Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОСТРОЙ ГИПОКСИИ И ПУТИ ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

© М. А. Евсеева, А. В. Евсеев, В. А. Правдивцев, П. Д. Шабанов

ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава», Смоленск;

Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:

гипоксия, антигипоксанты, антиоксиданты, лечение, профилактика

В обзорной статье рассматриваются вопросы формирования острых гипоксических состояний и возможности их профилактики и лечения современными антигипоксантами и антиоксидантами. Особое внимание уделено сравнению фармакологических эффектов классических (прямых) антигипоксантов и металлсодержащих антиоксидантов. Последние представляют оригинальную группу фармакологических веществ с высокими потенциальными способностями в отношении коррекции последствий гипоксии. Рассматриваются перспективы практического применения антигипоксических средств в разных отраслях медицины. Библ. 317 назв.

Практическая медицина постоянно сталкивается с проблемой защиты организма от осложнений, вызываемых недостатком кислорода. Несмотря на то, что литература изобилует сведениями о многочисленных путях адаптации организма к дефициту

О2, вопрос о механизмах формирования гипокси-ческого состояния и последствиях, обусловленных эпизодами кислородной недостаточности, продолжает привлекать исследователей и мотивировать их на поиск эффективных средств, способных нейтрализовать последствия перенесенной гипоксии [16, 206, 288].

Термин «гипоксия» происходит от греческого hypo — «ниже» и латинского oxygenium — «кислород» (О2) и означает понижение напряжения О2 в тканях. При этом иногда выделяют гипоксемию — понижение напряжения О2 в крови, аноксию — отсутствие О2 в тканях, а также аноксемию — отсутствие О2 в крови. Указанные состояния могут наблюдаться в условиях нарушения обеспечения организма кислородом и отражают степень кислородного голодания. Учитывая, что истинной аноксии и аноксемии практически не наблюдается, термином «гипоксия»

принято обозначать все варианты кислородной недостаточности в организме [57, 138, 225, 273]. Гипоксию следует отличать от ишемии. При ишемии первично наблюдается снижение в тканях величины объемного кровотока, что закономерно сопровождается уменьшением напряжения О2 [39, 218, 256]. В отличие от гипоксии, при развитии которой синтез АТФ снижается постепенно в результате уменьшения напряжения О2 в тканях, при ишемии недостаточность синтеза АТФ развивается остро и является, в основном, результатом уменьшения поступления в ткани глюкозы. Неслучайно при развитии ишемии повреждение тканей развивается быстрее, чем при гипоксии [38, 274, 279].

Следует отметить, что гипоксия не всегда должна рассматриваться исключительно как патологический феномен. В повседневной деятельности человек ежедневно испытывает на себе воздействие так называемой физиологической гипоксии. Физиологическая гипоксия может формироваться, например в скелетной мускулатуре при интенсивной мышечной работе [110, 219], в мозговой ткани при значительном умственном напряжении [102, 251], а также в печени, почках, органах желудочно-кишечного тракта при чрезмерном усилении их физиологической активности [23, 25, 113]. Интересно отметить, что периодически возникающая в различных тканях организма физиологическая гипоксия зачастую выступает в качестве натурального раздражителя, активирующего разномодальные реакции, в том числе рефлекторные, существенно изменяющие активность органов-мишеней и организма в целом.

В отличие от гипоксии патологической, при физиологической гипоксии изменения активности органов и тканей носят кратковременный, обратимый характер. При этом период восстановления как правило протекает на фоне усиления аэробной составляющей энергетического обмена [118].

Здоровый организм наиболее часто подвергается воздействию экзогенных форм острой гипоксии, которые как правило обусловлены уменьшением

парциального давления О2 в окружающем воздухе или во вдыхаемой смеси газов [124, 241]. Экзогенная гипоксия может возникать, например при эксплуатации летательных аппаратов, подводных лодок, в случае отказа систем, обеспечивающих подачу или регенерацию воздуха обитаемых замкнутых пространств [35, 138]. В связи с этим очевидна актуальность проблемы разработки комплекса мероприятий по профилактике гипоксии и лечению вызываемых ею осложнений.

Установлено, что организмы с высоким уровнем организации ЦНС острее реагируют на экстремальные воздействия, включая и гипоксию в сравнении с организмами, имеющими более низкий уровень организации ЦНС [65, 201, 242]. В частности, показано, что ЦНС человека в целом и прежде всего кора головного мозга обладают повышенной чувствительностью к недостатку О2 [17, 196, 294]. Есть данные о том, что в ходе развития острого гипоксического состояния нейроны коры реагируют даже на слабые колебания уровня О2 в межклеточной жидкости. В случае значительного снижения напряжения О2, в мозговой ткани возникают грубые и необратимые изменения [182, 190, 317].

Как было отмечено во многих исследованиях, активация аппарата внешнего дыхания, увеличение количества эритроцитов в кровяном русле, сопровождающееся повышением кислородной емкости крови, увеличение минутного объема кровотока в первую очередь направлены на усиление доставки О2 клеткам головного мозга [2, 47, 159, 185, 230, 240, 262, 265, 280, 308]. Такого рода реакции носят адаптивный характер и позволяют организму противостоять возникающим неблагоприятным условиям [24, 279, 315].

В последние годы было показано, что общая направленность процессов адаптации при развитии остро нарастающей гипоксии не исключает возможности возникновения параллельных негативных реакций [16, 57, 100, 157, 307]. В связи с этим в качестве интегрального критерия адаптации организма к недостатку О2 чаще всего используется показатель выживаемости организма, находящегося в условиях развивающейся острой гипоксии [138, 164, 213].

Многие авторы допускают, что перспективным способом увеличения выживаемости человека в условиях гипоксии экзогенной природы является ограничение уровня его физической активности, что гарантирует экономный расход доступного для дыхания О2 и наличного резерва субстратов биологического окисления [57, 188, 298]. Как было установлено, снижение метаболических запросов организма также может быть обеспечено применением эффективных фармакологических веществ, относящихся к классу антигипоксантов[43, 152, 232].

Многообразие проявлений гипоксических состояний в сочетании с большим количеством факторов, определяющих динамику их развития, настоятельно требовали от исследователей уточнения специфических особенностей различных видов гипоксий. В первую очередь представлялось необходимым осуществить разграничение гипоксических состояний по этиологическому и патогенетическому показателям. Неслучайно в ходе комплексного изучения проблемы постоянно предлагались многочисленные классификации гипоксий.

Отметим, что номенклатурный подход к проблеме гипоксии во многом диктовался потребностями изыскания методов коррекции строго определенных гипоксических состояний, формирующихся исключительно у человека, находящегося в конкретной производственной среде обитания.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОКСИЙ

Наиболее широкое распространение в последние годы получила классификация гипоксий Н. А. Агаджаняна и А. Я. Чижова [5]. Предложенная авторами классификация базируется на фундаментальных исследованиях в области физиологии гипоксических состояний, проведенных как отечественными, так и зарубежными исследователями [99, 104, 298, 304].

Согласно классификации Н. А. Агаджаняна и

А. Я. Чижова различают 3 основных вида гипоксий: гипоксия экзогенная (I); гипоксия эндогенная (II); гипоксия биоэнергетическая или тканевая (III).

I. Экзогенная гипоксия формируется в результате воздействия на организм различных факторов внешней среды. Разновидностями экзогенной гипоксии являются: экзогенная гипоксическая гипоксия ^); экзогенная гипероксическая гипоксия (Б); экзогенная экологическая гипоксия (В).

А. Экзогенная гипоксическая гипоксия — развивается при уменьшении содержания О2 в окружающей среде, при затруднении поступления О2 в легкие, а также при нарушении альвеолярной вентиляции. Вариантами экзогенной гипоксической гипоксии выступают: экзогенная гипоксическая нормобарическая гипоксия, развивающаяся при вдыхании газовых смесей с пониженным содержанием О2 при сохранении нормальной величины барометрического давления; экзогенная гипокси-ческая гипобарическая гипоксия, в частности: 1) барокамерная гипоксия, развивающаяся при «подъеме» в барокамере на высоту порядка 2 500 м и более в результате разряжения атмосферного воздуха и снижения в нем парциального давления О2;

2) высотная гипоксия, возникающая при подъеме на высоту в летательных аппаратах без должной

герметичности кабин, а также при отсутствии у членов экипажа специального кислородного оборудования; 3) экзогенная гипоксическая гипербаричес-кая гипоксия — гипоксия, иногда развивающаяся при длительных глубоководных погружениях.

Б. Экзогенная гипероксическая гипоксия. Экзогенная гипероксическая гипоксия подразделяется на 2 варианта: 1) гипербарическую гипоксию, формирующуюся после продолжительного вдыхания чистого О2 в условиях повышенного барометрического давления (например, при гипербарической ок-сигенации); и 2) гипобарическую гипоксию, которая может возникать у людей, находящихся в обитаемых отсеках космических станций, подводных лодок при снижении барометрического давления воздуха в условиях поддержания высокого процентного содержание в нем О2.

В. Экзогенная экологическая гипоксия. Вариантами экологической гипоксии являются: 1) горная гипоксия или «горная болезнь», которая встречается в условиях среднегорья и высокогорья при снижении барометрического давления и сопряженного снижения парциального давления О2 во вдыхаемом воздухе; 2) гравитационная гипоксия — отмечается в процессе развития невесомости; 3) полярная гипоксия — иногда развивается у людей в регионах, прилегающих к полюсам земного шара, что связано с уменьшением здесь плотности атмосферы; 4) аридная гипоксия — гипоксия в условиях засушливого (аридного) климата пустынь как следствие повышенной температуры окружающего воздуха, способствующей развитию гипертермии, гипово-лемии, приводящих к ухудшению транспорта газов кровью; 5) антропогенная гипоксия — иногда наблюдается в условиях некоторых видов экологических катастроф.

II. Эндогенная гипоксия развивается при нарушении доставки и утилизации О2 тканями организма. В зависимости от функционального состояния организма, вариантами эндогенной гипоксии являются: эндогенная физиологическая гипоксия (А); эндогенная респираторная гипоксия (Б); эндогенная гемическая гипоксия (В); эндогенная циркуляторная гипоксия (Г); эндогенная цитотоксическая гипоксия (Д); эндогенная гиперметаболическая гипоксия (Е).

А. Эндогенная физиологическая гипоксия. Ее разновидностями являются: 1) эндогенная физиологическая гипоксия «относительного покоя», например алиментарная гипоксия, иногда возникающая после обильного приема пищи; 2) гипоксия старения, относительно часто возникающая в результате возрастной редукции функциональных резервов, прежде всего кардиореспираторной и иммунной систем организма; 3) эндогенная физиологическая гипоксия «напряжения», возникающая при относи-

тельном увеличении скорости потребления О2 тканями, что обычно наблюдается при повышении их функциональной активности.

Б. Эндогенная респираторная гипоксия — производное нарушений механизмов центральной регуляции дыхания, нарушений функций аппарата внешнего дыхания, в частности, диффузионной функции легких, приводящих к снижению напряжения О2 в артериальной крови. Выделяют несколько видов эндогенной респираторной гипоксии: 1) рестриктивная гипоксия — при нарушении растяжимости альвеол в результате склерозирования стромы легкого; 2) обструктивная гипоксия — при нарушении проходимости дыхательных путей (инородное тело, опухоль и т. д.); 3) диффузионная гипоксия — при снижении или нарушении диффузии О2 через легочную мембрану; 4) гипервентиляционная гипоксия — при гипервентиляции в результате повышенной элиминации СО2 с последующим развитием респираторного алкалоза, приводящего к спазму сосудов; 5) гиповентиляционная гипоксия — в результате нарушения центральной регуляции дыхания, при повреждении или снижении податливости грудной стенки, при выраженном снижении площади газообмена в результате сдавления легкого.

