L., Wong J.S., Cham C.M., Nielsen L.B., Young S.G. Chylomicron-sized lipid particles are formed in the setting of apolipoprotein B deficiency. J Lipid Res. 1998; 39: 1543-57.
24. He W., Ladinsky M.S., Huey-Tubman K.E., Jensen G.J., McIntosh J.R., Bjorkman P.J. FcRn-mediated antibody transport across epithelial cells revealed by electron tomography. Nature. 2008; 455: 542-6.
25. Komuro T. Fenestrations of the basal lamina of intestinal villi of the rat. Scanning and transmission electron microscopy. Cell Tissue Res. 1985; 239: 183-8.
26. Krndija D., Marjou F. El., Guirao B., Richon S., Leroy O., Bellaiche Y., Hannezo E., Matic D. Vignjevic Active cell migration is critical for steady-state epithelial turnover in the gut. Science. 2019; 365: 705-10.
27. Mansbach CM 2nd, Siddiqi S. Control of chylomicron export from the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 310: 659-68.
28. Mironov A.A., Beznoussenko G.V. Models of Intracellular Transport. Pros and Cons. Front Cell Dev Biol. 2019; 7: 146.
29. Mironov A.A., Dimov I.D., Beznoussenko G.V. Role of Intracellular Transport in the Centriole-Dependent Formation of Golgi Ribbon. Results Probl Cell Differ. 2019; 67: 49-79.
30. Mironov A.A., Mironov A.A. Jr., Beznoussenko G.V., Trucco A., Lupetti P., Smith J.D., Geerts W.J., Koster A.J., Burger K.N., Martone M.E., Deerinck T.J., Ellisman M.H., Luini A. ER-to-Golgi carriers arise through direct en bloc protrusion and multistage maturation of specialized ER exit domains. Dev Cell. 2003; 5: 583-94.
31. Mironov A.A., Sesorova I.S., Seliverstova E.V., Beznoussenko G.V. Different Golgi ultrastructure across species and tissues: Implications
under functional and pathological conditions, and an attempt at classification. Tissue Cell. 2017; 49(2 Pt A): 186-201. DOI: 10.1016/j. tice.2016.12.002.
32. Mironov A.A., Sesorova I.S., Dimov I.D., Karelina N.R., Beznoussenko G.V. Intracellular transports and atherogenes. Front Biosci (Landmark Ed). 2020; 25: 1230-58.
33. Mosevich T.N., Komissarchik Y., Ugolev A.M. Canalicular system of enterocytes at rest and its changes during lipid absorption. Tsitologiia. 1987; 29: 22-7.
34. Ohsaki Y., Soltysik K., Fujimoto T. The Lipid Droplet and the Endoplasmic Reticulum. Adv Exp Med Biol. 2017; 997: 111-20.
35. Pavelka M., Roth J. Functional Ultrastructure. Atlas of Tissue Biology and Pathology - Wien: Springer Wien New York; 2005: 326.
36. Rhodin J.A. Histology: A Text and Atlas. Oxford University Press. New York. 1974: 803.
37. Sabesin S.M., Frase S. Electron microscopic studies of the assembly, intracellular transport, and secretion of chylomicrons by rat intestine. J. Lipid Res. 1977; 18: 496-511.
38. Santos A.J., Nogueira C., Ortega-Bellido M., Malhotra V. TANGO1 and Mia2/cTAGE5 (TALI) cooperate to export bulky pre-chylomicrons/VLDLs from the endoplasmic reticulum. J. Cell Biol. 2016; 213(3): 343-54. DOI: 10.1083/jcb.201603072.
39. Sesorova I.S., Karelina N.R., Kzakova T.E., Parashuraman S., Zdorikova M.A., Dimov I.D., Seliverstova E.V., Beznoussenko G.V., Mironov A.A. Structure of the enterocyte transcytosis compartments during lipid absorption. Histochem Cell Biol. 2020. https://doi.org/10.1007/s00418-020-01851-3.
40. Siddiqi S.A., Gorelick F.S., Mahan J.T., Mansbach C.M. COPII proteins are required for Golgi fusion but not for endoplasmic reticulum budding of the pre-chylomicron transport vesicle. J. Cell Sci. 2003; 116(2): 415-27.
41. Skrzypek T., Valverde Piedra JL., Skrzypek H., Kazimierczak W., Biernat M., Zabielski R. Gradual disappearance of vacuolated enterocytes in the small intestine of neonatal piglets. J Physiol Pharmacol. 2007; 58: 87-95.
