CC BY
139
механизмы срыва, или возобновления
ПОТРЕБЛЕНИЯ ПСИхОАКТИВНых СРЕДСТВ
УДК 616.89
© А. А. Лебедев1, А. В. Любимов2, П. Д. Шабанов12
1Институт экспериментальной медицины СЗО РАМН, 2Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
Ключевые слова:
психоактивные вещества; наркогены; потребление, наркомании; срыв; механизмы.
Резюме:_
Обзор, посвященный изучению механизмов срыва, или возобновления потребления психоактивных веществ у зависимых субъектов.
Библиографическая ссылка:_
Лебедев А. А., Любимов А. В., Шабанов П. Д. Механизмы срыва, или возобновления потребления психоактивных средств // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 4 — С. 3-17.
ВВЕДЕНИЕ
Наркомания, то есть патологическая зависимость от наркотических средств, является хроническим заболеванием и характеризуется вынужденным поиском и употреблением наркотика, потерей контроля в ограничении его потребления и появлением отрицательного эмоционального состояния (например, дисфории, беспокойства и раздражительности) в условиях, когда доступ к наркотику прекращен. Появление отрицательного эмоционального состояния, согласно положениям МКБ-10 или DSM- IV (США), не является установленным критерием зависимости, в то же время его обозначают термином «мотивационный синдром отмены, или withdrawal syndrome», рассматриваемый как широко распространенный симптом наркомании [Russell, 1976; Шабанов П. Д., 2003]. Однократное, ограниченное использование наркотического вещества во многом отличается от навязчивого употребления наркотических средств и появления хронической наркомании.
В рамках настоящей работы сделана попытка оценить и понять нейрохимические и адаптивные механизмы в пределах определенных нервных сетей, которые осуществляют переход от случайного, эпизодического, контролируемого употребления наркотиков к потере контроля над поиском наркоти-
ческого средства и его употреблением, приводящей в итоге к хронической наркотизации. Наркоманию можно рассматривать как заболевание, которое прогрессирует от случайного употребления наркогена до навязчивого со срывом (collapsed) цикла наркоманической зависимости и включает три последовательные стадии: озабоченность/ожидание, интоксикация и синдром отмены/отрицательный аффект [Koob G. F., Le Moal M., 1997; Koob G. F., Le Moal M., 2008a; Koob G. F., Le Moal M., 2008b]. Эти стадии сменяют друг друга, становятся все более выраженными, сопровождают переход от положительного подкрепления к отрицательному. Понимание этих процессов имеет важное теоретическое и практическое значение для самого широкого круга специалистов от экспериментальной и социальной психологии до нейробиологии и медицины.
ПОДКРЕПЛЕНИЕ И ОСНОВы НАРКОМАНИИ
При оценке механизмов подкрепления головного мозга необходимо в первую очередь определить его биологическую сущность. В широкий научный обиход это понятие было введено И. П. Павловым, однако в своих трудах он не дает специального определения термина подкрепления (Павлов И. П.,1973). В результате анализа трудов И. П. Павлова было высказано предположение, что в его понимании подкрепление — это внешнее раздражение, запускающее безусловный рефлекс, который в своем нейрофизиологическом содержании является мозговым механизмом подкрепления. Работы Ю. Ко-норского (1970) развивали идеи И. П. Павлова о подкреплении как биологически значимом раздражителе, при действии которого на организм вслед за ранее индифферентным раздражителем последний приобретает сигнальное значение (Симонов П. В., 2004). Однако трактовке подкрепления через механизм безусловного рефлекса противоречит ряд данных. Например, опыты с частичным подкреплением показывают, что практически отсутствуют различия в скорости выработки условного рефлекса при разных вероятностях подкрепления. Данные по выработке условных рефлексов высше-
го порядка также не согласуются с такой трактовкой подкрепления, когда вырабатывается временная связь при сочетаниях индифферентного раздражителя и условного сигнала (условное или вторичное подкрепление). Основатель классической школы зоопсихологии Э. Торндайк (1998) в законе эффекта обозначал термин подкрепление как «успокоение» и «удовлетворение» для объяснения инструментального научения по методу проб и ошибок в проблемных ящиках. Отталкиваясь от этих идей, в теории редукции влечения подкрепление определяется как физиологическое состояние, характеризующееся уменьшением потребности [Miller N. E.,1958]. Этой концепции также противоречит упомянутый ряд данных.
Наиболее плодотворным для понимания теоретических основ подкрепления служит объяснение его природы через механизм эмоций. Как пишет П. В. Симонов (2004), «филогенетически наиболее древней является подкрепляющая функция эмоций, связанная с решением универсальной поведенческой задачи максимизации — минимизации возникшей эмоции, стремлением «к» или «от». Подкрепление осуществляется за счет перепада текушего эмоционального континуума в ту или иную сторону, т. е. в сторону положительного или отрицательного полюса. Такое представление о подкреплении дается в работах различных авторов (Симонов П. В., 2004; Вартанян Г. А., Петров Е. С., 1989; Преображенская Л. А., 1991; Шабанов П. Д., Сапронов, 2010; Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2011). П. Скиннер (1998), представитель школы бихевиористов, под термином подкрепление понимал любое событие, которое, сочетаясь с каким-либо поведением, будет делать его более частым. Другими словами, положительное подкрепление может быть определено как эмоциональная ситуация, в которой наличие стимула увеличивает вероятность поведенческой реакции, а при отрицательном подкреплении, наоборот, исключение стимула увеличивает вероятность поведенческой реакции. Т. е в том или ином случае целью подкрепления является повышение вероятности поведенческой реакции и стремления к положительной эмоции. Учитывая эмоциональную сущность процесса подкрепления, в последние годы предложена гипотеза о динамическом перепаде эмоций с негативных на положительные как основе подкрепления и повышения вероятности поведенческой реакции (Цикунов С. Г., 2000). С этой точки зрения, процесс подкрепления обусловлен тонкой регуляцией мо-тивационных систем головного мозга, которые, как правило, в своем психофизиологическом выражении имеют отрицательную эмоциональную окраску. При формировании навыков на положительном под-
креплении естественная или искусственная пищевая депривация создает негативный эмоциональный фон (уровень пищевой мотивации), который побуждает животное к действию. Достижение пищи, снижая пищевую мотивацию, вызывает положительную эмоцию. Обучение при отрицательном подкреплении также связано с однонаправленным перепадом эмоций с негативных на положительные. Всякое аверсивное воздействие сопровождается резко выраженной негативной эмоциональной реакцией. Выполнение навыка избавления или избегания устраняет внешний фактор и создает положительную эмоцию. При выработке реакций пассивного избегания однонаправленный перепад эмоций не кажется таким очевидным, но и здесь закрепляющим фактором является положительный момент — избегание нежелательного действия устраняет возникающие при нем отрицательные эмоции. Условные рефлексы можно выработать на игровом, половом, тактильном подкреплении, но только в том случае, если у животного имеется относительно устойчивая эмоционально окрашенная потребность. Повторное сочетание раздражителей ведет к возрастанию прогностической вероятности удовлетворения потребности, продуцируя опережающий перепад эмоций с негативных на положительные. Именно это приводит к фиксации временных связей (Цикунов С. Г., 2008).
Таким образом, процессы подкрепления реализуются при непосредственном участии и взаимодействии центральных механизмов эмоций и мотиваций головного мозга. Понимание сущности подкрепления, как мотивации избегания отрицательных эмоциональных состояний, открывает ряд позиций для оценки патологического пристрастия при использовании лекарственных средств в немедицинских целях. Наркомания определяется как повторяющееся, навязчивое употребление наркотических средств, которое сопровождается нарушением функционирования подкрепляющих систем головного мозга. Это заболевание прогрессирует от случайного употребления наркотических средств до навязчивого патологического пристрастия и включает три последовательные стадии: озабоченность/ожидание, интоксикация и синдром отмены/отрицательный аффект [Koob G. Р, Le Moal M., 1997]. Эти стадии сменяют друг друга, становятся все более выраженными, сопровождают переход от положительного подкрепления к отрицательному.
Для объяснения механизмов наркотической зависимости в течение нескольких десятилетий доминировали концепции, которые рассматривали в большей степени механизмы положительного подкрепления при формировании и реализации
аддиктивного поведения, игнорируя механизмы отрицательного подкрепления. Однако более поздние работы были направлены на анализ отрицательных механизмов подкрепления, связанных с избеганием отрицательного эмоционального состояния, которое наблюдается на стадиях озабоченность/ожидание, интоксикация и синдром отмены/отрицательный аффект [КооЬ G. Р, 2009; Шабанов П. Д., Сапронов Н. С., 2010; Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2011]. В процессе употребления наркотиков активность системы положительного подкрепления снижается, а активность системы отрицательного подкрепления, наоборот, повышается. Активация системы отрицательного подкрепления непосредственно связана с состоянием организма, которое наблюдается при абстинентном синдроме. Отрицательное эмоциональное состояние (дисфория, беспокойство, раздражительность) появляется, когда доступ к наркотическому средству прекращен. Это играет ключевую роль для развития и протекания зависимости. Негативное эмоциональное состояние, которое наблюдается при абстинентном синдроме, была названа «темной стороной» наркомании [КооЬ G. Р., Le Моа1 М., 2008а]. Переход от случайного употребления наркотиков к хронической наркомании непосредственно связан с мотивацией избегания отрицательного эмоционального состояния в условиях, когда доступ к наркотическому средству прекращен [КооЬ G. Р., Le Моа1 М., 2008Ь].