В. Эндогенная гемическая гипоксия — развивается при снижении или нарушении связывания О2 гемоглобином крови, сопровождается снижением напряжения О2 в артериальной крови при нормальной величине парциального давления О2 в альвеолах. Выделяют три вида эндогенной гемической гипоксии: 1) анемическая гипоксия — при уменьшении концентрации гемоглобина в циркулирующей крови при кровопотере или нарушении эритропоэза; 2) ге-моглобинтоксическая гипоксия — при инактивации гемоглобина; 3) дезоксигемоглобиновая гипоксия — при снижении кислородсвязывающих свойств гемоглобина в условиях гиперкапнии, гипертермии, ацидо-

за, при аномалиях молекулы гемоглобина, нарушении диффузии О2 через мембраны эритроцитов.

Г. Эндогенная циркуляторная гипоксия — развивается при нарушении транспорта О2 и сопровождается уменьшением напряжения О2 в венозной крови при нормальном его значении в артериальной крови. Выделяют 2 вида эндогенной циркуляторной гипоксии: 1) кардиогенная гипоксия — развивается при врожденных и приобретенных пороках, аритмиях, повышенном периферическом сопротивлении току крови, практически при всех видах сердечной патологии; 2) сосудистая гипоксия — возникает при патологии сосудистой системы или нарушении ее проходимости (атеросклероз, коарктация аорты).

Д. Эндогенная цитотоксическая гипоксия — возникает при инактивации дыхательных ферментов тканевых клеток цитотоксическими веществами.

Е. Эндогенная гиперметаболическая гипоксия — развивается при избыточном потреблении О2 в результате активации метаболизма, например при гипертермии, при тиреотоксикозе.

III. Биоэнергетическая (тканевая) гипоксия возникает при нарушении способности тканей утилизировать О2 крови в связи с уменьшением эффективности биологического окисления. Данный вид гипоксии фактически является конечным этапом всех разновидностей гипоксии [120].

Дополнением к выше рассмотренной классификации гипоксических состояний может служить классификация гипоксий в зависимости от скорости их развития и продолжительности [138]. При этом выделяют следующие разновидности:

1) молниеносная форма гипоксии — достигает тяжелой степени выраженности в течение десятков секунд;

2) острая гипоксия — развивается в течение нескольких минут или часов;

3) хроническая гипоксия — развивается на протяжении недель, месяцев и даже лет.

Как видно из представленного материала, гипоксии, особенно физиологические, выступают как производные ситуаций, связанных с определенными видами деятельности человека. К ним можно отнести интенсивную физическую работу, работу человека в особых условиях и т. д. [92, 239].

Механизмы компенсации постепенно формирующихся «сложных» состояний человека в динамике его экстремальной деятельности, первично активируются в составе самых различных функциональных систем [12, 13, 172], при этом на протяжении некоторого временного интервала обычно обеспечивается поддержание нормального статуса рН, напряжения О2, СО2 в артериальной крови и межклеточной жидкости [99, 178, 224]. Вместе с тем, при крайнем напряжении компенсационных механизмов, их относительной недостаточности для преодоления негативных воздействий среды, у человека, рано или поздно, развивается острая или хроническая гипоксия.

В ситуации очевидной перспективы перехода «сложного» физиологического состояния в состояние выраженной гипоксии представляется актуальной проблема превентивной защиты организма, повышающей его устойчивость в целом к дестабилизирующим влияниям извне. Принимая во внимание актуальность решения указанной проблемы, возникает потребность на основании данных литературы всесторонне рассмотреть вопрос об особенностях влияния на организм наиболее часто встречающихся в ходе экстремальных видов деятельности человека экзогенных форм гипокси-ческих гипоксий [5].

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКЗОГЕННЫХ ФОРМ ГИПОКСИЧЕСКИХ ГИПОКСИЙ

Экзогенная гипоксическая гипоксия возникает при понижении парциального давления О2 во вдыхаемом воздухе, что приводит к непременному снижению парциального давления О2 альвеолярного воздуха, снижению напряжения О2 в артериальной крови, а также уменьшению кислородного воздушно-венозного градиента[85].

Влияние на организм экзогенной гипоксической нормобарической гипоксии

Экзогенная гипоксическая нормобарическая гипоксия в естественных условиях часто сопровождается развитием сопутствующей ей гиперкапнии в связи с параллельным повышением во вдыхаемом воздухе процентного содержания СО2. Неслучайно, данный вид гипоксии в литературе нередко характеризуют как острую гипоксию с гиперкапнией (ОГ+Г к) [1, 37, 192]. ОГ+Гк у человека обычно возникает в аварийных ситуациях, например при отказе систем регенерации воздуха в обитаемых отсеках подводных лодок, космических кораблей, кабинах самолетов, в герметически закрывающихся наземных и подземных сооружениях военного назначения и гражданской обороны [138, 155, 156]. В связи с этим для воспроизведения данного состояния в эксперименте человека или животное обычно помещают в замкнутое пространство [5, 82, 211, 297].

Как оказалось, выраженность возникающих в организме реакций при острой гипоксии в комбинации с гиперкапнией во многом зависит от величины парциального давления СО2 во вдыхаемом воздухе [3, 240]. Его повышение до 7-9 % (умеренная гиперкап-ния) сопровождается увеличением напряжения СО2 в крови до 60-75 мм рт. ст. При этом частота и глубина дыхания здорового человека становятся максимальными из-за стимулирующего влияния СО2 на нейроны дыхательного центра, мезэнцефалической ретикулярной формации [67, 81, 315]. Общее состояние и самочувствие человека ухудшаются — пострадавшие предъявляют жалобы на головную боль, слабость, скованность в движении, вплоть до полной потери способности к перемещению в пространстве. Нарастает одышка, иногда возникает диспноэ. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются увеличение систолического выброса, увеличение венозного возврата в результате повышения тонуса вен и скелетной мускулатуры. Артериальное давление также повышается. Возникает дисбаланс в кислотно-основном состоянии крови, приводящий к метаболическому ацидозу вследствие повышения содержания молочной и пировиноградной кислот в крови и тканях, что в свою очередь обусловливает-

ся активацией процессов анаэробного гликолиза [5,

243, 254, 285, 312].

При дальнейшем увеличении содержания СО2 во вдыхаемом воздухе (до 10 % и более) его напряжение в крови и спинномозговой жидкости достигает 80-100 мм рт. ст., при этом стимулирующее влияние углекислоты на дыхательный центр прекращается. Период повышенной активности дыхательного центра сменяется периодом его угнетения, что в итоге приводит к появлению терминальных типов дыхания на фоне нарушения работы сердца, развития артериальной гипотензии, переходящий в коллапс. Полная потеря чувствительности и гибель как правило возникают при напряжении углекислоты в тканевой жидкости порядка 120-150 мм рт. ст. [3, 315].

На нервную систему выраженное повышение процентного содержания СО2 во вдыхаемом воздухе и, как следствие, гиперкапния оказывают чаще депрессивное действие — возбудимость спинномозговых центров снижается, замедляется проведение возбуждения по нервным волокнам, повышается порог вызванной судорожной реакции. Пострадавшие нередко отмечают снижение остроты слуха, зрения, замедление психомоторных реакций, значительные затруднения в исполнении своих штатных обязанностей [4, 186, 298].

Интересно отметить, что состояние неглубокой экзогенной гипоксической нормобарической гипоксии у человека иногда используют для повышения специфической и неспецифической резистентности организма [24, 107]. С этой целью применяют специальные устройства — гипоксикаторы, обеспечивающие поддержание пониженной концентрации О2 во вдыхаемом воздухе при сохранении нормального уровня атмосферного давления [184]. В основе работы гипоксикатора лежит принцип полупроницаемой полимерной мембраны, что позволяет обеспечить селективную проницаемость газов, содержащихся в атмосферном воздухе. Применение гипоксикаторов, а также гипоксических газовых смесей (с нормальным уровнем давления) предоставляет возможность моделировать у человека искусственное состояние нормобарической гипоксической гипоксии без развития сопутствующей гиперкапнии — состояние так называемой «чистой» гипоксии [34, 99, 138].

Влияние на организм экзогенной гипоксической гипобарической гипоксии

Острая экзогенная гипоксия с гипобарией (ОГ+Гб) может развиваться вследствие общего снижения атмосферного давления, что всегда наблюдается при подъеме в горы — горная болезнь, при полетах в негерметизированных летательных аппаратах — высотная болезнь [57, 64, 234, 246, 303].

Иногда состояние ОГ+Гб может быть инициировано путем управляемого откачивания воздуха из барокамер, в которые помещают добровольцев или экспериментальных животных [34, 99, 234].

Уменьшение атмосферного давления (гипобария) может оказывать дополнительное отрицательное влияние на резистентность организма к собственно снижению парциального давления О2 [34,

37, 246]. Организм, находящийся под воздействием острой гипобарической гипоксии, в отличие от ситуаций, связанных с развитием нормобарических гипоксических состояний, способен в течение короткого промежутка времени полностью исчерпать возможности наличных механизмов компенсации. При этом серьезные нарушения в функциональной активности жизненно важных органов и систем могут возникать задолго до наступления момента, когда парциальное давление кислорода во вдыхаемом воздухе понизится до своего критического значения [57].

При оценке влияния ОГ+Гб на физиологические процессы следует учитывать, что реакции организма на снижение барометрического давления определяются рядом факторов: а) скоростью снижения давления; б) степенью гипобарии; в) продолжительностью гипобарии; г) физическим состоянием организма; д) индивидуальной чувствительностью к кислородной недостаточности [100, 198, 237].

В условиях высокогорья на человека, помимо гипоксии и гипобарии, дополнительно оказывает влияние целый комплекс природных факторов, т. н. горный комплекс. К нему относят воздействие низкой температуры, низкую влажность воздуха, высокую интенсивность солнечной радиации, высокую степень ионизации воздуха, значительную скорость перемещения воздушных потоков (ветер), повышенную физическую нагрузку, характер грунта и т. д. [51, 129].

Согласно классификации высотной патологии, наиболее частыми осложнениями, возникающими при подъеме на большие высоты, являются:

1) отек легких; 2) отек головного мозга; 3) острая коронарная недостаточность; 4) потеря сознания [57, 178, 316].

Если скорость подъема достаточно высока (подъем самолетом, вертолетом), то человек внезапно оказывается в среде бедной О2. В этом случае наблюдается развитие острой горной (высотной) болезни, которая проявляется признаками острейшей кислородной недостаточности. Однако при сравнительно медленном подъеме на средние и даже на большие высоты (с помощью автотранспорта, верхом, пешком) и продолжительном пребывании в этих условиях (нескольких дней, недель) организм подвергается воздействию долговременной, но

умеренной гипоксии [51]. В этом случае физиологическое состояние человека предопределяется не столько фактором гипоксии как таковой, но также во многом обусловливается степенью акцентуации факторов горного комплекса, приобретающих, порой, главенствующее значение [117].

Человек способен нормально существовать и работать при насыщении артериальной крови кислородом в пределах 90-95 %. Если оно снижается до 56 %, то как правило наступает смерть.