42. Taatjes D.J., Roth J., Weinstein J., Paulson J.C. Post-Golgi apparatus localization and regional expression of rat intestinal sialyltransferase detected by immunoelectron microscopy with polypeptide epitope-purified antibody. J Biol Chem. 1988; 263: 6302-9.
43. Tiwari S., Siddiqi S.A. Intracellular trafficking and secretion of VLDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 1079-86.
44. Trucco A., Polishchuk RS., Martella O., Di Pentima A., Fusella A., Giandomenico D. Di, San Pietro E., Beznoussenko GV., Polishchuk EV., Baldassarre M., Buccione R., Geerts WJ., Koster AJ., Burger KN., Mironov AA., Luini A. Secretory traffic triggers the formation of tubular continuities across Golgi sub-compartments. Nat Cell Biol. 2004; 6: 1071-81.
45. Tso P., Balint J.A. Formation and transport of chylomicrons by enterocytes to the lymphatics. Am J Physiol. 1986; 250: 715-26.
REFERENCES
1. Banin V.V. Mekhanizmy obmena vnutrenney sredy. [The mechanisms of exchange of the internal environment]. M.: Izd-vo RGMU; 2000. (in Russian).
2. Dimov I.D., Karelina N.R., Kazakova T.Ye., Sesorova I.S. Struk-turnyye razlichiya kishechnykh vorsinok novorozhdonnykh i vzroslykh krys. [Structural differences in the intestinal villi of newborns and adult rats]. Morfologiya. 2018; 153(3): 96-96a. (in Russian).
3. Zdorikova M.A., Kazakova T.Ye., Dimov I.D., Sesorova I.S. Molekul-yarnyye mekhanizmy transporta lipidov iz endoplazmaticheskogo re-tikulyuma v kompleks gol'dzhi v enterotsite kishechnoy vorsinki. [Molecular mechanisms of lipid transport from the endoplasmic reticulum to the golgi complex in the enterocyte of intestinal villi]. Mezhdunarod-nyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy. 2019; 11: 30-4. (in Russian).
4. Kazakova T.Ye., Dimov I.D., Karelina N.R., Sesorova I.S., Kashin A.D., Mironov A.A. Ul'trastruktura enterotsita kishechnoy vorsinki myshi v sostoyanii otnositel'nogo funktsional'nogo pokoya. [Ultrastructure of enterocyte of intestinal villus of mouse in a state of relative functional rest. Bulletin of new medical technologies]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2018; 25(4): 46-50. (in Russian).
5. Karelina N.G. Morfogenez, mikroskopicheskaya anatomiya i ul'trastruktura vorsinok toshchey kishki (eksperimental'no-morfolog-icheskoye issledovaniye). [Morphogenesis, microscopic anatomy, and ultrastructure of jejunum villi (experimental morphological study)]. Avtoreferat dis. ... doktora meditsinskikh nauk. M.; 1993. (in Russian).
6. Karelina N.R., Dimov I.D., Pelikh K.I., Beznusenko G.V., Sesorova I.S., Mironov A.A. Strukturno-funktsional'nyye osnovy vsasyvaniya v kishechnoy vorsinke. [Structural and functional basis of absorption in the intestinal villi]. Russian Biomedical Research. 2017; 2(2): 34-43. (in Russian).
7. Karelina N.R., Sesorova I.S., Beznusenko G.V., Shishlo V.K., Se-sorov V.V., Kazakova T.Ye., Mironov A.A. Ul'trastrukturnyye osnovy protsessa obrazovaniya limfy. [Mironov A.A. Ultrastructural basis for the formation of lymph]. Morfologiya. 2017; 151(2): 7-19. (in Russian).
8. Karelina N.R., Dimov I.D., Kazakova T.Ye., Sesorova I.S. Enterotsit i vsasyvaniye lipidov. [Enterocyte and lipid absorption]. Morfologiya. 2018; 153(3): 129-129a. (in Russian).
9. Komissarchik Ya. Yu., Mironov A. A. Elektronnaya mikroskopiya kletok i tkaney: zamorazhivaniye-skalyvaniye-travleniye. [Electron microscopy of cells and tissues: freezing - chipping - etching]. L.: Nauka: Leningr. otd-niye; 1990: 3,16. (in Russian).