Нейробиология аддиктивного поведения
В настоящем обзоре сделана попытка объяснить нейробиологические механизмы наркомании, которые опосредуют различные стадии наркотической зависимости при переходе от первого употребления наркотического средства до формирования патологического влечения к наркотическим средствам. Как было отмечено выше, наркотическая зависимость развивается от случайного употребления до навязчивого патологического пристрастия и включает три последовательные стадии: озабоченность/ожидание, интоксикация и синдром отмены/отрицательный аффект [КооЬ G. Р., Le Моа1 М., 1997]. Важный аспект настоящего обзора связан также с анализом мотивационных эффектов абстинентного синдрома и длительного воздержания при активации механизмов эмоциональной памяти.
В настоящее время показано, что центральные механизмы аддиктивного поведения реализуются при участи двух нейробиологических систем головного мозга: 1) вентральный стриопаллидум, который вовлекается в дисрегуляцию положительных подкрепляющих свойств наркотиков; 2) система расширенний миндалины, которая задействует от-
рицательные подкрепляющие свойства наркотиков [Koob G. F., 2009; Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2011]. Эти системы мозга последовательно включаются в развитие трех указанных стадий развития наркотической зависимости.
Исследования механизмов зависимости прежде всего связаны с открытием системы награды головного мозга в опытах с самораздражением структур мозга [Olds J., Milner P., 1954] и самовведения наркотических средств у животных при отсутствии ранее сформированной зависимости [Schuster CR, Thompson T., 1969]. Системы награды головного мозга затрагивает обширные зоны головного мозга. Самые низкие пороги электрической самостимуляции наблюдаются в области переднего мозгового пучка, который соединяет вентральную область покрышки с базальными отделами переднего мозга [Olds J., Milner P., 1954]. Первоначально главное внимание в исследованиях нейрохимических механизмов самостимуляции было сосредоточено на роли восходящих моноаминергических систем переднего мозгового пучка. В дальнейшем было установлено, что и другие, не только дофаминергическая система, задействованы в реализации реакции самостимуляции переднего мозгового пучка [Hernandez G. et al., 2006]. Наркотические средства, как правило снижают пороги самостимуляции головного мозга, что говорит о прямой связи системы награды при реализации аддиктивного поведения [Kornetsky C., Esposito R. U., 1979].
В процессе употребления наркотических средств задействованы медиальная префронтальная кора, базальные отделы переднего мозга (особенно прилежащее ядро), центральное ядро миндалины, латеральный гипоталамус и вентральная область покрышки. Участие перечисленных структур головного мозга реализуется при включении дофаминовой, серотониновой систем, системы опиоидных пептидов, у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) [Koob G. F., 1992; Koob G. F., 1996; Koob G. F., Le Moal M., 1997; Nestler E. J., 2005]. Последнее подтверждается опытами с самовведением наркотических средств и повышением внеклеточной концентрации дофамина, измеренной в свободном поведении с помощью метода микродиализа [Di Chiara G. et al., 2004]. При этом наблюдается значительно меньшее увеличение концентрации этанола, никотина и опиоидов при самовведения [Doyon W. M. et al., 2003; Weiss F., 1992]. После повреждения мезолимбической дофаминергической системы показатели самовведения опиоидов и этанола не изменяются [Dworkin S. I. et al., 1998; Myers R. D., 1990; Pettit H. O. et al., 1984; Rassnick S. et al., 1993]. Серотонинергическая система мозга также участвует в механизмах само-
введения психостимуляторов. Показано повышение активности 5-HT1B рецепторов серотонина в хвостатом ядре в процессе самовведения [Rassnick S. et al., 1993]. Наличие опиатных рецепторов в вентральной области покрышки и миндалине определяет эффект подкрепления при самовведении опи-оидов и этанола. Это утверждение в значительной степени основано на свойствах антагонистов опиатных рецепторов: их введение как в прилежащее ядро, так и в центральное ядро миндалины блокировали самовведение опиоидов и этанола [Heyser C. J. et al., 1999; Vaccarino F. J. et al., 1985]. Этанол в токсических дозах активировал ГАМК-ергическую систему в миндалине, а антагонисты ГАМК, введенные в миндалину, блокировали самовведение этанола [Nestler E. J., 2005].
Внутримозговые процессы, реализующие отрицательные мотивационные эффекты синдрома отмены, могут вызывать нарушения тех же самых нейрохимических систем и структур, участвующих в положительных эффектах подкрепления наркотиков. Это явление определяется в широком смысле слова как нейроадаптация. Все наркотические вещества повышают порог возбудимости во время острой отмены препарата [Koob G. F., Le Moal M., 2005]. В исследованиях на животных показано, что временное увеличение порогов возбуждения (то есть, уменьшение активности системы награды) предшествует и четко коррелирует с увеличением потребления наркотического средства [Ahmed S.H. et al., 2002; Kenny P. J. et al., 2006]. При острой отмене препаратов происходит снижение активности мезокортиколимбической системы дофамина, так же как и снижение функциональной активности ГАМК-, опиоид- и глутаматергической систем в прилежащем ядре и миндалине. Повторное введение психостимуляторов облегчает выброс дофамина и глутамата в прилежащем ядре [Ungless M. A. et al., 2001; Vorel S. R. et al., 2002]. Однако постоянный прием препарата приводит к снижению передачи дофамина и глутамата в прилежащем ядре во время острой отмены препарата [Kalivas P. W. et al., 2003; Weiss F. et al., 1992], а также к снижению механизмов трансдукции опиоидных рецепторов в прилежащем ядре при резкой отмене препарата [Shaw-Lutchman T. Z. et al., 2002]. Кроме этого показаны изменения в ГАМК-ергической передаче при алкогольном абстинентном синдроме [Grobin A. C. et al., 1998], а также изменения функции холинорецепторов при отмене никотина [Roozendaal B. et al., 2008a].
Клинические наблюдения показали, что состояния организма человека в период отмены препарата сходны с аналогичными у экспериментальных животных. При этом происходит уменьшение активно-
сти D2-рецепторов, отражающее снижение функции дофаминергической системы, понижение активности орбитофронтальной-инфралимбической коры головного мозга [Volkow N. D. et al., 2003]. Уменьшение медиаторной функции системы награды, по-видимому, способствует возникновению отрицательного эмоционального состояния, связанного с острой отменой наркотического средства, и может вызвать длительные биохимические изменения, которые способствуют клиническому синдрому длительной абстиненции и повышенной реактивности для повторного употребления наркотика.
Система отрицательного подкрепления как нейробиологическая основа зависимости
В процессе употребления наркотиков активность системы положительного подкрепления снижается, а активность системы отрицательного подкрепления, наоборот, повышается. Активация системы отрицательного подкрепления непосредственно связана с состоянием организма, которое наблюдается при абстинентном синдроме. Мозговым субстратом синдрома отмены («темная сторона» наркомании) служат элементы системы расширенной миндалины и стресс-зависимые системы головного мозга, включая кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и норадреналин. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния облегчения (успокоения, allostatic state), которое формирует высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков. «Темная сторона» наркомании включает постоянное и длительное изменение активности нервных цепей, опосредующих мотивационные эффекты избегания. В отличие от системы награды ее можно условно обозначить системой «антинаграды» [Koob G. F., Le Moal M., 2005]. Абстинентный синдром, как было отмечено выше, является третьей стадией зависимости и включает ряд состояний, имеющих явные отрицательные эмоциональные характеристики. Так, при абстинентном синдроме наблюдаются хроническая раздражительность, недомогание, дисфория, агедония и потеря интереса к натуральным раздражителям, имеющим важное биологическое значение. При этом наблюдается увеличение порогов возбудимости всех основных наркотиков.