В. Б. Малкин (1975) установил критические уровни содержания О2 в организме на всех этапах его транспортировки. Например, в альвеолярном воздухе этот уровень составляет 27-33 мм рт. ст., в мозговой ткани — 3-5 мм рт. ст., в венозной крови — 19 мм рт. ст. Поддержание гомеостаза при развитии острой гипоксии, включая и ОГ+Гб, направлено именно на недопущение снижения уровня оксигенации крови и тканей ниже указанных пределов [123, 200].

Для большинства нетренированных людей пределом высоты, на которой сохраняется нормальная умственная деятельность, является высота 3000 м, обеспечивающая уровень парциального давления О2 в атмосфере 60 мм рт. ст. [223, 307]. Однако первые отчетливые изменения самочувствия у человека при осуществлении подъема отмечаются в большинстве случаев уже на высоте 2000-2500 м. Субъективно констатируют легкое недомогание, головокружение, головную боль, тошноту, сонливость. Объективно можно зарегистрировать небольшую тахикардию, учащение дыхания. Иногда отмечают появление эйфории [53, 226].

При достижении высоты 4000 м поведение человека во многом напоминает состояние алкогольного опьянения. Отмечают расстройство всех видов чувствительности, возникновение одышки. Дыхание становится аритмичным, могут возникать приступы удушья с ощущением клокотания в груди. Нередко развивается некардиогенный отек легкого [57, 231, 299].

Тяжелые нарушения наблюдаются у человека при подъеме на высоту порядка 5000-10000 м. Обычно отмечают возникновение острой физической слабости, психических расстройств. В дальнейшем развиваются застойные явления в малом и большом кругах кровообращения, что проявляется сильной одышкой, тахикардией, интенсивными головными болями, головокружением. Возможны кровотечения из носа, ушей. У пострадавших возникает чувство беспомощности и обреченности. Черты лица заостряются, наблюдается бледность кожных покровов. Серьезным осложнением может явиться возникновение клоническихсудорог[178,

244, 247].

В практическом отношении представляют интерес не только сведения, касающиеся динамики возникновения высотной болезни, но также данные о промежутке времени, в течение которого человек остается способным сохранять минимальный уровень физической активности, достаточный для проведения мероприятий по спасению собственной жизни и жизней окружающих его людей [189]. Такой отрезок времени в литературе обозначают как «резервное время» или «время активного сознания» [2]. Продолжительность резервного времени находится в обратной зависимости от степени разреженности воздуха. На уровне 40008000 м данный показатель исчисляется минутами, в то время как при превышении 10 000 м отметки он может составлять всего несколько секунд [57,

129, 138].

Сильная одышка (гипервентиляция), возникающая на больших высотах, первично является приспособительной реакцией организма в ответ на дефицит О2 во вдыхаемом воздухе. Известно, что на высоте порядка 8000 м парциальное давление О2 в альвеолярном воздухе снижается почти в 4 раза (20-25 мм рт. ст.) [149]. Однако в итоге, продолжительная гипервентиляция приводит к чрезмерному удалению из организма СО2, что обуславливает формирование состояния именуемого гипокапнией. Несмотря на некоторое улучшение оксигенации артериальной крови за счет одышки, в последующем, в связи с развитием выраженной гипокапнии происходит ухудшение кислородного обеспечения мозга и миокарда по причине спазма их сосудов, развития алкалоза и обусловленного этим угнетения дыхательного центра [90, 112].

А. Н. Бернштейн (1967), в частности, именно гипо-капнию назвал основной причиной возникновения горной болезни, основываясь на том, что нередко горная болезнь развивается на относительно низких высотах (2200-2400 м), когда гипоксический фактор еще не выражен.

В настоящее время в научной среде более распространена компромиссная концепция, согласно которой картина высотной болезни определяется преимущественно влиянием недостатка О2, но также во многом, и потерей угольной кислоты [57].

Так как большинство симптомо-комплексов, регистрируемых у людей при развитии ОГ+Гк и ОГ+Гб, связано с возникновением функциональных нарушений на уровне различных структурных образований головного мозга [46, 103], представляют интерес сведения, касающиеся влияний острой экзогенной гипоксии на биоэлектрические характеристики высших отделов ЦНС и биоэнергетические процессы в нейронах головного мозга.

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МОЗГА

Результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений свидетельствуют о высокой чувствительности структур ЦНС к дефициту О2 и недостатку энергетических субстратов [17, 198, 294]. Стабильность обеспечения мозговой ткани кислородом поддерживается за счет функционирования сложной системы регуляции кровообращения головного мозга, в связи с чем основными причинами смерти в структуре заболеваний ЦНС являются сосудистые заболевания и локальная ишемия мозга [138, 289, 290].

Несмотря на наличие в литературе подтвержденных сведений о качественных перестройках, происходящих в различных системах организма под воздействием гипоксии и ишемии, динамика биоэлектрических процессов в ЦНС при кислородной недостаточности, и в частности в головном мозге, изучена недостаточно [3, 70, 105].

Большое количество исследований, посвященных особенностям функционирования головного мозга в условиях экзогенной гипоксии, было проведено с использованием традиционных методов изучения функций ЦНС. К ним прежде всего относят электроэнцефалографический метод [8, 130,

190, 291].

Использование возможностей электроэнце-фалографического метода позволило проследить картину изменений суммарной биоэлектрической активности высших отделов головного мозга [245, 250]. Так, при изучении ЭЭГ-кривых, записанных в условиях острой экзогенной гипобарической гипоксии, было установлено, что на умеренных высотах (1-я стадия гипоксии мозга) на ЭЭГ обычно отмечают преобладание высокочастотных низкоамплитудных ритмов [63, 125, 253]. На высотах порядка 8000 м (2-я стадия гипоксии мозга) начинают доминировать медленноволновые высокоамплитудные ритмы. На высотах, превышающих 11 000 м (3-я стадия гипоксии мозга), ЭЭГ демонстрирует постепенное угнетение электрической активности мозга, вплоть до развития состояния его полного, а с определенного момента — и необратимого электрического молчания [1, 62, 96]. В связи с этим М. Т Шаовым и соавт. (2002) в качестве критерия необратимости последствий гипоксии было предложено специальное понятие — электрофизиоло-гическая смерть нейронов.

Ю. М. Караш и соавт. (1988) в опытах, выполненных на макаках резус, подвергнутых воздействию острой экзогенной нормобарической гипоксии, показали, что в процессе вдыхания животными газовой

гипоксической смеси ГГС-10, содержащей 10 % О2, в различных областях коры головного мозга, а также в гипоталамусе и гиппокампе возникают отчетливые изменения фоновой электрической активности. Например, уже через 10 минут дыхания газовой смесью отмечали появление периодов синхронизации ЭЭГ с 2-кратным увеличением амплитуды волн на фоне снижения частоты их следования. Было установлено, что даже в период последействия у животных все еще сохранялось снижение частотного спектра ЭЭГ в большинстве изучавшихся структур головного мозга.

Thews (1960) в ходе регистрации ЭЭГ в сочетании с поэтапным измерением напряжения О2 в мозговой ткани смог установить взаимосвязь между показателями биоэлектрической активности мозга и выраженностью его гипоксии. Автором были определены 3 основных уровня гипоксии: 1) реактивный уровень, при котором на ЭЭГ регистрировали отчетливые признаки дефицита О2, а его напряжение в ткани составляло 12 мм рт. ст.; 2) критический уровень, проявлявшийся гипоксической комой, отсутствием электрической активности мозга и снижением напряжения О2 в мозговой ткани до 4-5 мм рт. ст.;

3) смертельный уровень, характеризовавшийся нулевым уровнем напряжения О2.

С целью получения более детальной информации о состоянии головного мозга в условиях гипоксии на протяжении многих лет успешно применяются метод регистрации фокальных вызванных потенциалов мозга [59, 93, 205, 210, 282] и метод регистрации импульсной активности одиночных нейронов или нейронных популяций [33, 95, 99, 108, 197].

Использование метода вызванных потенциалов в опытах на собаках позволило установить, что по мере нарастания экзогенной гипоксической гипоксии происходят отчетливые изменения как амплитудных, так и временных характеристик вызванных потенциалов, регистрируемых от различных областей коры головного мозга [266]. В частности, были подтверждены данные, полученные в ходе записи ЭЭГ во время глубоких стадий гипоксии. Как было установлено, применительно к этим стадиям на фоне доминирования медленноволновой ЭЭГ-активнос-ти вызванные потенциалы обычно демонстрируют уменьшение амплитуды всех своих компонентов в сочетании с увеличением длительности волн первичного ответа и пролонгированием его латентного периода [41, 205, 228, 271]. Как правило, изменения характеристик вызванных потенциалов при развитии гипоксической гипоксии коррелируют с изменениями мозгового кровотока и его кислородного обеспечения [216, 266].

Сведения, полученные благодаря использованию таких методов регистрации биоэлектрических

процессов головного мозга, как ЭЭГ-метод и метод вызванных потенциалов, оказались вполне сопоставимы с результатами, достигнутыми в ходе осуществления регистраций импульсной активности нейронов [72]. Было установлено, что возникающее при гипоксии кислородное голодание мозга проявляется в характерных изменениях спонтанной (фоновой) и вызванной активности одиночных нейронов [24, 32, 61, 71, 248].

М. Т. Шаов и соавт. (2002) в опытах на крысах провели корреляционный анализ динамики изменения ЭЭГ и параметров спонтанной импульсной активности нейронов сенсомоторной и зрительной коры. Было отмечено, что при «подъеме» животных на высоту 10 000 м импульсная активность нейронов демонстрирует большую чувствительность к недостаточному снабжению мозга кислородом, чем суммарная биоэлектрическая активность коры мозга.

В ходе проведения комплексных нейрофизиологических исследований было установлено, что устойчивость различных образований ЦНС к недостатку О2 варьирует в довольно широких пределах. В настоящее время выделяют три группы нервных структур в зависимости от чувствительности к гипоксии [281]. Первая группа представляет собой наиболее ранимые участки мозга: грушевидные клетки мозжечка и центральные слои коры, в частности, область коркового представительства двигательного анализатора [57, 256, 264]. Ко второй группе относят глубокие слои коры и гипоталамус [62, 147, 212]. Третья группа объединяет комплекс наименее уязвимых структур головного мозга, каковыми являются гиппокамп и некоторые ядра продолговатого мозга: ядро подъязычного нерва, дорзальное ядро блуждающего нерва [6, 89, 221, 261]. При этом некоторые авторы аргументированно предполагают, что структуры ретикулярной формации могут играть существенную роль в формировании компенсаторно-приспособительных реакций головного мозга, возникающих в ответ на снижение содержания О2 в мозговой ткани [116, 280].

В соответствии с особенностями реагирования ЦНС на снижение кислородного обеспечения организма, большинство исследователей отмечают определенную фазность в реакциях головного мозга в ответ на развитие острой гипоксии. Даже незначительные изменения в состоянии головного мозга, обусловленные гипоксией, отражаются на качественной стороне его условнорефлекторной и аналитико-синтетической деятельности [1, 182]. На первой стадии, т.е. при легкой степени гипоксии обычно отмечают увеличение суммарной биоэлектрической активности мозга, повышение возбудимости его структур. Процессы возбуждения в этот период начинают преобладать над процессами

торможения и охватывают практически все отделы ЦНС, что объясняют обычно возникновением легкой гипоксической деполяризации биомембран нервных клеток [136, 158].