10. Mironov A. A., Mironov V.A. Mikroangioarkhitektonika (vnutriorgan-noye krovenosnoye ruslo). [Microangioarchitectonics (intraorgan bloodstream)]. Uchebno-metodicheskoye posobiye. Ivanovo. 1990. (in Russian).
11. Mironov A.A. Komissarchik Ya. Yu. Metody elektronnoy mikroskopii v biologii i meditsine. [Methods of electron microscopy in biology and medicine]. SPb.: Nauka; 1994. (in Russian).
12. Sesorova I.S., Beznusenko G.V., Kazakova T.Ye., Sesorov V.V., Dimov I.D., Mironov A.A. Novyye vozmozhnosti svetovoy mikroskopii v tsitologii i gistologii. [New features of light microscopy in cytology and histology]. Tsitologiya. 2018; 60(5): 319-29. (in Russian).
13. Sesorova I.S., Kazakova T.Ye., Dimov I.D., Mironov A.A. Transport lipidov cherez kompleks gol'dzhi v enterotsite kishechnoy vorsinki. [Lipid
transport through the golgi complex in enterocyte of intestinal villi]. Mor-fologiya. 2019; 155(2): 257. (in Russian).
14. Benito-Vicente A., Uribe K.B., Jebari S., Galicia-Garcia U., Ostolaza H., Martin C. Familial Hypercholesterolemia: The Most Frequent Cholesterol Metabolism Disorder Caused Disease. Int J Mol Sci. 2018; 19(pii): E3426
15. Black D.D. Development and physiological regulation of intestinal lipid absorption. I. Development of intestinal lipid absorption: cellular events in chylomicron assembly and secretion. J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293: 519-24.
16. Bonfanti L., Mironov A.A. Jr, Martínez-Menárguez J.A., Martella O., Fusella A., Baldassarre M., Buccione R., Geuze H.J., Mironov A.A., Luini A. Procollagen traverses the Golgi stack without leaving the lumen of cisternae: evidence for cisternal maturation. Cell. 1998; 95: 993-1003.
17. Bozzola J.J., Russell L.D. Electron Microscopy: Principles and Techniques for Biologists. Boston et al. Jones & Bartlett Learning; 1992: 670.
18. Claude A. Growth and differentiation of cytoplasmic membranes in the course of lipoprotein granule synthesis in the hepatic cell. I. Elaboration of elements of the Golgi complex. J Cell Biol. 1970; 47: 745-66.
19. Cloutier M., Gingras D, Bendayan M. Internalization and transcytosis of pancreatic enzymes by the intestinal mucosa. J Histochem Cytochem. 2006; 54: 781-94.
20. Dahan S., Ahluwalia J.P., Wong L., Posner B.I., Bergeron J.J. Concentration of intracellular hepatic apolipoprotein E in Golgi apparatus sac-cular distensions and endosomes. J Cell Biol. 1994; 127: 1859-69.
21. Drenckhahn D., Franz H. Identification of actin-, alpha-actinin-, and vinculin-containing plaques at the lateral membrane of epithelial cells. J Cell Biol. 1986; 102: 1843-52.
22. Griffiths G. et al. Fine structure immunocytochemistry. Springer-Verlag. Berlin; 1993: 459.
23. Hamilton R.L., Wong J.S., Cham C.M., Nielsen L.B., Young S.G. Chy-lomicron-sized lipid particles are formed in the setting of apolipoprotein B deficiency. J Lipid Res. 1998; 39: 1543-57.
24. He W., Ladinsky M.S., Huey-Tubman K.E., Jensen G.J., McIntosh J.R., Bjorkman P.J. FcRn-mediated antibody transport across epithelial cells revealed by electron tomography. Nature. 2008; 455: 542-6.
25. Komuro T. Fenestrations of the basal lamina of intestinal villi of the rat. Scanning and transmission electron microscopy. Cell Tissue Res. 1985; 239: 183-8.
26. Krndija D., Marjou F. El., Guirao B., Richon S., Leroy O., Bellaiche Y., Hannezo E., Matic D. Vignjevic Active cell migration is critical for steady-state epithelial turnover in the gut. Science. 2019; 365: 705-10.
27. Mansbach CM 2nd, Siddiqi S. Control of chylomicron export from the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016; 310: 659-68.