В качестве морфологического субстрата негативных эффектов в отношении награды, т. е. системы «антинаграды», можно представить систему расширенной миндалины. Расширенная миндалина состоит из ядра ложа конечной полоски, центрального ядра миндалины и медиальной зоны прилежащего ядра (раковина прилежащего ядра). У каждой из этих областей есть как общие черты, так и индивидуальные
цитоархитектоническиесхемы.Структурырасширен-ной миндалины (extended amygdala) обеспечивает эмоционально-мотивационные эффекты наркогенов [Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2007; Шабанов П. Д., 2008; КооЬ G. F., 2009]. Структурно система расширенной миндалины состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и содержит большое количество кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг гормона; КРГ) [Шабанов П.Д., 2008; Buinzeel A. W., Gold M. S., 2005; Shabanov P. D., 2008]. Она рассматривается как основа экстрагипоталамической системы КРГ, влияя на стресс-зависимое поведение, инициируя эмоционально-мотивированные ответы и опосредуя анксиогенные эффекты КРГ [Шабанов П. Д. и др., 2005; Коов G. F., 2009; Sarnai Z.et al., 2001; Swanson L. W., Petrovich G. D., 1998]. По сути, ядра ложа конечной полоски являются центральным звеном в обеспечении эмоциогенных реакций, опосредуемых психонейроэндокринными механизмами [Шаляпина В. Г., Шабанов П. Д., 2005; Alheid G. F., Heimer L., 1996; Waraczynski M., 2006, 2010]. С этих позиций, ядра ложа конечной полоски посредством ГАМК-ергических нейронов активируют паравентри-кулярные ядра гипоталамуса, обеспечивая высвобождение гипоталамического КРГ. С другой стороны, ядра ложа конечной полоски через активацию
системы КРГ связаны с голубым пятном, а через него имеют прямой выход на миндалину [Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2007; Waraczynski М., 2008]. Миндалина, в свою очередь, оказывает прямое тормозящее действие на ядра ложа конечной полоски (включаются как ГАМК-ергические, так и КРГ-опосредованные механизмы). Норадренергические связи голубого пятна реализуются возбуждением гиппокампа посредством глутамата активирующего ядра ложа конечной полоски, и паравентральных ядер гипоталамуса через вентральный норадренергический пучок [Shabanov Р. D., 2008]. Таким образом, ядра ложа конечной полоски выполняют координирующую роль в осуществлении связанных с КРГ и классическими медиаторами (дофамин, ГАМК, норадреналин) эмоциогенных реакций, главным образом реакций стресса (рис. 1).
В исследованиях [Шабанов П. Д., Лебедев А. А., 2007; Шабанов П. Д. и др., 2002; Shabanov Р. D., 2008] показана возможность прямого управляющего действия со стороны центрального ядра миндалины на гипоталамус посредством механизмов, вовлекающих КРГ и дофамин. Этот механизм принципиально значим для реализации подкрепляющих эффектов опиатов и опиоидов [Шабанов П. Д. и др., 2006]. По-видимому, этим двум структурам расши-
■ Рисунок 1. Функциональное взаимодействие структур расширенной миндалины в реализации подкрепляющих эффектов наркогенов.
Сплошными стрелками отмечены положительные влияния, пунктирными — отрицательные влияния.
ДА — дофамин, ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, Глу — глутамат, КРГ — кортикотропин-рилизинг гормон, НА — норадреналин.
ренной миндалины — центральному ядру миндалины и ядрам ложа конечной полоски — и принадлежит координирующая роль в формировании эмоциональных стресс-реакций, опосредуемых как медиаторами, так и нейропептидами (КРГ, в частности).
Центральная часть расширенной миндалины получает обширную афферентацию от лимбических структур, базолатеральной миндалины и гиппокам-па и посылает эфференты в вентральный паллидум и латеральный гипоталамус для управления лимби-ческими (эмоциональными) структурами и экстрапирамидной двигательной системой [Alheid G. F. et al., 1995]. Для обеспечения нейрохимического звена системы «антинаграды» может служить целый ряд медиаторных систем и отражать центральные механизмы поддержания гедонистической основы гомеостаза [Koob G. F., Le Moal M., 1997]. При этом в качестве нейрохимической мишени действия медиаторов системы «антинаграды» служит кортикотропин-рилизинг фактор (КРГ), норадре-налин и динорфин. КРГ, норадреналин и динорфин в головном мозге осуществляют свои функции при длительном применении наркотического средства, формируя отвращение или состояния, подобные стрессу во время синдрома отмены [Koob G. F., 2008; Koob G. F., Le Moal M., 2008b].
Различные нейрохимические системы, участвующие в регуляции стресса, могут быть вовлечены также в попытки мозговых систем преодолеть хроническое употребление наркотического средства и восстановить нормальное функционирование, несмотря на наличие наркотика (т. е отражать процессы нейроадаптации). В пределах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и стресс-системы головного мозга, где медиатором является КРГ, происходит нарушение регуляции. В условиях постоянного приема наркотиков наблюдаются общее повышение адренокортикотропного гормона и кортикостерона. Во время острой отмены всех основных наркотиков значительно повышается концентрация КРГ в расширенной миндалине [Koob G. F., Le Moal M., 2005; Kreek M. J., Koob G. F., 1998]. При отмене препарата может также увеличиваться выброс норадреналина в ядре ложа конечной полоски и снижаться концентрация нейропептида Y в миндалине [Olive M. F. et al., 2002; Roy A., Pandey S. C., 2002].
Например, КРГ может играть ведущую роль в формировании нейроэндокринных, вегетативных и поведенческих реакций на стресс, который при наличии алкогольной зависимости вызывает чрезмерное употребление алкоголя [Koob G. F., Heinrichs S. C., 1998]. Структуры расширенной миндалины (включая центральное ядро миндалины) содержат большое
количество КРГ содержащих аксонных терминалей, клеточных тел и рецепторов КРГ и вместе составляют «экстрагипоталамическое» звено системы КРГ [Merchenthaler I et al., 1982]. Многочисленные исследования продемонстрировали вовлеченность системы КРГ расширенной миндалины в регуляцию поведенческих реакций, связанных с состояниями страха и беспокойства [Koob G. F., Heinrichs S. C., 1999]. В процессе отмены алкоголя экстрагипота-ламическая система КРГ становится гиперактивной. Об этом свидетельствует увеличение внеклеточного КРГ в центральном ядре миндалины и ядре ложа конечной полоски у крыс с алкогольной зависимостью [Funk C.K. et al.,2006; Merlo-Pich E. et al., 1995; Olive M. F. et al., 2002; Zorrilla E. P., Koob G. F., 2004]. Дисрегуляция системы КРГ головного мозга может лежать также в основе усиления беспокойства и увеличения самовведения этанола, связанное с его отменой. В поддержку этой гипотезы свидетельствует существование специального подтипа неселективных CRF-рецепторов, которые являются антагонистами a-helical CRF9-41 и d-Phe CRF12-41. Внутрижелудочковое их введение вызывает снижение беспокойства, вызванного отменой этанола, и уменьшение самовведения этанола у животных с алкогольной зависимостью [Baldwin H. A. et al., 1991; Valdez G. R., Koob G. F., 2004]. Антагонисты рецепторов КРГ уменьшают как поведение беспокойства [Rassnick S. et al., 1993a], так и снижают самовведение этанола у крыс с алкогольной зависимостью [Funk C. K. et al., 2006]. При системном введении антагонистов КРГ1 наблюдалась подобная направленность действия на поведение и на самовведение этанола во время его острой отмены и длительного воздержания [Koob G. F., 2008]. Эти данные говорят о важной роли КРГ системы расширенной миндалины в формировании повышения реакции самовведения у животных с выраженной зависимостью. Подобные результаты наблюдались при увеличении реакции самовведения, связанной со «свободным» доступом к героину [Greenwell T. N. et al., 2009], кокаину [Specio S. E. et al., 2008], и никотину [George O. et al., 2007].
Таким образом, злоупотребление наркотиками, предполагает не только изменение функции нейро-медиаторов подкрепления (снижение концентрации дофамина, опиоидных пептидов, серотонина и ГАМК), но также и вовлечение в этот процесс системы КРГ. Процессы нейроадаптации, связанные с мотивацией после отмены наркотика, включают также активацию динорфиновой, норадреналиновой стресс-систем головного мозга и вызывают дисрегуляцию антистресс-системы нейропептида Y [Koob G. F., Le Moal M., 2005]. При этом активация стресс-систем
головного мозга может способствовать не только отрицательному эмоциональному состоянию, связанному с острым воздержанием, но также и уязвимости в ответ на стрессорные воздействия среды, наблюдаемые у людей во время длительного воздержания. В целом, приведенные нейрохимические и нейроморфологические исследования в области психонейроэндокринологии подкрепляющих систем мозга могут послужить основой для изучения эмоциональных стимулов, связанных с «темной стороной наркомании». Последняя определяется как формирование эмоциональное состояния отвращения, которое стимулирует мотивацию после отмены наркотика. Положительные подкрепляющие эффекты злоупотребления наркотиками меняются от первого употребления наркотического средства до наркомании, и появляется отрицательное подкрепление наркотической зависимости — «антинаграда», связанная с состояниями страха и боли.
Другой убедительный аргумент в пользу важной роли системы расширенной миндалины в эмоциональных состояниях связан с исследованиями [Le Doux J. E. et al., 1988], в которых наблюдалась конвергенция сенсорных импульсов негативной эмоциональной природы в центральное ядро миндалины. Данные исследования показали, что звуковые стимулы от слуховой коры и болевые воздействия от сома-тосенсорной коры конвергируют в базо-латеральной миндалине, которая, в свою очередь, проецирует потоки импульсов к центральному ядру миндалины для организации вегетативных и поведенческих реакций, вызванных состоянием страха [Le Doux J. E. et al., 1988]. Согласно гипотезе Д. Прайса, центральное ядро миндалины является ключевой структурой, вовлеченной в формирование эмоциональной боли [Price D. D., 2002]. Спино-мосто-амигдалярный путь проецируется от дорсального рога спинного мозга до среднего мозга к центральному ядру миндалины и вовлечен в формирование эмоциональной боли [Bester H. et al 1995]. С этих позиций боль представляет собой рассогласование c гомеостатическими регулирующими механизмами головного мозга, которые определяют восприятие боли. Если это так, то при одних условиях эндогенные опиоиды блокируют боль и восстанавливают гомеостаз, а при других — они облегчают боль и также возвращают субъект в гомеостатическое гедоническое состояние. Действительно, если применяется слишком большое количество опиоида, то вследствие передозировки или фармакокинетических переменных организм будет реагировать вовлечением каких-то дополнительных процессов противоположного характера. Гипералгезия, в частности, может наблюдаться в ответ на введение опиоидов при условиях,
когда они приводят к нарушению гомеостаза. Гипе-ралгезия гораздо менее вероятна, когда опиоиды фактически восстанавливают гомеостаз. Повторное вовлечение дополнительных процессов противоположного характера при отсутствии времени для системы на восстановление гомеостаза вызовет не только гипералгезию, но также и процессы облегчения (allostatic), которые описываются нами в рамках данного обзора (см. ниже). Такие процессы могут быть вызваны при применении слишком высоких доз опиоида, значительно превышающих требуемые, и/или когда боль отсутствует (Koob G. F., Shurman J., Gutstein H., неопубликованные результаты).