В дальнейшем по мере углубления состояния гипоксии развивается тормозная фаза, обуславливаемая нарастающим энергетическим голоданием нейронов. Торможение широко распространяется по коре головного мозга и переходит на подкорковые структуры. В результате происходит прогрессирующее угасание биоэлектрической активности мозга, что свидетельствует о развитии функциональных и структурных повреждений нейронов [132, 138, 182].

Таким образом, изучение особенностей протекания биоэлектрических процессов в ЦНС на фоне формирующихся острых экзогенных гипоксичес-ких состояний различного генеза приобретает особую важность в связи с необходимостью получения своевременных и объективных сведений о выраженности функциональных нарушений чувствительных к гипоксии структур головного мозга, а также определения уровня их повреждения. Не менее значимым представляется изыскание патогенетически обоснованных подходов к лечению выявленных кис-лороддефицитных состояний ЦНС для разработки адекватных мероприятий по профилактике последствий, обусловленных гипоксическим эпизодом [88, 259, 292].

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН НЕЙРОНОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Известно, что головной мозг в состоянии покоя использует примерно 20-25 % общего объема О2, необходимого для нужд организма, в то время как масса головного мозга составляет немногим более 2 % от массы тела [94, 201]. Столь высокие потребности мозговой ткани в О2 определяются тем, что энергетика нервных клеток целиком основана на аэробных биохимических циклах. В связи с этим становится очевидным, что эффективное функционирование нервных клеток без постоянного снабжения их кислородом может продолжаться лишь несколько минут, после чего в нейронах развиваются необратимые деструктивные изменения [204, 232, 283]. Следовательно, в попытках как-то защитить организм от негативных влияний гипоксии первоочередное внимание следует уделять процессам предохранения ЦНС, как наиболее слабого звена [71, 158, 225, 269].

Повреждение мозга при гипоксии характеризуется в первую очередь дестабилизацией его энергетического гомеостаза. Установлено, что перво-

начальной реакцией нервных клеток на гипоксию является усиление НАД-зависимого пути окисления. Это подтверждается увеличением содержания АТФ в нервной клетке, повышением сопряженности митохондрий, снижением мембранного потенциала покоя, что во многом предопределяет повышение импульсной активности нейронов [52, 73, 120, 267]. Подобные изменения принято расценивать как неспецифическую компенсаторную реакцию нервных клеток в ответ на острую гипоксию [83].

Каскад нарушений энергетического гомеостаза нейрона первично обусловлен инактивацией НАД/НАДН-зависимого пути окисления биологических субстратов в сочетании с усилением сукци-натоксидазного пути [88, 121]. Прогрессирующее снижение напряжения О2 в артериальной крови и спинномозговой жидкости приводит к резкому ограничению транспорта электронов по дыхательной цепи и снижению сопряженного с ним ресинтеза АТФ [73, 74, 220, 264, 305]. Нарастающее восстановление катализаторов лишает их возможности присоединять электроны восстановленных коферментов. В итоге, резко ограничивается или даже полностью блокируется процесс переноса электронов по системе цитохромов, наблюдается дополнительное восстановление ферментов тканевого дыхания, в результате чего существенно уменьшается отношение НАД/НАДН [30, 55, 222,

286].

Нарастающий сдвиг окислительно-восстановительного потенциала представляет собой главный триггер метаболических дисфункций в клетках, и в первую очередь в нервных [69, 295, 310]. Многократное снижение содержания АТФ и креатинфосфата, параллельное накопление АДФ, АМФ и неорганического фосфата существенно уменьшает энергетический потенциал нейрона, приводя к увеличению потенциала фосфорилирования [98, 181, 296, 301].

Описанные нарушения энергетического обмена являются пусковым звеном активации процессов анаэробного гликолиза в нейронах. Известно, что в головном мозге в сравнении с печенью и сердцем наблюдается наибольшая скорость протекания гли-колитических реакций [140], в связи с чем в течение короткого временного интервала концентрация лактата в мозговой ткани значительно увеличивается [11, 121, 237]. Помимо накопления молочной кислоты отмечается интенсивное образование ряда недоокисленных продуктов — восстановленных пи-ридиннуклеотидов, повышение содержания других органических кислот цикла Кребса, например пиро-виноградной кислоты. Общее закисление внутриклеточной среды нейронов сопровождается резким снижением активности клеточных ферментов и нарушением их связей с мембраной [54, 284].

Реакции гликолиза в нейронах не в состоянии существенно повысить энергетический заряд клетки, находящейся в состоянии гипоксии. В связи с этим митохондриальное дыхание переключается на окисление жирных кислот, что приводит к накоплению длинноцепочных молекул ацил-КоА, которые тормозят процесс окислительного фосфорилирования на уровне адениннуклеотидтранслоказы, что в еще большей степени снижает энергетический потенциал клетки [88, 209].

Перечисленные биохимические сдвиги на более поздних этапах развития гипоксии приводят к критическому уменьшению количества внутриклеточных энергетических субстратов, что вполне достаточно для запуска процессов, приводящих к необратимым повреждениям нервных клеток [52, 88, 300].

Нарушение целостности мембранных конструкций клетки при гипоксии всегда сопровождается усиленным высвобождением медиаторов возбуждения (глутамат, аспартат), активацией рецептор-зависимых кальциевых каналов и, соответственно, возрастанием уровня содержания ионизированного кальция в протоплазме нервных клеток [39, 215, 249, 272, 313]. Прямым следствием этого является активация фосфолипаз и протеиназ, накопление арахи-доновой кислоты, а также специфическая активация NO-синтетазы, в результате чего образуется перок-синитрит [126, 260]. В дальнейшем происходит нитрование тирозиновых радикалов белков, генерируются гидроксил-радикалы, которые осуществляют окислительную атаку на ключевые рецепторы и ферменты, контролирующие возбудимость нейронов [9,

19, 30, 45, 203, 229].

Таким образом, гипоксия, независимо от механизмов ее развития, обеспечивает запуск каскада последовательных реакций: 1) уменьшение содержания О2 в тканях; 2) снижение внутриклеточного АТФ; 3) увеличение внутриклеточного кальция;

4) активация мембранных фосфолипаз; 5) снижение электрической стабильности мембран; 6) увеличение ионной проницаемости мембран; 7) разобщение тканевого дыхания и фосфорилирования; 8) гибель клеток от недостатка энергии [60, 94, 141].

По мнению большинства исследователей, в основе структурных изменений в цитоплазматических и эндоплазматических мембранах ткани мозга лежат процессы гипоксического активирования свободнорадикальных реакций, которые усиливаются по мере нарастания метаболических нарушений [27, 44, 236,

287]. Мозг является органом с высокой предрасположенностью к индукции свободнорадикальных реакций [76, 84, 195, 214]. Во многом это обусловлено низким уровнем содержания в мозговой ткани ферментов антиоксидантной защиты (гутатионперокси-даза, супероксиддисмутаза, каталаза), а также зна-

чительной интенсивностью метаболизма [79, 142,

180, 217, 306].

Дефицит некоторых компонентов антиоксидант-ной системы в ЦНС частично компенсируется высоким содержанием биоантиоксидантов—токоферола и аскорбиновой кислоты, в связи с чем антиоксидантная система мозга в целом обладает достаточной активностью, чтобы препятствовать увеличению свободнорадикального окисления в физиологических условиях [133, 148, 309].

Субстратами для свободнорадикальных процессов в тканях являются полиненасыщенные жирные кислоты мембранных конструкций, среди которых преобладает арахидоновая кислота. При кислородном голодании мозга наиболее важными являются реакции генерирования кислородных радикалов в дыхательной цепи митохондрий, в электронно-транспортной цепи микросом и в каскаде реакций окисления арахидоновой кислоты [119, 252, 263, 270].

Известно, что в головном мозге суммарное количество фосфолипидов (главных источников поли-ненасыщенных жирных кислот) в несколько раз превышает таковое в сердце и печени [154, 177, 208, 255]. Фосфолипиды биологических мембран клеток мозга включают в себя наиболее легко окисляемые фракции жирных кислот (фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин) [257, 314]. Свободные радикалы и перекиси липидов обладают выраженным цитоток-сическим действием, что во многом обусловлено их способностью вызывать деструктивные изменения в макромолекулах с утратой специфической активности последних [56, 109, 207, 253].

Доказано, что наиболее ранним фактором, провоцирующим активацию процессов пероксидации липидов при острой гипоксии головного мозга, является гиперпродукция катехоламинов. Подобные изменения в организме могут быть следствием чрезмерной активности клеток мозгового вещества надпочечников или же результатом усиления нейросекреции норадреналина окончаниями симпатических нервов [279]. Окисляясь в адренохром, катехоламины способны в избытке генерировать различные виды активных форм О2 [7, 20, 202].

Koundelova и соавт. (1994) показали, что 30-минутная острая гипобарическая гипоксия вызывает достоверную активацию процессов перекисного окисления липидов во многих структурах головного мозга крыс: в коре головного мозга, в продолговатом мозге, мозжечке, подкорковых образованиях.

При развитии тяжелой и терминальной стадий острой гипоксической гипоксии, наряду с увеличением содержания конечных продуктов пероксидации (малоновый диальдегид, гидроперекиси липидов) в структурах мозга крыс, накопление подобного рода

метаболитов происходит также в митохондриях и синаптосомах. Последнее является одной из важнейших причин структурно-функциональных нарушений в ЦНС и зачастую приводит к необратимому повреждению нейронов [106, 238, 293].

Между интенсивностью протекания процессов перекисного окисления липидов и степенью нарушения энергетического обмена в головном мозге при кислороддефицитных состояниях обнаружена тесная связь [97, 235]. Доказано, что при гипоксии эта взаимосвязь реализуется через энергодефицит, нарушение липидного обмена и нарастающий ацидоз [88, 199, 277, 292].

Таким образом, многокомпонентность физиологических, патофизиологических, патобиохимических изменений, развивающихся при гипоксии, подразумевает возможность использования в качестве корректоров гипоксических состояний фармакологических веществ с различными механизмами действия. Однако большинство исследователей в своих изысканиях вполне обоснованно отдают предпочтение химическим соединениям метаболического типа действия, так как последние предупреждают не только развитие собственно энергодефицита, но в то же время способны сдерживать раннюю активацию процессов перекисного окисления липидов в тканях, испытывающих недостаток в О2 [57, 187, 291].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Для повышения резистентности человека к гипоксии уже на протяжении нескольких десятилетий широко применяются фармакологические средства, оказывающие стимулирующее или модулирующее действие на многочисленные компенсаторно-приспособительные реакции организма [15, 80, 168, 194].

В настоящее время целый ряд лекарственных соединений выделяют в самостоятельный класс, называемый антигипоксантами. К антигипоксантам традиционно относят любые вещества, предупреждающие развитие гипоксии, облегчающие реакции организма, переживающего гипоксический эпизод, или ускоряющие восстановление функционального состояния клеток в постгипоксический период [40,

88, 122].

Несмотря на то, что многие препараты по праву относящиеся к категории антигипоксантов нашли применение в повседневной практике врача, на текущий момент не существует единой, устоявшейся классификации антигипоксических средств. Это связано с тем, что вещество, обладающее антиги-

поксическими свойствами, нередко может быть отнесено к различным химическим и фармакологическим группам, что предопределяет наличие у такого соединения различных механизмов протекторного действия при развитии тех или иных форм гипоксии, ишемии или их комбинаций.