28. Mironov A.A., Beznoussenko G.V. Models of Intracellular Transport. Pros and Cons. Front Cell Dev Biol. 2019; 7: 146.
29. Mironov A.A., Dimov I.D., Beznoussenko G.V. Role of Intracellular Transport in the Centriole-Dependent Formation of Golgi Ribbon. Results Probl Cell Differ. 2019; 67: 49-79.
30. Mironov A.A., Mironov A.A. Jr., Beznoussenko G.V., Trucco A., Lupetti P., Smith J.D., Geerts W.J., Koster A.J., Burger K.N., Martone M.E., Deerinck T.J., Ellisman M.H., Luini A. ER-to-Golgi carriers arise through
direct en bloc protrusion and multistage maturation of specialized ER exit domains. Dev Cell. 2003; 5: 583-94.
31. Mironov A.A., Sesorova I.S., Seliverstova E.V., Beznoussenko G.V. Different Golgi ultrastructure across species and tissues: Implications under functional and pathological conditions, and an attempt at classification. Tissue Cell. 2017; 49(2 Pt A): 186-201. DOI: 10.1016/j.tice.2016.12.002.
32. Mironov A.A., Sesorova I.S., Dimov I.D., Karelina N.R., Beznoussenko G.V. Intracellular transports and atherogenes. Front Biosci (Landmark Ed). 2020; 25: 1230-58.
33. Mosevich T.N., Komissarchik Y., Ugolev A.M. Canalicular system of enterocytes at rest and its changes during lipid absorption. Tsi-tologiia. 1987; 29: 22-7.
34. Ohsaki Y., Soltysik K., Fujimoto T. The Lipid Droplet and the Endoplasmic Reticulum. Adv Exp Med Biol. 2017; 997: 111-20.
35. Pavelka M., Roth J. Functional Ultrastructure. Atlas of Tissue Biology and Pathology - Wien: Springer Wien New York; 2005: 326.
36. Rhodin J.A. Histology: A Text and Atlas. Oxford University Press. New York. 1974: 803.
37. Sabesin S.M., Frase S. Electron microscopic studies of the assembly, intracellular transport, and secretion of chylomicrons by rat intestine. J. Lipid Res. 1977; 18: 496-511.
38. Santos A.J., Nogueira C., Ortega-Bellido M., Malhotra V. TANGO1 and Mia2/cTAGE5 (TALI) cooperate to export bulky pre-chylomi-crons/VLDLs from the endoplasmic reticulum. J. Cell Biol. 2016; 213(3): 343-54. DOI: 10.1083/jcb.201603072.
39. Sesorova I.S., Karelina N.R., Kzakova T.E., Parashuraman S., Zdorikova M.A., Dimov I.D., Seliverstova E.V., Beznoussenko G.V., Mironov A.A. Structure of the enterocyte transcytosis compartments during lipid absorption. Histochem Cell Biol. 2020. https:// doi.org/10.1007/s00418-020-01851-3.
40. Siddiqi S.A., Gorelick F.S., Mahan J.T., Mansbach C.M. COPII proteins are required for Golgi fusion but not for endoplasmic reticulum budding of the pre-chylomicron transport vesicle. J. Cell Sci. 2003; 116(2): 415-27.
41. Skrzypek T., Valverde Piedra JL., Skrzypek H., Kazimierczak W., Bi-ernat M., Zabielski R. Gradual disappearance of vacuolated enterocytes in the small intestine of neonatal piglets. J Physiol Pharmacol. 2007; 58: 87-95.
42. Taatjes D.J., Roth J., Weinstein J., Paulson J.C. Post-Golgi apparatus localization and regional expression of rat intestinal sialyltrans-ferase detected by immunoelectron microscopy with polypeptide epitope-purified antibody. J Biol Chem. 1988; 263: 6302-9.
43. Tiwari S., Siddiqi S.A. Intracellular trafficking and secretion of VLDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 1079-86.
44. Trucco A., Polishchuk RS., Martella O., Di Pentima A., Fusella A., Giandomenico D. Di, San Pietro E., Beznoussenko GV., Polishchuk EV., Baldassarre M., Buccione R., Geerts WJ., Koster AJ., Burger KN., Mironov AA., Luini A. Secretory traffic triggers the formation of tubular continuities across Golgi sub-compartments. Nat Cell Biol. 2004; 6: 1071-81.
45. Tso P., Balint J.A. Formation and transport of chylomicrons by enterocytes to the lymphatics. Am J Physiol. 1986; 250: 715-26.