Развитие негативного эмоционального состояния, которое вызывает активацию системы отрицательного подкрепления при наркомании, было определено как «темная сторона» склонности [Koob G. F., Le Moal M., 2005; Koob G. F., Le Moal M., 2008b]. Мы полагаем, что она является мотивационным компонентом синдрома отмены и определяет динамику гедонии. Как было описано выше отрицательное эмоциональное состояние, которое включает стадию синдрома отмены, состоит из ключевых моти-вационных элементов: раздражительность, эмоциональная боль, недомогание, дисфория и потеря интереса к натуральным раздражителям. При этом у животных наблюдаются повышение уровня тревожности, дисфория и увеличение порогов возбуждения во время отмены всех основных наркотиков. Как было отмечено выше, формирование нейробио-логической основы для синдрома отмены происходит при участии двух процессов: 1) потеря функции награды (в пределах системы нейроадаптации) и 2) вовлечение стресс-системы или системы «антинаграды» головного мозга [Koob G. F., Bloom F. E.,1988; Koob G. F., Le Moal M., 1997]. Поскольку зависимость и синдром отмены прогрессируют, то все более вовлекаются стресс-системы головного мозга, такие как КРГ, норадреналин и динорфин. Психофизиологическим выражением активации указанных систем является отвращение или состояния, подобные сильному стрессу [Koob G. F., Le Moal M., 2008b]. В то же время функция награды в пределах системы расширенной миндалины уменьшается (рис. 1.). Сочетание, с одной стороны, снижения нейроме-диаторной функции системы награды и, с другой, вовлечения системы «антинаграды» вместе обеспечивает мощный внутримозговой источник отрицательного подкрепления, который способствует развитию навязчивого поиска наркотического средства и формированию зависимости.
Таким образом, наркомания представляет собой нарушение связей между гомеостатическими регулирующими механизмами головного мозга, ко-
торые регулируют эмоциональное состояние. Однако представление о том, что наркомания является простым нарушением гомеостаза, не достаточно для объяснения основных элементов зависимости. Наркомания подобно другим хроническим физиологическим нарушениям, таким, например, как высокое кровяное давление, со временем прогрессирует, подвергается значительным влияниям среды и вызывает нейроадаптивные процессы, вследствие чего зависимость легко возобновляется даже спустя месяцы и годы после детоксикации и воздержания. Рецидив, или возвращение к злоупотреблению наркотиков после периодов воздержания, является одной из принципиальных особенностей зависимости. Развитие зависимости играет важную роль в сохранении импульсивного употребления и рецидива после периодов воздержания.
Многочисленные симптомы больных алкоголизмом сохраняются после острой отмены этанола в течение длительного времени. Они отражают стойкие отрицательные эмоциональные состояния и обычно предшествуют рецидиву. Отрицательные эмоциональные состояния, такие как гнев, расстройство, печаль, тревожность и вина, только усугубляют рецидив [Mason B. J. et al., 2008]. Это состояние получило название «длительной абстиненции» и было отмечено у пациентов, чей рейтинг по шкале депрессивности Гамильтона был больше 8 единиц при последовательной регистрации трех показателей: подавленное настроение, тревожность и вина [Mason B. J. et al., 2008]. Такие показатели, например, как усталость и напряженность, сохранялись вплоть до 5 недель после отмены этанола [Alling C. et al., 1982]. Тревожность сохранялась до 9 месяцев [Roelofs S. M., 1985], а тревожность в сочетании с депрессией — даже до двух лет у 20-25 % алкоголиков.
Исследования алкоголизированных животных показали, что сформированная ранее зависимость существенно влияет на формирование зависимости впоследствии, т. е. повторно. Животные демонстрируют более тяжелое физическое состояние и высокий уровень тревожности после отмены этанола, чем группы, получавшие алкоголь впервые [Becker H. C., 1994; Breese G. R. et al., 2005]. Это поддерживает гипотезу о том, что «опыт» употребления алкоголя и, в особенности, развитие зависимости могут привести к относительно постоянным изменениям восприимчивости к алкоголю. Однако рецидив часто встречается даже после того, как острые признаки синдрома отмены пропадают, что предполагает участие неких нейрохимических изменений, которые происходят во время развития зависимости и могут сохраняться в течение длительного вре-
мени даже без явных признаков синдрома отмены («длительная мотивационная абстиненция»). По-видимому, указанные изменения в головном мозге имеют определенное значение для формирования поведения предпочтения алкоголя. Так, выработка зависимости у крыс и мышей может вызывать длительное повышение реакции самовведения этанола при тестировании ежедневно в течение 30 мин после острой отмены и детоксикации [Rimondini R. et al., 2002;. Roberts A. J. et al., 2000]. Увеличение реакции самовведения сопровождается также активацией поведенческих реакций на стрессорные воздействия среды и повышением чувствительности рецепторов КРГ в ответ на введение антагонистов [Koob G. F., Zorrilla E. P., 2009]. Эти изменения реакции самовведения этанола и остаточная чувствительность к стрессорам могут быть условно обозначены как состояние «длительного воздержания». Длительное воздержание у крыс охватывает период после того, как синдром отмены пропадает и в течение 2-8 недель сохраняется повышение активности поведенческих реакций. Повышение реакции самовведения наркотического средства во время длительного воздержания, как мы полагаем, отражает участие процессов регуляции подобных облегчению (аллостазису, allostasis). В результате пороги для активации системы награды при употреблении наркотика увеличиваются (гедоническая толерантность) [Koob G. F., Le Moal M., 2001]. Эти особенности протекания зависимости подразумевают что-то большее, чем просто нарушение гомеостаза гедонии, достижения и овладения, и скорее означает динамическое нарушение гомеостаза этих систем, которое назвали облегчение (аллостазис, allostasis). Этот термин первоначально обозначал постоянную заболеваемость через активацию вегетативной функции, названную «стабильностью через изменения» [Sterling P., Eyer J., 1988]. Allostasis включает скорее направляющий механизм, чем отрицательную обратную связь при поддержании гомеостаза, в условиях постоянной переоценки потребностей и постоянной реорганизации пороговых параметров. Таким образом, любой физиологический механизм быстрого ответа на внешние стимулы запускает патологические процессы, если организму недостаточно времени или ресурсов для «выключения» реакции (например, для взаимодействия между КРГ, норадреналином и динорфином в базальном отделе переднего мозга, что в свою очередь может привести к патологическому возбуждению и дисфории) [Koob G. F., 1999]. Центральные механизмы аллоста-зиса, как мы полагаем, вовлекаются также в поддержание функционирования эмоциональной системы головного мозга, необходимой для формирования
наркотической зависимости [Koob G. F., Le Moal M., 2001]. При этом отрицательное эмоциональное состояние и его связь аддикцией опосредуется двумя составляюшими: 1) снижением функции нейро-медиаторных систем награды головного мозга и 2) вовлечением «антинаграды» или стресс-системы головного мозга (рис. 1). Повторное употребление наркотиков приводит к попыткам головного мозга поддержать стабильное состояние через молекулярные, клеточные и нейроструктурные изменения, но цена этих попыток для организма очень велика. Он платит прежде всего тяжелыми отрицательными эмоциональными состояниями во время острой и длительной отмены, что в свою очередь соответствует определенному уровню активации механизмов аллостазиса [McEwen B. S., 2000]. Остаточное отрицательное эмоциональное состояние, как мы полагаем, и является аллостатическим (allostatic) [Koob G. F., Le Moal M., 2001]. Далее мы покажем, что отмеченные внутримозговые системы отрицательных эмоциональных состояний могут также участвовать в механизмах подкрепления и эмоциональной памяти употребления наркотических средств.
Система «антинаграды» и эмоциональная память
Известно, что наркотические средства, в том числе и психостимуляторы, могут усиливать когнитивные процессы головного мозга. При этом могут быть задействованы такие важные функции, как восприятие, внимание, побуждение, так же как обучение и память. Однако для нейробиологии ад-диктивного поведения скорее более существенным является то, что наркотики могут изменить память о положительных и отрицательных эффектах подкрепления при действии наркотического средства. Принципиально важным является вопрос о том, какие внутримозговые механизмы и структуры мозга придают особый дополнительный акцент воспоминаниям о действии наркотического средства. Мы полагаем, что нейронные системы «темной стороны наркомании» и эмоциональной памяти во многом совпадают. Это подтверждается как в исследованиях на животных, так и наблюдениях за поведением человека. В частности, было установлено, что прием наркотиков может сохраняться в матрицах долговременной памяти и передавать условные положительные и отрицательные свойства подкрепления в будущее, т. е. определять поведение возобновления употребления наркотических средств.