Основные направления фармакотерапии гипок-сических состояний различного генеза можно классифицировать следующим образом [42, 43]:

A. Улучшение кислородно-транспортной функции крови:

1) улучшение регионарного кровообращения и микроциркуляции (компламин, трентал);

2) повышение кислородной емкости крови искусственными переносчиками О2 (перфтордека-лин, перфторан) или путем увеличения сродства гемоглобина к О2 (ацизол);

3) усиление процессов отдачи О2 тканям посредством снижения сродства гемоглобина к О2 (глицерофосфат кальция, глутатион, реактиваторы ацетилхолинэстеразы, кавинтон, корректоры дыхательного алкалоза: соли аммония, лимонная и аскорбиновая кислоты, ацетазоламид);

4) повышение легочной вентиляции и минутного объема кровообращения (этимизол, кофеин, камфора, эфедрин);

5) стимуляция эритропоэза (фолиевая кислота, цианокобаламин, лактат железа, гемостиму-лин).

Б. Снижение расхода энергии в организме путем:

1) снижения уровня бодрствования (снотворные, нейролептические и транквилизирующие средства, средства для наркоза). В реальных условиях могут применяться для переживания состояния гипоксии, т. е. для пассивного выживания организма за счет поддержания процессов жизнедеятельности на низком, но достаточном уровне. Однако при этом исключаются любые виды деятельности;

2) снижения продукции тепла в организме (аль-фа2-адреномиметики, бета-адреноблокаторы, холиномиметики, ГАМК-ергические средства, активаторы дофаминовых и аденозиновых рецепторов, антисеротонинергические средства.

B. Снижение кислородного запроса тканей:

1) посредством обратимого снижения дыхательного контроля, т.е. способности митохондрий клеток отвечать уменьшением дыхания при избытке продуктов деградации АТФ, что приводит к ограничению потребления О2 в тканях с незначительной функциональной активностью и перераспределению потока дефицитного О2 в работающие органы (гутимин);

2) за счет ингибирования нефосфорилирующего (перекисного, микросомального, свободноради-

кального) окисления (ионол, токоферол, мекса-мин, гутимин, амтизол, эмоксипин).

Г. Повышение эффективности использования О2 для продукции макроэргических соединений:

1) путем предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования с помощью препаратов, обладающих мембранопротекторным действием (бемитил, глюкокортикоиды, антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов);

2) посредством повышения эффективности цикла трикарбоновых кислот (янтарная, глутаминовая, аспарагиновая кислоты, оксибутират натрия, як-тон, аскорбиновая кислота);

3) путем поддержания эффективности гликолиза при высоких степенях дефицита О2 (амтизол, гутимин);

4) с помощью переключения энергетического обмена на более экономичный с точки зрения потребления О2 путь утилизации углеводов, активации глюконеогенеза и утилизации «шлаков» (глюко-кортикоиды, бемитил, аминокислоты, витаминные комплексы, инозин);

5) шунтирование зон гипоксической блокады транспорта электронов в дыхательной цепи с помощью искусственных переносчиков электронов и восстановления фонда окисленных коферментов (цитохром с, аскорбиновая кислота, производные хинонов, коэнзим Q, олифен).

Д. Нормализация энергетики нервных клеток, сохранение высших психических функций и вегетативного контроля за гиперактивацией симпатоадре-наловой системы в условиях гипоксии (ноотропил, аминолон, оксибутират натрия, элеутерококк, нейропептиды, кофеин).

Е. Нормализация кислотно-основного состояния и проницаемости капилляров, функции биомембран и обмена электролитов (мочегонные: фуросемид, верошпирон; средства, купирующие алкалоз: ацета-золамид, хлористый аммоний, лимонная и аскорбиновая кислоты; корректоры обмена электролитов: поляризующая смесь, санасол, минералокортикои-ды, панангин).

В связи с тем, что высокоэффективная защита организма при возникновении состояния кислородной недостаточности может быть обеспечена только при условии включения в терапию энергостабилизирующих антигипоксантов [43], представляется необходимым дать характеристику основным веществам, относящимся к указанной категории.

К наиболее известным на сегодняшний день представителям класса энергостабилизирующих средств относятся производные аминотиолов — амтизол, бемитил [85, 295] и производное 3-оксипири-дина — мексидол [50, 101, 169]. Названные вещества

признаны Фармакологическим комитетом Минздрава РФ в качестве эталонных и широко используются для проведения сравнительных исследований путем сопоставления их антигипоксического эффекта с таковым вновь синтезированных химических соединений [88].

Амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол) демонстрирует высокую эффективность при развитии большинства форм кислородной недостаточности преимущественно за счет оптимизации энергетического обмена в клетке [165, 168]. Амтизол уменьшает потребность организма в О2 посредством ослабления дыхательного контроля в тканях, торможения нефосфорилирующих видов окисления, повышения степени сопряжения окисления с фосфо-рилированием в митохондриальной окислительной цепи [163, 179]. При изучении действия амтизола на субклеточном уровне установлено, что данный препарат при гипоксической гипоксии существенно повышает энергетический потенциал в цитозоле и ядрах клеток и усиливает транспорт АТФ из энергопродуцирующего компартмента — митохондрий в энергопотребляющие компартменты [88, 167]. Все это позволяет обеспечить экономию значительной доли О2 с перераспределением ее в пользу жизненно важных органов, в первую очередь головного мозга [138]. В итоге на единицу образующихся макроэргов потребляется меньше О2, и кислородный запрос тканей значительно снижается. Метаболические эффекты вещества частично обусловлены его способностью активировать антиоксидантные системы, что способствует стабилизации мембранных и внутриклеточных процессов [131, 141, 162]. Амти-зол активирует гликолиз и снижает уровень лактата в крови, тканях и органах (за исключением печени), благодаря чему нормализуется нарушенное в результате гипоксии кислотно-основное равновесие [85]. Помимо этого, в последнее время подтверждена способность амтизола оказывать тормозящее влияние на активацию процессов перекисного окисления липидов при остроразвивающейся гипоксии [168]. Низкая токсичность, отсутствие нежелательных реакций на введение амтизола и совместимость его с обычными трансфузионными средствами позволяет включать данное вещество в состав комплексной терапии патологических состояний, сопровождающихся развитием дыхательной, циркуляторной гипоксии, а также временной ишемии органа [88,

168, 179].

Бемитил (2-этилтиобензимидазол гидробромид). По данным многих авторов, синтетический адаптоген бемитил оказывает выраженное актопротекторное действие, т. е. способствует повышению физической активности животных [28, 29, 78, 140, 171] и работоспособности людей [138, 150,

166]. Бемитил обладает антирадикальным и анти-оксидантным эффектами, ослабляет торможение НАД-зависимого дыхания и активность сукценатде-гидрогеназы, уменьшает разобщение окисления с фосфорилированием, усиливает ресинтез глюкозы из пировиноградной и молочной кислоты, глицерина и аминокислот [137, 151]. Бемитил активирует синтез белков, обеспечивающих характерный для данных соединений эффект экономизации — уменьшение потребления О2 и теплопродукции, снижение расходования энергетических ресурсов, в том числе на единицу выполненной работы [86]. Наблюдающийся феномен энергосбережения может быть связан с усилением образования митохондриальных белков, с повышением сопряжения между процессами окисления и фосфорилирования, а также с активацией антиоксидантных ферментов [68, 87, 151]. В связи с этим бемитил нашел применение в качестве реабилитационного средства, повышающего работоспособность и физическую выносливость, особенно при значительных нарушениях энергетического и пластического видов обмена [58]. Установлено, что бемитил ускоряет адаптацию организма к высотной гипоксии, жаркому и холодному климату, оказывает положительное влияние в случаях возникновения недостаточности мозгового кровообращения [88]. Все это делает возможным внесение бемитила в список фармакологических веществ, используемых в качестве препаратов, повышающих физическую работоспособность и облегчающих процесс адаптации здорового человека к различным экстремальным факторам, в том числе и к экзогенной гипоксии [88]. В последнее время было установлено, что бемитил оказывает положительный эффект в комплексе мер по медикаментозной реабилитации больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, заметно снижая риск возникновения гипоксических расстройств в миокарде [101, 191].

Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сук-цинат) проявляет противогипоксическое, антиам-нестическое, цереброваскулярное, ангиопротек-торное, антистрессорное и противосудорожное действие [81, 301]. Мексидол является атипичным селективным транквилизатором, не оказывающим седативного и миорелаксирующего действия. Препарат улучшает общее состояние, неврологический статус, обучение и память на фоне гипоксии головного мозга, последствий черепно-мозговой травмы, интоксикаций, стресса и т. п. [194, 242, 309, 501]. Кроме того, мексидол обладает мембранопротекторным и антиоксидантным действием, оказывает модулирующее влияние на рецепторы, ионные каналы, мембраносвязывающие ферменты, энергетический обмен, а также обладает иммуномодулирующим действием [49, 75]. Предположительно

механизм антигипоксического действия производных 3-оксиперидина реализуется за счет ингибирования НАДН-оксидазной активности дыхательной цепи митохондрий. При исследовании нейрохимических механизмов было показано, что на фоне действия мексидола существенно увеличивается содержание дофамина в коре головного мозга. Последнее, вероятно, связано с угнетением активности ГАМК-ергических нейронов, тормозящих высвобождение дофамина [124]. Есть сведения, что мексидол способен оказывать протективное действие в условиях острой гипоксии с гиперкапнией [36, 75, 138]. Мексидол ингибирует свободные радикалы, является мембранопротектором, уменьшает скорость течения реакций перекисного окисления липидов, повышает активность естественной антиоксидант-ной системы [60, 66]. Из широкого спектра фармакологических эффектов следует особо отметить, что мексидол улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение мозга, устраняет нарушения микроциркуляции, а также улучшает реологические свойства крови [127].

Исходя из того, что в патогенезе гипоксических и ишемических повреждений органов и тканей важное место отводится активации свободнорадикальных реакций, наличие у антигипоксантов антиоксидантного эффекта представляется, по меньшей мере, желательным [88]. В настоящий период в арсенале фармакологов и практикующих врачей отсутствуют препараты на основе природных антиоксидантов, которые обладали бы значимым защитным эффектом при гипоксических состояниях. В связи с этим для обнаружения высокоэффективных антигипоксантов представляется более перспективным проведение поиска антигипоксических веществ не собственно среди биоантиоксидантов, а среди антиоксидантов, структура которых была предварительно подвергнута метаболической модификации.

МЕТАЛЛСОДЕРЖАЩИЕ АНТИОКСИДАНТЫ

Высокая химическая активность молекулярного кислорода в качестве конечного акцептора электронов в процессах тканевого дыхания имеет свою оборотную сторону, которая находит выражение в неподконтрольных ферментам реакциях окисления всех типов биомолекул, составляющих основу так называемого окислительного стресса[91, 213, 227, 307].

Контроль окислительного стресса в живых системах осуществляется довольно громоздкой физиологической антиоксидантной системой, состоящей из ферментов (включая металлоферменты), других белков и низкомолекулярных участников. Общий признак всех слагаемых физиологической

антиоксидантной системы — ее редокс-актив-ность [175, 311].

Важно отметить, что организм человека и животных с достаточно высоким уровнем организации ЦНС не способен синтезировать низкомолекулярные редокс-активные агенты и находится от них в состоянии пищевой зависимости. В настоящее время установлен практически исчерпывающий список жизненно необходимых пищевых редокс-активных факторов. Он включает как органические соединения (витамины и некоторые аминокислоты), так и неорганические соединения — микроэлементы (в основном металлы) [21, 145, 276].

Разработка эффективных мер защиты от агрессивного воздействия О2 стала основой для выделения новой группы фармакологических веществ — антиоксидантов [22, 193].

Следует отметить, что концепция использования в медицине синтетических антиоксидантов, как, впрочем, и большинства лекарств-ксенобиотиков, уже давно подвергается обоснованной критике, так как их применение не всегда обеспечивает необходимый эффект, а иногда приводит к тяжелым последствиям для здоровья человека. В связи с этим остро актуализируется вопрос о синтезе безопасных и высокоактивных металлсодержащих антиоксидантов [146, 161, 276].

Синтез первых металлсодержащих антиоксидантов был осуществлен Э. А. Парфеновым. Большинство из них были созданы на базе уже известных биоантиоксидантов, таких как ацетилцистеин, глута-тион, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и др. [143, 144]. Оказалось, что введение в молекулу биоантиоксиданта атома биометалла-комплексооб-разователя (цинк, железо, кобальт, титан, марганец, медь, ванадий и др.) существенно изменяет биологическую активность и направленность эффекта органического лиганда. При этом высокая активность предлагаемых для исследования новых химических соединений во многом предопределялась облегченными возможностями фармакокинетики, приближенными к таковым типичных биоантиоксидантов [143].

Как предполагается, общий принцип регулирующего воздействия металлсодержащих антиоксидантов на те или иные биологические структуры достигается в результате их непосредственного встраивания в энзиматические системы. Также считается вероятным, что металлсодержащие антиоксиданты могут выступать в роли чувствительных сенсоров, способных реагировать на сдвиг редокс-потенциала биологических систем, обеспечивая в дальнейшем модулирующее влияние на величину измененного окислительно-восстановительного потенциала [145, 275].

К настоящему моменту известны три основных способа метаболической модификации структуры природных антиоксидантов для получения на их основе новых металлсодержащих антиоксидантов [145]:

1. Электрофильная модификация. Процесс основан прежде всего на реакциях алкилирования, ацилирования, образования гликозидной связи и эфиров серной и фосфорной кислоты.

2. Редокс-модификация. Любой редокс-актив-ный агент способен существовать в двух формах — восстановленной или окисленной в зависимости от редокс-окружения. В биологических средах обычно одна из форм бывает более предпочтительна. Так, например, витамин Е обнаруживается в восстановленной форме, а родственные ему витамины группы К или уби-хиноны — в окисленной.

3. Комплексообразование. Наиболее универсальный, но экспериментально менее разработанный способ модификации структуры природного антиоксиданта. Способ позволяет биометаллу наиболее эффективно включиться в метаболизм, при этом биолиганд в отличие от первых двух вариантов трансформации не меняет своей химической структуры. Важно подчеркнуть, что тип координации металлсодержащих антиоксидантов существенно модифицирует редокс-потенциалы как биометалла, так и редокс-активного лиганда. Показано, что комплексные соединения переходных биометаллов в модельном эксперименте могут воспроизводить химическое поведение металлоферментов.

Накопленные знания о ведущей роли сдвига редокс-потенциала в регуляции функциональной активности биологических систем в патологии и экстремальных ситуациях предоставляют новые возможности для объективной разработки систем антиоксидантной фармакотерапии [146, 170].

В результате биологического тестирования, проведенного среди металлсодержащих антиоксидантов различных категорий, выявлены перспективные гастропротекторы [146], бронходилятаторы и противовоспалительные агенты [10, 18], противоопухолевые вещества [18, 259], соединения с актопротекторной активностью [153, 160, 171, 183]. Также была показана возможность использования металлсодержащих антиоксидантов в качестве пероральных заменителей инсулина [146].

К настоящему моменту спектр фармакологической активности многих металлсодержащих антиоксидантов установлен. Некоторые из изученных веществ зарекомендовали себя как перспективные антигипоксанты [14, 113, 115]. В частности,

О. С. Левченковой (2006) в опытах на мышах и кры-

сах было показано, что химическое соединение под лабораторным шифром яф4 демонстрирует высокий уровень противогипоксической активности. Соединение оказалось высокоэффективным на модели острой гипоксии с гиперкапнией, а также на моделях острой гипобарической и острой гемической гипоксии после его внутрибрюшинного введения в дозах 25-100 мг/кг. Было отмечено, что указанное вещество существенно снижает величину энергозатрат, потребление О2 и ректальную температуру животных. При этом вещество яф4 зарекомендовало себя как малотоксичное химическое соединение [135].

В работе М. В. Арбаевой (2004) металлсодержащий антиоксидант со свойствами хелатора яф226 при внутрибрюшинном введении в широком диапазоне доз существенно увеличивал продолжительность жизни мышей при 4 видах острой гипоксии. Соединение особенно было эффективно при развитии острой экзогенной гипобарической гипоксии.

Однако в большинстве случаев изучение свойств металлсодержащих антиоксидантов проводится в форме скрининга с целью обнаружения элементарных фармакологических эффектов, без последующего углубленного исследования механизмов их реализации, и выполняется преимущественно на мелких лабораторных животных (мышах, крысах).

До сих пор оставались незатронутыми вопросы, касающиеся влияния потенциальных антигипоксан-тов из категории металлсодержащих антиоксидантов на состояние наиболее чувствительных к гипок-сическому воздействию органов и физиологических систем, таких как ЦНС, система кровообращения, дыхательная система. В литературе практически нет достоверных сведений и обоснованных гипотез, дающих представление о фармакологических механизмах действия, лежащих в основе протектив-ных эффектов металлсодержащих антиоксидантов, включая антигипоксический эффект.

Тем не менее, согласно данным, полученным авторами данной статьи, антигипоксическое действие металлсодержащих антиоксидантов может быть связано с их гипоэнергизирующими эффектами. В частности доказано, что производное цинка и ^ацетил^-цистеина вещество я^1104 существенно снижает скорость протекания процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях головного мозга крыс, что сопровождается уменьшением потребностей тканей в кислороде при сохранении достаточно высокого уровня биоэлектрической активности головного мозга в ходе постепенно формирующейся экзогенной гипоксии [77].

Таким образом, представленный обзор литературы и данный в нем анализ фармакологических характеристик наиболее известных антигипоксантов позволяют сделать вывод, что препараты и хими-

ческие соединения, демонстрирующие отчетливый эффект, обладают цитопротекторными свойствами, позволяющими оказывать выраженное защитное действие при гипоксических состояниях различного генеза. Причем, сочетание энергостабилизирующих свойств большинства веществ с их антиоксидантны-ми эффектами, в значительной степени способствует сохранению при гипоксии достаточного уровня функциональной активности биологических мембран и ультраструктур клетки.

Литература

1. Агаджанян Н. А. Организм и газовая среда обитания. — М.: Медицина, 1972. — 247 с. 2

2. Агаджанян Н. А., Гневушев В. В., Катков А. Ю. Адаптация к гипоксии и биоэкономика внешнего дыхания. — М.: Изд. УДН, 1987. — 186 с.

3. Агаджанян Н. А., Елфимов А. И. Функции организма в условиях гипоксии и гиперкапнии. — М.: Медицина,

1986. — 272 с.

4. Агаджанян Н. А., Полунин И. Н., Степанов В. К. Человек в условиях гипокапнии и гиперкапнии. — М., 2001. — 340 с.

5. Агаджанян Н. А., Чижов А. Я. Гипоксические, гипокап-нические, гиперкапнические состояния. — М.: Медицина, 2003. — 254 с.

6. Акимов Г. А. Нервная система при острых нарушениях кровообращения. — Л.: Медицина, 1971. — 264 с.

7. Акимов Ю. А., Лазарева Н. А., Онуфриев Н. В. и др. Эффекты адреналэктомии, введения гормонов надпочечников и стресса на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1994. — Т. 112, № 2. — С. 198-199.

8. Акопян Н. С. Электрофизиологическое исследование деятельности мозга при гипоксии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Ереван, 1987. — 24 с.

9. Аксенцев С. Л., Левко А. В., Федорович С. В. и др. Кальций, освобождаемый из внутриклеточных депо, ингибирует окислительное фосфорилирование митохондрий в синаптосомах мозга крыс при ацидозе // Биофиз. — 1998. — Т. 43. — Вып. 2. — С. 315-318.

10. Алейникова Т. Ю. Исследование механизмов бронхо-релаксирующего действия новых металлокомплексных соединений: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Купавна, 2001. - 26 с.

11. Алексеева Г. В., Гурвич А. М., Семченко В. В. Постреа-нимационная энцефалопатия. — Омск, 2002. — 152 с.

12. Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. — М.: Медицина, 1968. — 547 с.

13. Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. — М.: Медицина, 1975. — 448 с.

14. Арбаева М. В. Изучение антигипоксической активности хелаторов разных типов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2004. — 22 с.

15. Арбузов С. Я., Пастушенков Л. В. Фармакологические средства, повышающие устойчивость к гипоксии (обзор литературы) // Фармакол. и токсикол. — 1969. — № 1. — С. 115-120.

16. Архипенко Ю. В., Сазонтова Т. Г. Комбинированные методы адаптации к гипоксии // Патофизиология и современная медицина: Тез. докл. 2-й Междунар. конф., Москва, 22-24 апр., 2004 г. — М.: Изд. РУДН, 2004. — С. 16-18.

17. Ахмадеев Р. Р., ЕникеевД. А. Произвольное апноэ максимальной продолжительности как модель кратковременной гипоксии психо- и электрофизиологических исследованиях // Патофизиология и современная медицина: Тез. докл. 2-й Междунар. конф., Москва, 22-24 апр., 2004 г — М.: Изд. РУДН, 2004. — С. 24-25.

18. Базанов Г. А., Ковалева В. Л., Алейникова Т. Ю. и др. Исследование противоанафилактической активности производных кумарина и сульфокислот // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. — М., 2000. — С. 471.

19. Балашов В. П., Ховряков А. В., Подсеваткин В. Г. и др. Роль NO-синтетазной системы в нарушении условнорефлекторной деятельности крыс в условиях стресса и гипербарической оксигенации // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 8. — Ч. 1. — С. 3.

20. Бархатова В. П., Андреева Л. С., Федорова Т. Н. Некоторые метаболические и патофизиологические корреляции при экспериментальной ишемии мозга // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. Мат. конф. — Гродно, 1991. — Ч. 2. — С. 280-281.

21. Белаковский М. С., Богданов Н. Г., Гиппенрейтер Е. Б., Ушаков А. С. Витамины в процессе адаптации к условиям высокогорья // Косм. биол. и авиакосм. мед. — 1984. — № 3. — С. 4-9.

22. Беляев А. Н., Заикина И. Г., Козлов С. А., Рязанцев Е. В. Применение антиоксидантов в экстренной медицине. Актуальные вопросы медицины катастроф: Мат. Все-рос. науч.-практ. конф., Пермь, 15-16 сент., 1999 г — М.: Изд. Всероссийского центра медицины катастроф «Защита», 2000. — С. 94-95.

23. Березовский В. А. Напряжение кислорода в тканях животных и человека. Киев: Наукова думка, 1975. — 258 с.