В настоящее время продолжают развиваться и совершенствоваться животные модели патологического пристрастия к наркотическим средствам и рецидива наркомании. Но в то же время эти модели рассматривают в большей степени вторичные
сигналы подкрепления и, соответственно, условное подкрепление [Markou A., Koob G. F., 1993; Stewart J., 1992]. В качестве условного сигнала может служить любой индифферентный раздражитель, который при сочетаниях с подкрепляющим (безусловным) раздражителем приобретает сигнальные свойства. Наиболее известной условно-рефлекторной моделью подкрепления является реакция самовведения наркотических веществ. Животные обучаются в камере Скиннера, содержащей два рычага: нажатие первого сопровождается инъекцией наркотического средства (активный рычаг), при нажатии второго — инъекции не происходит (неактивный рычаг) [Davis W. M., Smith S. G., 1976; Schuster C. R., Woods J. H., 1968]. Способность ранее нейтрального стимула при сочетании с введением наркотического средства впоследствии поддерживать ответ в его отсутствии определяет степень подкрепляющих свойств стимула. Графики вторичного подкрепления могут использоваться также в качестве меры подкрепляющих свойств препаратов [Goldberg S. R., Gardner M. L., 1981]. В опытах на приматах и крысах показано, что наиболее надежный критерий стабилизации реакции самовведения кокаина определяется наличием условного рефлекса второго порядка [Schindler C. W. et al., 2002]. Введение какого-либо вещества (также и наркотика) или ранее нейтральные стимулы, сочетаемые с введением наркотических средств, могут вызвать поиск наркотического средства после исчезновения зависимости (восстановление). Препараты или стимулы, которые применяются во время самовведения (предикторы самовведения), могут служить в качестве дискри-минативных стимулов после исчезновения наркотика и вызывать поисковое поведение [Davis W. M., Smith S. G., 1987; Schuster C. R., Woods J. H., 1968; Stewart J., de Wit H., 1987]. Условная реакция предпочтения места описана в ряде обширных обзоров [Carr G.D. et al., 1989; Stewart J., Eikelboom R., 1987; Swerdlow N. R. et al., 1989; van der Kooy D., 1987], она также отражает степень условного подкрепления и концептуально схожа с оперантными методиками. Мозговым субстратом таких условных эффектов подкрепления при наркомании, особенно процессов возобновления принятия наркотика, является система глутаматергических проводящих путей от лобной коры до хвостатого ядра и от базолатеральной миндалины до центрального ядра миндалины и хвостатого ядра [Everitt B. J., Wolf M. E., 2002; Kalivas P. W., O'Brien C., 2008; See R. E. et al., 2003].
В клинической практике часто наблюдается условная реакция отмены опиатов. Пациенты, которые ранее имели опыт применения опиатов, часто сообщают о симптомах, подобных опиатной абсти-
ненции, при возвращении к окружению, связанному с принятием наркотика [O'Brien, 1975]. В исследовании таких бывших наркоманов, употреблявших ранее героин и получающих метадон, инъекции антагониста опиатных рецепторов неоднократно производили вместе с подачей запаха мяты и тоном (цветом) [O'Brien C. P. et al., 1977]. Последующее введение нейтрального вещества с цветом и ароматом мяты выявляли как субъективные ощущения дискомфорта, так и объективные физические признаки синдрома отмены. Подобные эффекты наблюдались в опытах у приматов и грызунов. Приматы и грызуны, которые в течение суток могли свободно вводить себе внутривенно опиоиды, были подвергнуты сочетаниям введения антагониста опиатных рецепторов и подачи ранее нейтрального стимула. У этих животных антагонист опиатных рецепторов начинал вызывать увеличение ответа на введение опиоида. После ряда таких манипуляций наличие только одного условного раздражителя заканчивалось условно-рефлекторным увеличением ответа на введение опиоида, подобного тому, как наблюдалось и при применении только одного антагониста опиатных рецепторов [Goldberg S. R., Kelleher R. T., 1976; Kenny P. J. et al., 2006]. Условные отрицательные эффекты подкрепления при наркотической зависимости были изучены только в отношении опио-идов на животных при включении базолатеральной миндалины [Schulteis G. et al., 2000] и ассоциативных механизмов головного мозга. Однако в эмоциональный компонент условной реакция отмены может также вовлекаться и система стресса головного мозга, участвующая в отрицательном подкреплении после отмены лекарственного препарата и длительного воздержания. Действительно, эта «эмоциональная память» может способствовать возникновению состояния аллостазиса, которое, как мы полагаем, определяет длительный синдром отмены.
Мозговой субстрат эмоциональной памяти к настоящему времени достаточно хорошо изучен, проанализированы также его связи со структурами условного положительного и отрицательного подкрепления при наркотической зависимости. Фармакологические исследования эмоциональной памяти также показали тесную связь с отрицательными эмоциональными состояниями, вызванными отменой препарата при наркотической зависимости. Эмоциональные переживания часто связаны с длительными и яркими воспоминаниями, которые описываются как «воспоминания фотовспышки» [Conway M. A., 1995]. Основной структурой головного мозга, определяющей консолидацию таких эмоциональных воспоминаний, является ба-золатеральная миндалина. Она получает конвер-
гентные входы от стресс-системы мозга, норадре-нергической системы и других нейромедиаторных систем [McGaugh J. L., 2002; McGaugh J. L., 2004]. В частности, было показано, что базолатеральная миндалина опосредует связь механизмов памяти с модулирующими эффектами гормонов стресса и норадренергической системы. Базолатеральная миндалина модулирует консолидацию различных видов поступающей информации. В клинических исследованиях отмечалось, что степень активации миндалины четко коррелирует с последующими воспоминаниями [Cahill L. et al., 1996]. Кроме того, как отмечено выше, базолатеральная миндалина играет ведущую роль в механизмах условного подкрепления наркотической зависимости.
Роль норадренергической системы мозга в механизмах консолидации была установлена в опытах при введении агонистов и антагонистов рецепторов норадреналина в базолатеральную миндалину. Норадреналин и его агонисты, введенные непосредственно в базолатеральную миндалину, ослабляют память в эмоциональных тестах торможения избегания [Ferry B. et al., 1999], условной реакции страха [LaLumiere R. T. et al., 2003], пространственных задач в водном лабиринте [Hatfield T., McGaugh J. L., 1999] и задачах на распознавание объекта среды [Roozendaal B. et al., 2008b]. Введение в-блокаторов оказывало противоположный эффект на процессы консолидации памятного следа в эмоциональных тестах [Gallagher M. et al., 1977; Hatfield T., McGaugh J. L., 1999; Miranda M. I., 2003]. Гормоны надпочечников также облегчали консолидацию эмоциональных следов в различных тестах при взаимодействии с норадренергическими механизмами базолатеральной миндалины [Roozendaal B. et al., 2002]. Повышение активности КРГ в базолатераль-ной миндалине вызывало активацию процессов консолидации посредством норадреналин-зависимых механизмов [Roozendaal B. et al., 2008b]. Эти результаты предполагают, что КРГ может играть избирательную роль в консолидации длительных воспоминаний об эмоциональных состояниях [Roozendaal B. et al., 2008b].
Интеграция двух структурно-функциональных отделов миндалины, базолатеральной и центральной, может обеспечить прочную базу для изучения систем стресса головного мозга в механизмах зависимости. Прежде всего это касается непреодолимого и неизлечимого желания, определяющего поиск наркотика. Известно, что из базолатераль-ной миндалины выходит крупный проводящий путь к центральному ядру миндалины. Согласно классическим представлениям, базолатеральная миндалина, в первую очередь, определяет состояния страха
на условные сигналы, а поведенческие проявления страха ограничиваются включением центрального ядра миндалины. Таким образом, активация КРГ и системы норадреналина в центральном ядре миндалины может усиливать и активацию этих систем в базолатеральной миндалине (рис. 1). Так, отрицательное эмоциональное состояние острой отмены наркотика и состояние длительного воздержания усиливают консолидацию воспоминаний об этом эмоциональном состоянии. В частности, центральное ядро миндалины имеет прямые и обратные связи с гипоталамусом и стволовыми структурами мозга, которые обеспечивают эмоциональное поведение. В свою очередь, базолатеральная миндалина участвует в процессах консолидации воспоминаний об эмоциональном состоянии через прилежащее ядро, гиппокамп и энторинальную область коры головного мозга [McGaugh J. L., 2004]. Таким образом, в пределах миндалины функционируют два канала обработки информации, связанные с организацией внутримозговой системы страха. Сначала в мозг поступает информация об условном и безусловном раздражителях и активирует базолатеральную миндалину, а затем эта информация передается к центральному ядру миндалины для реализации эмоционального поведения. Согласно другой модели, базолатеральная миндалина и центральное ядро миндалины выполняют ассоциативные функции [Zimmerman J. M. et al., 2007]. Таким образом, системы КРГ и норадреналина могут быть активизированы в результате отмены наркотического препарата, вызывающего отвращение. В результате активируются внутримозговые механизмы отрицательного подкрепления и вызывают поиск наркотического средства, активируются ассоциативные механизмы и санкционируют закрепление целесообразных временных связей об эмоциональном состоянии. Стресс-зависимые системы головного мозга создают основу для отрицательного подкрепления и поиска наркотического средства, но при этом они санкционируют формирование временных связей и способствуют возникновению состояния аллостазиса при повторном употреблении наркотических средств.