24. Березовский В. А. Реактивность и резистентность при гипоксии // Адаптация и резистентность организма в условиях гор. — Киев, 1986. — С. 10-22.

25. Беритов И. С. Структура и функции коры большого мозга. — М.: Наука, 1969. — 523 с.

26. Бернштейн А. Н. Человек в условиях среднегорья. — Алма-Ата, 1967. — 214 с.

27. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. — М.: Медицина, 1989. — 368 с.

28. Бобков Ю. Г., Виноградов В. М., Катков В. Ф. Фармакологическая коррекция утомления. — М.: Медицина,

1984. — 208 с.

29. Бобков Ю. Г., Виноградов В. М., Лозинский М. О. Ак-топротекторы — новая группа лекарственных препаратов с полифункциональным механизмом действия // Физиологические активные веществ. — Киев: Наукова думка, 1993. — Вып. 25. — С. 3-4.

30. Боголепов Н. Н., Доведова Е. Л., Герштейн Л. М. Влияние экспериментальной гипоксии на показатели окислительного и белкового метаболизма в мозге крыс // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: Мат. Всерос. конф. — М., 1997. — С. 34-35.

31. Болдырев А. А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // Биохим. — 1995. — Т. 60, № 9. — С. 1536-1543.

32. Бритван Я. М. Электрофизиология нервной системы // Ростов-на-Дону, 1963. — С. 67-69.

33. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Под ред. проф. А. С. Батуева. — М., 1991. — 400 с.

34. Быков Н. П. Влияние газовой гипоксической смеси на функцию органа зрения и зрительно-моторную координацию человека-оператора // Использование газо-

вых гипоксических смесей для оптимизации лучевой терапии злокачественных новообразований. — Обнинск, 1984. — С. 58-59.

35. Васильев П. В., Глод Г. Д., СытникС. И. Фармакологические средства стимуляции работоспособности летного состава при напряженной деятельности // Воен. мед. журн. — 1992. — № 8.- С. 45-47.

36. Васильева Н. П. Фармакологическая коррекция ме-тилбензилзамещенными производными 3-оксипери-дина физической работоспособности и выживаемости мышей при термических поражениях: Дис. . канд. биол. наук. — Брянск, 1999. — 200 с.

37. Вдовин В. М., Шахматов И. И., Бондаренко Н. А., Легких П. В. Состояние системы гомеостаза при воздействии острой нормобарической гиперкапнической и острой гипобарической гипоксии на фоне острого экспериментального гипертиреоза // Патофизиология и современная медицина: Тез. докл. 2-й Междунар. конф., Москва, 22-24 апр., 2004 г. — М.: Изд. РудН, 2004. — С. 80-81.

38. Верткин А. Л., Лукашов М. И., Наумов А. В., Скорико-ва Ю. С. Клинико-фармакологические аспекты ней-ропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения // Русс. мед. журн. — 2007. — Т. 15, № 2 (283). — С. 106-113.

39. Викторов И. В. Нейрохимические механизмы гипокси-ческих и ишемических повреждений нейронов. Роль возбуждающих аминокислот и свободных радикалов // Гипоксия в медицине: Мат. 2-й Междунар. конф. — М.,

1996. — № 2. — С. 22-23.

40. Виноградов В. М., Бобков Ю. Г. Фармакологическая стратегия адаптации // Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. — М., 1986. — С. 3-11.

41. Виноградов В. М., Криворучко Б. И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакол. и биол. наркол. — 2001. — Т. 1. — С. 27-37.

42. Виноградов В. М., Урюпов О. Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема //Фармакология и токсикология. — 1985. — Т. 48, № 4. — С. 9-20.

43. Виноградов В. М., Смирнов А. В. Антигипоксанты — важный шаг на пути развития фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. — СПб., 1994. — Вып. 1. — С. 23.

44. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. — 1998. — № 7. — С. 43-51.

45. Владимиров Ю. А., Коган Э. М. Механизмы нарушения биоэнергетических функций мембран митохондрий при тканевой гипоксии // Кардиолог. — 1981. — Т. 21. — С. 82-85.

46. Власова И. Т., Агаджанян Н. А. Индивидуальная устойчивость к гипоксии организма и нервной клетки // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1994. — Т. 118, № 11. — С. 454-464.

47. Вовенко Е. П., Соколова И. Б. Напряжение кислорода в артериолах коры головного мозга крысы при спонтанном дыхании гипоксической газовой смесью // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 84, № 5-6. — С. 527-535.

48. Воронина Т. А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Психофармакол. и биол. наркол. — 2001. — Т. 1, № 1. — С. 2-12.

49. Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Горяйнова И. И. Механизмы действия и особенности применения препарата мексидол в неврологии. — М., 2002. — 14 с.

50. Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Возможности применения мексидола в экстремальных ситуациях // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. — М., 2000. — С. 483.

51. Газенко О. Г. Физиология человека в условиях высокогорья. — М.: Наука, 1987. — 530 с.

52. Гайнулин М. Р. НАД-зависимая малатдегидрогеназа мозга: внутримитохондриальная локализация и регуляция в норме, при гипоксическом стрессе и введении пептида, индуцирующего дельта-сон: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 1997. — 20 с.

53. Галанцев В. П., Сосюкин А. Е., Жекалов А. И. Неспецифическая резистентность организма при адаптации в условиях среднегорья центрально-азиатского региона // Вестн. СПбУ. — 1996. — Сер. 3. — Вып. 2. — № 10. — С. 55-63.

54. Ганнушкина И. В. Предикторы тяжести ишемии мозга // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты). Тез. докл. — М., 1996. — С. 13.

55. Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Уколова М. А. Адаптационные реакции и резистентность организма. — Ростов-на-Дону, 1990. — 223 с.

56. Гастеева С. В., Райзе Т. Е., Шарагина Л. М. Сравнительное изучение влияния гипоксической гипоксии и неполной ишемии мозга на метаболизм фосфолипидов в субклеточных фракциях мозга // Фундаментальные достижения нейрохимии — медицине. Тез. докл. X Всесоюзн. конф. по биохимии нервной системы. — Горький, 1987. — С. 35.

57. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника / Отв. ред. Ю. Л. Шевченко. — СПб: Элби-СПб, 2000. — 384 с.

58. Глазников Л. А., Буйнов Л. Г., Ястребов Д. В., Шабанов П. Д. Бемитил повышает статокинетическую устойчивость человека // Психофармакол. и биол. наркол. — 2002. — Т. 2, № 1-2. — С. 225-230.

59. Гнездицкий В. В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. — М.: МЕДпресс-информ, 2003. — 264 с.

60. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

61. Гусельников В. И. Электрофизиология головного мозга. — М.: Высшая школа, 1976. — 423 с.

62. Даллакян И. Г., Никитина Г. М. Влияние медленно нарастающей гипоксии на биоэлектрическую активность образований лимбической системы мозга у животных в онтогенезе // 4-е научное совещание по эволюционной физиологии, посвященное памяти академика Л. А. Орбели. Тез. и реф. докладов. — Л., 1965. — С. 99-100.

63. Данияров С. Б. Влияние высокогорной гипоксии на ЭЭГ человека // Журн. высш. нервн. деятельности. —

1980. — Т. 30, № 2. — С. 337-343.

64. Данияров С. Б. Вопросы экологической физиологии высокогорья // Здравоохр. Кыргызстана. — 1995. — № 1-2. — С. 41-43.

65. ДаренскаяН. Г., КороткевичА. О., Малютина Т. С. Особенности реакции животных разных видов на гипоба-рическую гипоксию // Актуальные проблемы патофизиологии экстремальных состояний: Мат. науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. акад. АМН СССР В. И. Кулагина. — СПб., 1993. — С. 48.

66. Девяткина Т. А., Луценко Р. В., Вазничая Е. М. и др. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе // Вопр. мед. хим. — 1999. — Т. 45. — С. 246-249.

67. Дергунов А. В. Патофизиологическая оценка и фармакокоррекция процессов высокогорной адаптации у лиц со скрытыми формами недостаточности кровообращения, дыхания и при их сочетании: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1995. — 39 с.

68. Диже Г. П., Маслова М. Н., Диже А. А., Якайте В. Й. Антиоксидантные свойства бемитила при гипербари-ческой гипоксии // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 8. - Ч. 2. - С. 331.

69. Долгих В. Т. Механизмы метаболических нарушений мозга при острой смертельной кровопотере // Бюллетень сибирской медицины. — Омск, 2002. — № 4. — С. 21-28.

70. Долова Ф. В., Шаов М. Т. Изменение биологических показателей и напряжения кислорода коры головного мозга при ступенчатой импульсной гипоксии // Гипоксия в медицине: Мат. III Междунар. конф. — Москва, 1998. — С. 40.

71. Долова Ф. В., Шаов М. Т., Пшикова О. В. Изменения биоэлектрической активности миокарда и коры мозга у животных при импульсной гипоксии // Hyp. Med. J. —

2000. — Vol. 8, N 1-2. — P. 8-11.

72. Долова Ф. В., Шидов З. А. Изучение длительности действия гипоксических тренировок на биоэлектрические показатели головного мозга // XVII съезд физиологов России. Тез. докл. — Ростов-на-Дону,

1998. — С. 470-471.

73. Дудченко А. М. Энергетический метаболизм и функциональная активность клеток при гипоксии // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: Мат. Всерос. конф. — М., 1997. — С. 36-37.

74. Дудченко А. М., Лукьянова Л. Д. Влияние адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры ферментов дыхательной цепи мозга крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1996. — Т 121, № 3. — С. 136-143.

75. Дюмаев К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — М., 1995. — 271 с.

76. Евсеев А. В. Влияние некоторых ГАМК-позитивных веществ и агонистов бензодиазепиновых рецепторов на процессы перекисного окисления липидов при отеке головного мозга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 1990. — 20 с.

77. Евсеев А. В., Шабанов П. Д., Парфенов Э. А., Правдив-цев В. А. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекция антиоксидантами. - СПб.: Элби-СПб, 2008. — 224 с.

78. Елькин А. И., Иванов В. Б., Лосев А. С. Влияние это-мерзола и бемитила на восстановление биохимического гомеостаза после истощающих физических нагрузок // Здоровье в XXI веке: Мат. Всерос. науч.-практич. конф. — Тула, 2000. — С. 87-89.

79. Ерин А. Н., Гуляева Н. В., Никушкин Е. В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1994. — Т. 118, № 10. — С. 343-348.

80. Ефуни С. Н., Шпектор В. А. Гипоксические состояния и их классификация // Анестезиол. и реаниматол. — 1981. — № 2. — С. 3-12.

81. Заболотских И. Б. Физиологические основы различий функциональных состояний у здоровых и больных лиц с разной толерантностью к гиперкапнии и гипоксии: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 296 с.

82. Загрядский В. П., Сулимо-Самуйло З. К. Газообмен при гиперкапнии в условиях различного содержания кислорода // Косм. биол. и авиакосм. мед. — 1975. — Т. 9, № 5. — С. 61-65.

83. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология. Т. 1. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. — 624 с.

84. Замураев О. Н. Влияние неполной ишемии мозга на обмен фосфолипидов и перекисное окисление липидов в коре больших полушарий // Фундаментальные достижения нейрохимии — медицине. Тез. докл. X Все-

союзной конф. по биохимии нервной системы. — Горький, 1987. — С. 40.