Таким образом, в процессе употребления наркотиков активность системы положительного подкрепления снижается, а активность системы отрицательного подкрепления, наоборот, повышается. Активация системы отрицательного подкрепления непосредственно связана с состоянием организма, которое наблюдается при абстинентном синдроме. Мозговым субстратом синдрома отмены («темная сторона» наркомании) служат элементы системы расширенной миндалины и стресс-зависимые си-
стемы головного мозга, включая кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) и норадреналин. Изменения, сопровождающиеся снижением функции награды при синдроме отмены, в дальнейшем сохраняются в форме состояния облегчения (allostatic state), которое формирует высокий уровень мотивационного возбуждения для повторного употребления наркотиков. При этом происходит включение базолате-ральной миндалины, которая служит посредником побуждающего действия стимулов, ранее ассоциированных с поиском наркотического средства, и мотивации синдрома отмены. Базолатеральная миндалина в целом играет ведущую роль в реализации эмоциональной памяти. Стресс-зависимые системы головного мозга создают основу для отрицательного подкрепления и поиска наркотического средства, но в то же время санкционируют закрепление временных связей и способствуют возникновению состояния облегчения (успокоения, allostatic state) при повторном употреблении наркотических средств.
Литература
1. Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М: Медицина, 1968.
2. Вартанян Г. А., Петров Е. С. Эмоции и поведение. Л: Наука, 1989.
3. Конорский Ю. Интегративная деятельность мозга. М.: Мир, 1970.
4. Павлов И. П. Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности животных. М: Наука, 1973.
5. Преображенская Л. А. Эмоции в инструментальном поведении животных. М.: Наука, 1991.
6. Симонов П. В. Эмоции, потребности. Поведение. Избранные труды. Т. 1. М: Наука, 2004.
7. Торндайк Э. Принципы обучения, основанные на психологии//Э. Торндайк. Бихевиоризм. М., 1998.
8. Цикунов С. Г. Системные механизмы регуляции адаптивного поведения//Теоретические и прикладные аспекты акмеологии. Вып. 2 /Под ред. Ю. А. Шаронова. СПб.: СПбПиА. С. 205-221.
9. Цикунов С. Г. Эмоциогенный принцип подкрепления в формировании поведения//Вестник Рос. Воен.-мед. академии. 2000. № 1. С. 26-30.
10. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении//Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. 2007. Т 5, № 1. С. 2-16.
11. Шабанов П. Д., Лебедев А. А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоида-ми, вводимыми в центральное ядро миндалины//Рос физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2011. Т. № 2. с. 180188.
12. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Мещеров Ш. К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. 208 с.
13. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Русановский В. В., Стрельцов В. Ф. Поведенческие эффекты кортиколиберина и его аналогов, вводимых в желудочки мозга крыс//Мед. акад. журн. 2005. Т. 5, № 3. С. 59-67.
14. Шабанов П. Д., Сапронов Н. С. Психонейроэндокри-нология. СПб: Элби-СПб., 2011. 984 с.
15. Шаляпина В. Г., Шабанов П. Д. Основы нейроэндокри-нологии. СПб.: Элби-СПб., 2005. 472 с.
16. Ahmed S. H., Kenny P. J., Koob G. F., Markou A. Neurobio-logical evidence for hedonic allostasis associated with escalating cocaine use//Nat. Neurosci. 2002. Vol. 5. P.625-626.
17. Alheid G. F., HeimerL. Theories of basal forebrain organization and the "emotional motor system"//Progr. Brain Res., 1996. Vol. 107. P.461-484.
18. Alheid G. F., De Olmos J. S., Beltramino C. A. Amygdala and extended amygdale//The rat nervous system/Ed. by G. Paxinos. San Diego: Acad. Press, 1995. P.495-578.
19. Alling C., Balldin J., Bokstrom K. et al. Studies on duration of a late recovery period after chronic abuse of ethanol: a cross-sectional study of biochemical and psychiatric indi-cators//Acta Psychiatr. Scand., 1982. Vol. 66. P.384-397.
20. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington DC: American Psychiatric Press, 2000.
21. Baldwin H.A., RassnickS., Rivier J. et al. CRF antagonist reverses the anxiogenic response to ethanol withdrawal in the rat//Psychopharmacology., 1991. Vol. 103. P.227-232.
22. Becker HC. Positive relationship between the number of prior ethanol withdrawal episodes and the severity of subsequent withdrawal seizures//Psychopharmacology., 1994. Vol. 116. P.26-32.
23. Bester H., Menendez L., Besson J. M., Bernard J. F. Spino (trigemino) parabrachiohypothalamic pathway: electrophysiological evidence for an involvement in pain processes//J. Neurophysiol., 1995. Vol. 73. P.568-585.
24. Breese G. R., Overstreet D. H., Knapp D. J., Navarro M. Prior multiple ethanol withdrawals enhance stressinduced anxiety-like behavior: inhibition by CRF1-and benzodiaz-epine-receptor antagonists and a 5-HT1a-receptor ago-nist//Neuropsychopharmacology. 2005. Vol. 30. P. 16621669.
25. BruijnzeelA. W., GoldM. S. The role of corticotrophin-releasing factor-like peptide4s in cannabis, nicotine, and alcohol dependence//Brain Res. Rev., 2005. Vol. 49. P.505-528.
26. CahillL., HaierR. J., Fallon J. et al. Amygdala activity at encoding correlated with long-term, free recall of emotional information//Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996. Vol. 93. P.8016-8021.
27. Carr G. D., Fibiger H. C., Phillips A. G. Conditioned place preference as a measure of drug reward//The neuropharmacology basis of reward/Ed. by J. M. Liebman, S. J. Cooper. Vol. 1. New York: Oxford Univ. Press, 1989. P.264-319.
28. ConwayM. A. Flashbulb memories. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum, 1995.
29. Davis W., Smith S. Role of conditioned reinforcers in the initiation, maintenance and extinction of drug-seeking behavior//PavlovianJ. Biol. Sci., 1976. Vol. 11. P.222-236.
30. Davis W. M., Smith S. G. Conditioned reinforcement as a measure of the rewarding properties of drugs//Meth-ods of assessing the reinforcing properties of abused drugs/Ed. by M. A. Bozarth. New York: Springer-Verlag, 1987. P. 199-210.
31. Di Chiara G., Bassareo V., Fenu S. et al. Dopamine and drug addiction: the nucleus accumbens shell connec-tion//Neuropharmacology., 2004. Vol. 47, Suppl. 1. P.227-241.
32. Doyon W. M., York J. L., Diaz L. M. et al. Dopamine activity in the nucleus accumbens during consummatory phas-
es of oral ethanol self-administration//Alcohol Clin. Exp. Res. 2003. Vol. 27. P. 1573-1582.
33. Dworkin S. I., Guerin G. F., Co C. et al. Lack of an effect of 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens on intravenous morphine self-administration//Pharmacol. Biochem. Behav., 1988. Vol. 30. P.1051-1057.
34. Everitt B. J., Wolf M. E. Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective//J. Neurosci., 2002. Vol. 22. P.3312-3320.
35. Ferry B., Roozendaal B., McGaugh J. L. Involvement of alpha1-adrenoceptors in the basolateral amygdala in modulation of memory storage//Eur. J. Pharmacol., 1999. Vol. 372. P.9-16.
36. Funk C. K., O'Dell L. E, Crawford E. F., Koob G. F. Corti-cotropin-releasing factor within the central nucleus of the amygdala mediates enhanced ethanol self-administration in withdrawn, ethanoldependent rats//J. Neurosci., 2006. Vol. 26. P.11324-11332.
37. Gallagher M., Kapp B. S., Musty R.E., Driscoll P.A. Memory formation: evidence for a specific neurochemical system in the amygdale//Science., 1977. Vol. 198. P.423-425.
38. George O., Ghozland S., AzarM. R. et al. CRF-CRF1 system activation mediates withdrawal-induced increases in nicotine selfadministration in nicotine-dependent rats//Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2007. Vol. 104. P. 1719817203.
39. Goldberg S. R., Kelleher R. T. Behavior controlled by scheduled injections of cocaine in squirrel and rhesus monkeys//J. Exp. Anal. Behav., 1976. Vol. 25. P.93-104.
40. Goldberg S. R., Gardner M. L. Second-order schedules: extended sequences of behavior controlled by brief environmental stimuli associated with drug self-adminis-tration//Behavioral pharmacology of human drug dependence/Ed. by T. Thompson, C. E. Johanson. Vol. 37. Rockville MD: Nat. Inst. on Drug Abuse, 1981. P.241-270.
41. Greenwell T. N., FunkC. K., Cottone P. et al. Corticotro-pin-releasing factor-1 receptor antagonists decrease heroin self-administration in long-, but not short-access rats//Addict. Biol., 2009. in press.
42. Grobin A. C., Matthews D. B., Devaud L. L., Morrow A. L. The role of GABAA receptors in the acute and chronic effects of ethanol//Psychopharmacology., 1998. Vol. 139. P.2-19.
43. Hatfield T., McGaugh J. L. Norepinephrine infused into the basolateral amygdala posttraining enhances retention in a spatial water maze task//Neurobiol., Learn. Mem. 1999. Vol. 71. P. 232-239.
44. Hernandez G., Hamdani S., Rajabi H. et al. Prolonged rewarding stimulation of the rat medial forebrain bundle: neurochemical and behavioral consequences//Behav., Neurosci. 2006. Vol. 120. P.888-904.
45. Heyser C. J., Roberts A. J., Schulteis G., Koob G. F. Central administration of an opiate antagonist decreases oral ethanol self-administration in rats//Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. Vol. 23. P. 1468-1476.
46. Kalivas P. W., O'Brien C. Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity//Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33. P.166-180.
47. Kalivas P. W., McFarlandK., Bowers S. et al. Glutamate transmission and addiction to cocaine//Glutamate and disorders of cognition and motivation/Ed. by B. Moghadd-am, ME. Wolf. Vol. 1003. New York: New York Acad. Sci., 2003. P. 169-175.
48. Kenny P. J., Chen S. A., Kitamura O., Markou A., Koob G. F. Conditioned withdrawal drives heroin consumption and decreases reward sensitivity//J. Neurosci. 2006. Vol. 26. P. 5894-5900.
49. Koob G. F. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward, and emotional memory//Pharmacop-sychiatry., 2009. Vol. 42, Suppl. 1. P. S32-S41.
50. Koob G. F., Le Moal M. Addiction and the brain antireward system/Ann. Rev. Psychol., 2008b. Vol. 59. P.29-53.
51. Koob G. F., Le Moal M. Drug abuse: Hedonic homeostatic dysregulation//Science., 1997. Vol. 278. P.52-58.
52. Koob G. F., Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis.
53. Koob G. F., Le MoalM. Neurobiological mechanisms for opponent motivational processes in addiction//Phil. Trans. Royal Society B. Biol. Sci., 2008a. Vol. 363. P.3113-3123.
54. Koob G. F., Le Moal M. Plasticity of reward neurocircuit-ry and the 'dark side' of drug addiction//Nat. Neurosci. 2005. Vol. 8. P.1442-1444.
55. Koob G. F., Zorrilla E. P. Corticotropin-releasing factor-1 antagonists//Drug Discov. Today Drug Alcohol. Depend. 1998. Vol. 52. P.28-41.
56. Koob G. F. A role for brain stress systems in addic-tion//Neuron., 2008. Vol. 59. P.11-34.
57. Koob G. F. Corticotropin-releasing factor, norepinephrine and stress//Biol. Psychiatry., 1999. Vol. 46. P.1167-1180.
58. Koob G. F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology, and function of reward pathways//Trends Pharmacol. Sci., 1992. Vol. 13. P.177-184.
59. Koob G. F. Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction // Neuropharmacology. 2009. Vol. 56. Suppl.1. P. 23-30..
60. Koob G. F. The neurobiology of addiction: a neuroadap-tational view relevant for diagnosis//Addiction., 2006. Vol. 101. Suppl. 1. P.23-30.
61. Koob G. F. Allostatic view of motivation: implications for psychopathology//Motivational factors in the etiology of drug abuse/Ed. by R. A. Bevins, M. T. Bardo. Vol. 50. Lincoln NE: Univ. of Nebraska Press, 2004. P.1-18.
62. Kornetsky C., Esposito R. U. Euphorigenic drugs: Effects on the reward pathways of the brain//Fed. Proc., 1979. Vol. 38. P. 2473-2476.
63. KreekM. J., Koob G. F. Drug dependence: Stress and dysregulation of brain reward pathways//Drug Alcohol Depend. 1998. Vol. 51. P.23-47.
64. LaLumiere R. T., Buen T. V., McGaugh J. L. Post-training intra-basolateral amygdala infusions of norepi-nephrine enhance consolidation of memory for con-texual fear conditioning // Neurosci. 2003. Vol. 23. P.6754-6758.
65. Le Doux J. E., Iwata J., Cicchetti P., Reis D.J. Different projections of the central amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of conditioned fear//J. Neurosci., 1988. Vol. 8. P.2517-2529.
66. Markou A., Weiss F., Gold L. H. et al. Animal models of drug craving//Psychopharmacology., 1993. Vol. 112. P.163-182.
67. Markou A., Koob G. F. Intracranial self-stimulation thresholds as a measure of reward//Behavioural neuroscience: a practical approach/Ed. by A. Sahgal. Vol. 2. Oxford: IRL Press, 1993. P.93-115.
68. Mason B. J., Light J. M., Escher T., Drobes D. J. Effect of positive and negative affective stimuli and beverage cues on measures of craving in non treatment-seeking alcohol-ics//Psychopharmacology., 2008. Vol. 200. P.141-150.
69. McEwen B. S. Allostasis and allostatic load: Implications for neuropsychopharmacology//FASEB J., 2002. Vol. 16. P.27-35.
70. McGaugh J. L. Memory consolidation and the amygdala: a systems perspective//Trends Neurosci., 2002. Vol. 25. P.456.
71. McGaugh J. L. The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences//Ann. Rev. Neurosci., 2004. Vol. 27. P. 1-28.
72. Merchenthaler I., Vigh S., PetruszP., SchallyA. V. Immu-nocytochemical localization of corticotropinreleasing actor (CRF) in the rat brain//Amer. J. Anat., 1982. Vol. 165. P.385-396.
73. Merlo-Pich E., Lorang M., Yeganeh M. et al. Increase f extracellular corticotropin-releasing factor-like immu-noreactivity levels in the amygdala of awake rats during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis//J. Neurosci., 1995. Vol. 15. P.5439-5447.
74. Miller M. E. Central stimulation and other new approaches to motivation and reward//Amer. Psychol., 1958. Vol. 13. P. 100-108.
75. Miranda M. I., LaLumiere R. T., Buen T. V. et al. Blockade of noradrenergic receptors in the basolateral amygdala impairs taste memory//Eur. J. Neurosci., 2003. Vol. 18. P.2605-2610.
76. Myers R. D. Anatomical "circuitry" in the brain mediating alcohol drinking revealed by THP-reactive sites in the limbic system//Alcohol., 1990. Vol. 7. P.449-459.
77. Nestler E. J. Is there a common molecular pathway for ad-diction?//Nat. Neurosci., 2005. Vol. 8. P. 1445-1449.
78. O'Brien C. P., Testa J., O'Brien T. J. et al. Conditioned narcotic withdrawal in humans//Science., 1977. Vol. 195. P. 1000-1002.
79. O'Brien C. P. Experimental analysis of conditioning factors in human narcotic addiction//Pharmacol. Rev. 1975. Vol. 27. P. 533-543.
80. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain//J. Comp. Physiol. Psychol., 1954. Vol. 47. P.419-427.
81. Olive M. F., Koenig H. N., Nannini M. A., Hodge C. W. Elevated extracellular CRF levels in the bed nucleus of the stria terminalis during ethanol withdrawal and reduction by subsequent ethanol intake//Pharmacol. Biochem. Behav., 2002. Vol. 72. P.213-220.
82. Pettit H. O., Ettenberg A., Bloom F. E., Koob G. F. Destruction of dopamine in the nucleus accumbens selectively attenuates cocaine but not heroin self-administration in rats//Psychopharmacology. 1984. Vol. 84. P.167-173.
83. Price D. D. Central neural mechanisms that interrelate sensory and affective dimensions of pain//Mol. Interv. 2002. Vol. 2. P. 392-403.
84. Rassnick S., Heinrichs S. C., Britton K. T., Koob G. F. Microinjection of a corticotropin-releasing factor antagonist into the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol withdrawal//Brain Res., 1993a. Vol. 605. P.25-32.
85. Rassnick S., Stinus L., Koob G. F. The effects of 6-hydroxy-dopamine lesions of the nucleus accumbens and the me-solimbic dopamine system on oral self-administration of ethanol in the rat//Brain Res., 1993b. Vol. 623. P. 16-24.
86. Rimondini R., Arlinde C., Sommer W., Heilig M. Long-lasting increase in voluntary ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after intermittent exposure to alcohol//Neuropharmacology., 2009. Vol. 56, Suppl. 1. P. 18-31.
87. Roberto M., Madamba S. G., Stouffer D. G. et al. Increased GABA release in the central amygdala of ethanol-dependent rats//J. Neurosci., 2004. Vol. 24. P. 10159-10166.
88. Roberts A. J., Heyser C. J., Cole M. et al. Excessive etha-nol drinking following a history of dependence: animal model of allostasis//Neuropsychopharmacology., 2000. Vol. 22. P.581-594.
89. Roelofs S. M. Hyperventilation, anxiety, craving for alcohol: a subacute alcohol withdrawal syndrome//Alcohol., 1985. Vol. 2. P.501-505.
90. RoozendaalB., Castello N. A., Vedana G. Et al. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala modulates consolidation of object recognition memory//Neurobiol. Learn. Mem., 2008a. Vol. 90. P.576-579.
91. Roozendaal B., Quirarte G. L., McGaugh J. L. Glu-cocorticoids interact with the basolateral amygdale p-adrenoceptor-cAMP/cAMP/PKA system in influencing memory consolidation//Eur. J. Neurosci., 2002. Vol. 15. P.553-560.
92. Roozendaal B., Schelling G., McGaugh J. L. Corticotro-pin-releasing factor in the basolateral amygdale enhances memory consolidation via an interaction with the p-adrenoceptor-cAMP pathway: dependence on glucocorticoid receptor activation//J. Neurosci., 2008b. Vol. 28. P. 6642-6651.
93. Roy A., Pandey S. C. The decreased cellular expression of neuropeptide Y protein in rat brain structures during etha-nol withdrawal after chronic ethanol exposure//Alcohol Clin. Exp. Res., 2002. Vol. 26. P.796-803.
94. RussellM. A. H. What is dependence?//Drugs and drug dependence/Ed. by G. Edwards. Lexington MA: Lexington Books, 1976. P. 182-187.
95. SarnyaiZ., Shaham Y., Heinrichs S. C. The role of corti-cotropin-releasing factor in drug addiction//Pharmacol. Rev., 2001. Vol. 53. P. 209-243.
96. Schindler C. W., Panlilio L. V., Goldberg S. R. Second-order schedules of drug self-administration in animals//Psy-chopharmacology., 2002. Vol. 163. P.327-344.
97. Schulteis G., Ahmed S. H., Morse A. C. et al. Conditioning and opiate withdrawal: The amygdala links neutral stimuli with the agony of overcoming drug addiction//Nature., 2000. Vol. 405. P. 1013-1014.
98. Schuster C. R., Thompson T. Self administration and behavioral dependence on drugs//Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1969. Vol. 9. P.483-502.
99. Schuster C. R., Woods J. H. The conditioned reinforcing effects of stimuli associated with morphine reinforce-ment//Int. J. Addict., 1968. Vol. 3. P.223-230.
100. See R. E., Fuchs R. A., Ledford C. C., McLaughlin J. Drug addiction, relapse, and the amygdale//The amygdala in brain function: basic and clinical approaches/Ed. by P. Shinnick-Gallagher, A. Pitkanen, A. Shekhar, L. Cahill. Vol. 985. New York: New York Acad. Sci., 2003. P.294-307.
101. ShabanovP. D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effect of self-stimula-tion//Int. J. Addiction Res., 2008. Vol. 1, N 1. P.200-204.
102. Shaw-Lutchman T.Z., Barrot M., Wallace T. et al. Regional and cellular mapping of cAMP response element-mediated transcription during naltrexone-precipitated morphine withdrawal//J. Neurosci., 2002. Vol. 22. P.3663-3672.
103. Specio S. E., Wee S., O'DellL. E. et al. CRF1 receptor antagonists attenuate escalated cocaine self-administration in rats//Psychopharmacology., 2008. Vol. 196. P.473-482.
104. Sterling P., Eyer J. Allostasis: a new paradigm to explain arousal pathology//Handbook of life stress, cognition and health/Ed. by S. Fisher, J. Reason. Chichester: John Wiley, 1988. P.629-649.
105. Stewart J. Conditioned stimulus control of the expression of sensitization of the behavioral activating effects of opiate and stimulant drugs//Learning and memory: the behavioral and biological substrates/Ed. by I. Gorme-zano, E. A. Wasserman. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum, 1992. P. 129-151.
106. Stewart J., de Wit H. Reinstatement of drug-taking behavior as a method of assessing incentive motivational properties of drugs//Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs/Ed. by M. A. Bozarth. New York: Springer-Verlag, 1987. P.211-227.
107. Stewart J., Eikelboom R. Conditioned drug effects//New directions in behavioral pharmacology/Ed. by L. I. Iversen, S. D. Iversen, S. H. Snyder. Vol. 19. New York: Plenum Press, 1987. P. 1-57.
108. Swanson L. W., Petrowich G. D. What is the amygda-la?//Trends Neurosci., 1998. Vol. 21. P.323-331.
109. SwerdlowN. R., Gilbert D., Koob G. F. Conditioned drug effects on spatial preference: critical evaluation//Psychop-harmacology/Ed. byA. A. Boulton, G. B. Baker, A. J. Green-shaw. Vol. 13. Clifton NJ: Humana Press, 1989. P.399-446.
110. Ungless M. A., Whistler J. L., Malenka R. C., Bonci A. Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentia-tion in dopamine neurons//Nature, 2001. Vol. 411. P.583-387.
111. Vaccarino F. J., Bloom F. E., Koob G. F. Blockade of nucleus accumbens opiate receptors attenuates intravenous heroin reward in the rat//Psychopharmacology, 1985. Vol. 86. P.37-42.
112. Valdez G. R., Koob G. F. Allostasis and dysregulation of corticotropin-releasing factor and neuron 2004;79:671-689.
113. Van der Kooy D. Place conditioning: a simple and effective method for assessing the motivational properties of drugs//Methods of assessing the reinforcing properties of abused drugs/Ed. by M. A. Bozarth. New York: SpringerVerlag, 1987. P. 229-240.
114. VelleyL. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic selfstimulation//Behav. Brain Res., 1986. Vol. 22, N 2. P. 141-152.
115. Volkow N. D., Fowler J. S., Wang G.J. The addicted human brain: insights from imaging studies//J. Clin. Invest., 2003. Vol. 111. P.1444-1451.
116. Vorel S. R., Ashby C. R., Paul M. et al. Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats//J. Neurosci., 2002. Vol. 22. P.9595-9603.
117. WaraczynskiM. GABA receptor agonism in the sublenticular central extended amygdala impairs medial forebrain bundle self-stimulation but GABA blockade does not enhance it//Behav. Brain Res., 2008. Vol. 187, N 2. P.396-404.
118. Waraczynski M. Lidocaine inactivation demonstrates a stronger role for central versus medial extended amygdala in medial forebrain bundle self-stimulation//Behav. Brain Res., 2006. Vol. 173, N 2. P.288-298.
119. Waraczynski M., Salemme J., Farral B. Brain stimulation reward is affected by D2 dopamine receptor manipulations in the extended amygdala but not the nucleus ac-cumbens//Behav. Brain Res., 2010. Vol. 208, N 2. P.626-635.
120. Weiss F., Markou A., Lorang M. T., Koob G. F. Basal extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-access self-administration//Brain Res., 1992. Vol. 593. P.314-318.
121. Zimmerman J. M., Rabinak C. A., McLachlan I. G., Maren S. The central nucleus of the amygdala is essential for acquiring and expressing conditional fear after overtrain-ing//Learn. Mem., 2007. Vol. 14. P.634-644.
122. Zorrilla E. P., Koob G. F. The therapeutic potential of CRF1 antagonists for anxiety//Expert Opin. Investig. Drugs., 2004. Vol. 13. P.799-828.
MEcHANisM of collapse, oR REsTATEMENT of psychoactive drugs intake
LebedevA. A., LubimoovA. V., Shabanov P. D.
♦ Summary: Review devoted to study of restatement mechanisms, or mechanisms of alcoholic and drug collapses in dependent subjects. The main topic is corticoliberin modulation of the reinforcing systems leading to activation of dopaminergic hyperactivity and formation of specific (allostatic according to G. Koob) state. The latter is characterized by high sensitivity to specific and nonspecific stimuli, it is unstable and provocted by different external signals. The brain substrate of this state is the bed nucleus of stria terminalis, the central nucleus of the amygdala and the nucleus accumbens, all structures are united into the Extended amygdala system, responsible for reinstatement mechanisms.
♦ Key words: psychoactive drugs; narcogenics; drug abuse; intake; restatement; mechanism.
♦ Информация об авторах
Лебедев Андрей Андреевич — д. б. н., с. н. с., НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН. Санкт-Петербург, 197376, ул. Акад. Павлова, 12. E-mail: [email protected]
Lebedev Andrey Andreevich — MD, PhD
St. Petersburg, 197376, Acad. Pavlova street, 12; Russia.
E-mail: [email protected]
Любимов Андрей Владимирович — Кафедра фармаколо- Lubimoov Andrey Vladimirovich — Dept. of Pharmacology. Kirov
гии. Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова. Санкт- Military Medical Academy. St.Petersburg, 194044, Acad. Lebedev
Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6. street, 6, Russia.
E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]
Шабанов Петр Дмитриевич — д. м. н., профессор, заведую- ShabanovPetr Dmitrievich — Doctor of Medical Sciences, Profes-
щий. Кафедра фармакологии. Военно-медицинская академия sor, Head of the Dept. of Pharmacology. Kirov Military Medical Acad-
им. С. М. Кирова. Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6. emy. St.Petersburg, 194044, Acad. Lebedev street, 6, Russia.
E-mail: [email protected] E-mail: [email protected]