85. Зарубина И. В. Влияние амтизола на процессы глюко-неогенеза при острой гипоксии // Вопр. биол. мед. и фармацевт. хим. — 2000. — № 4. — С. 45-50.

86. Зарубина И. В. Метаболические эффекты бемитила при адаптации крыс к интервальной гипоксической гипоксии // Hypoxia med. J. — 2001. — Vol. 9, N 1. — P. 13-17.

87. Зарубина И. В., Миронов О. П. Влияние бемитила на глутатионовую систему печени крыс при острой гипоксии // Эксперим. и клинич. фармакол. — 2002. — Т. 65, № 3. — С. 28-30.

88. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. — 368 с.

89. Захарова Е. И., Сторожева З. И., Германова Э. Л. и др. Индивидуальная чувствительность неокортекса и гиппокампа к гипоксическим воздействиям // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 8. — Ч. 1. — С. 207-208.

90. Зварич Л. Ф. Влияние острой экзогенной гипоксии на общий внутрилегочный газообмен и КОС при повышенной функциональной активности организма: Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск, 1986. — 21 с.

91. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс // МАИК «Наука/Интерпериодика». —

2001. — С. 17-21.

92. Зинченко Е. А., Гущина О. А., РагузинА. В., Мирошниченко И. В. Влияние гиперкапнии на функционирование диафрагмальных мотонейронов новорожденных крыс in vitro // Патофизиология и современная медицина: Тез. докл. 2-й Междунар. конф., Москва, 2224 апр., 2004 г. — М.: Изд. РУДН, 2004. — С. 160-162.

93. Иваницкий А. М. Мозговые механизмы оценки сигналов. — М.: Медицина, 1976. — 263 с.

94. Иванов К. П., Кисляков Ю. Я. Энергетические потребности и кислородное обеспечение головного мозга. — Л.: Наука, 1979. — 214 с.

95. Казаков В. Н., Натрус Л. В., Кравцов П. Я. и др. Исследование особенностей импульсной активности нейронов гипоталамуса // Мат. XIX съезда физиологич. общества им. И. П. Павлова, 19-24 сент., 2004 г. — Екатеринбург, 2004. — С. 165-166.

96. Калюжный Л. В., Агаджанян Н. А., Захарова И. Н. Корреляция изменений ЭЭГ и пищевой условно-рефлекторной деятельности у кроликов при действии нарастающей гипоксии // Журн. косм. биол. и мед. — 1967. — № 5. — С. 38.

97. Каплан Е. Я., Гукасов В. М., Лиманцев А. В., Матюшин А. И. К вопросу о связи между антиокислитель-ной и противогипоксической активностью химических соединений // Фармакологическая коррекция кисло-родзависимых патологических состояний. Тез. докл. I Всесоюзн. симп., г. Москва, окт. 1984 г. — М., 1984. — С. 17-18.

98. Канторщикова К. Н. Гипоксия и окислительные процессы // Сб. науч. трудов. — Новгород, 1992. — С. 200.

99. Караш Ю. М., Стрелков Р. Б., Чижов А. Я. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации. — М.: Медицина, 1988. — 352 с.

100. Китаев М. И., Алдашев А. А., Ибраимов А. И. и др. Фундаментальные аспекты адаптации к высокогорной гипоксии // Центр.-Азиатский мед. журн. — 1997. — Т. 3, № 1. — С. 109-118.

101. Клебанов Г. И., Любицкий О. Б., Васильева О. В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипири-

дина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопр. мед. хим. — 2001. — № 3. — С.25-27.

102. Кожура В. Л. Пластическое обеспечение метаболизма мозга и постреанимационный процесс // Современные проблемы реаниматологии. — М., 1980. — С. 20-27.

103. Колчев А. И. Патогенез нарушений регуляции двигательных функций организма при острой гипоксии: Ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб.: ВмедА, 1995. — 48 с.

104. Колчинская А. З. О классификации гипоксических состояний // Патофизиол. и эксперим. терапия. — 1981. — № 4. — С. 3-10.

105. Колчинская А. З. Анализ гипоксических состояний и метода их коррекции с позиции теории систем // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: Мат. Всерос. конф. — М., 1997. — С. 59-60.

106. Конвай В. Д. Влияние механической асфиксии на процессы перекисного окисления липидов в головном мозге крыс // Патологич. физиол. и эксперим. те-рап. — 1982. — № 5. — С. 30-32.

107. Коростовцева Н. В. Повышение устойчивости к гипоксии. — Л.: Медицина, 1976. — 168 с.

108. КостюкП. Г. Микроэлектродная техника. — Киев: Изд. АН УССР, 1960. — 127 с.

109. Костюк П. Г., Крышталь О. А. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. — М., 1981. — 497 с.

110. Кудайбердыев З. М., Шмидт Г. Ф. Работоспособность человека в горах. Л.: Медицина, 1982. — 128 с.

111. Кулагин К. Н. Фармакодинамика производных 3-окси-пиридина при черепно-мозговой травме: Дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2005. — 150 с.

112. Куттубаев О. Т. Оптимизация прерывистой «флюкту-ационной» высокогорной адаптации, профилактика и коррекция ее расстройств: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб, 1999. — 32 с.

113. Ларин В. Л. Регионарные изменения кровообращения при острой гипоксической гипоксии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1990. — 24 с.

114. Лебедева С. А. Изучение антигипоксантной и актопротекторной активности комплексных соединений титана с природными антиоксидантами: Дис. ... канд. биол. наук. — Смоленск, 2003. — С. 131.

115. Левченкова О. С. Изучение антигипоксической активности химических производных природных антиоксидантов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2006. — 21 с.

116. Ливанов Г. А., Александров М. В., Васильев С. А. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях // Общ. реаниматол. — 2006. — Т. II, № 1. — С. 42-46.

117. Литтл М. А., Ханна Дж. М. Реакции высокогорных популяций на воздействие холода и других стрессорных факторов // Биология жителей высокогорья. — М.: Мир, 1981. — С. 276-329.

118. Лосев Н. И. Гипоксия // Патофизиология / Под ред. Н. Ф. Литвицкого. — М.: Медицина, 1995. — С. 197-214.

119. Лукиенко П. И., ЗаводникЛ. Б., Бушма М. И. Последствия индукции цитохромов Р-450 (обзор) // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1995. — Т. 58, № 1. — С. 68-73.

120. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1997. — Т 124, № 9. — С. 244-254.

121. Лукьянова Л. Д. Функционально-метаболические критерии адаптации к гипоксии // Эколого-физиологи-ческие проблемы адаптации. — М., 1998. — С. 234.

122. Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию антигипок-сантов метаболического действия // Вест. РАМН. —

1999. — № 3. — С. 18-25.

123. Малкиман И. И., Поляков В. Н., Степанов В. К. Реакция организма человека при дыхании газовыми смесями, содержащими 3-9 % СО2 // Косм. биол. и авиакосм. мед. — 1971. — Т. 5, № 5. — С. 17-22.

124. Малкин В. Б., Гиппенрейтер Е. Б. Острая и хроническая гипоксия. — М.: Наука, 1977. — 318 с.

125. Малышев А. Ю., Лукьянова Д. Д., Крапивин С. В. Действие гипоксии нарастающей тяжести на динамику ЭЭГ коры головного мозга крыс с разной резистентностью к острому дефициту кислорода // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1996. — Т. 122, № 9. — С. 262-267.

126. Манухина Е. Б., Дауни Х. Ф., Маллет Р. П., Малышев И. Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестн. Рос. АМН. — 2007. — № 2. — С. 25-33.

127. Миронов Н. В., Руднева В. В., Горяинова И. И. Новый отечественный препарат мексидол в комплексном лечении больных ишемическим инсультом в восстановительном периоде // Клин. вестн. ЦКБ. — М., 2001. — № 2. — С. 43-45.

128. Мирошниченко И. И., Смирнов Л. Д., Яснецов В. В., Проворнова Н. А. Нейрохимические аспекты механизма действия мексидола // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. — М., 2000. — С. 523.

129. Миррахимов М. М., Гольдберг П. Н. Горная медицина. — Фрунзе: Кыргызстан, 1978. — 167 с.

130. Мурзахметова М. К., Михалкина Н. И., Турмухамбето-ваВ. К. и др. Эффект гипоксии, гипоксии в сочетании с гиперкапнией и природных антиоксидантов в повышении резистентности взрослого и растущего организма к стрессу // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 8. — Ч. 2. — С. 292-293.

131. Наливаева Н. Н., Плеснева С. А., Чекулаева У. Б. и др. Влияние амтизола на биохимические показатели си-наптосом коры больших полушарий мозга крыс в условиях гипоксии // Физиол. человека. — 1994. — Т. 20, № 6. — С. 112-117.

132. Насонкин О. С., Пашковский О. В. Нейрофизиология шока. — Л.: Медицина, 1984. — 151 с.

133. Никушкин Е. В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия. — 1989. — Т. 8. — С. 124-145.

134. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клинич. фармакол. и лекарств. терапии. — 2002. — Т. 1-2. — С. 73-87.

135. Новиков В. Е., Левченкова О. С., Парфенов Э. А. Физиологически совместимые антиоксиданты в коррекции острой гипоксии // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: Сб. труд. науч.-практ. конф. с междунар. участ. — Смоленск, 2005. — С. 363-364.

136. Новиков В. С. Гипобарическая гипоксия как метод коррекции функционального состояния // Авиакосм. и экол. мед. — 1994. — Т. 28, № 1. — С. 88-91.

137. Новиков В. С. Физиология летного труда. — СПб.,

1997. — 410 с.

138. Новиков В. С., Шустов Е. Б., Гаранчук В. В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях. — СПб.: Наука, 1998. — 544 с.

139. Новожилова А. П., Криворучко Б. И., Брагина Т. А., Иванова С. М. Ультраструктура коры головного мозга крыс при ишемии с гипоксией на фоне действия амтизола // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: Мат. Рос. науч. конф. — СПб, 1994. — Вып. 1. — С. 74.

140. Овсянникова Е. Ю., Козлов С. А., Зиновьев Ю. В. Роль гликолиза и восстановления фумарата в сукцинат в механизме адаптации организма к гипоксии у млекопитающих // Космич. биол. и авиакосм. мед. — 1978. — Т. 12, № 1. — С. 88-91.

141. Оковитый С. В., Смирнов А. В. Антигипоксанты // Эксперим. и клинич. фармакол. — М., 2001. — Т. 64, № 3. — С . 76-80.

142. Осинская Л. Ф., Чекаль В. Н. Супероксиддисмутазная активность и перекисное окисление липидов при экспериментальной гипоксии // Реактивность и резистентность: фундаментальные и прикладные вопросы. Тез. докл. Всесоюзн. науч. конф., г Киев, 15-18 июня 1987 г. — Киев, 1987. — С. 220-221.

143. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д. Фармакологический потенциал антиоксидантов на основе кумарина. Обзор // Хим.-фармац. журн. — 1988. — Т. 22. —

С. 1438-1448.

144. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д. Успехи и перспективы создания лекарственных препаратов на основе аскорбиновой кислоты. Обзор // Хим.-фармац. журн. — 1993. — Т. 26, № 9-10. — С. 4-17.

145. Парфенов Э. А. Физиологически совместимые антиоксиданты. Молекулярно-механистический аспект биологической активности и повышение защитной эффективности природных антиоксидантов в результате химической модификации: Дис. ... д-ра хим. наук (науч. докл.). — М., 2000. — 48 с.

146. Парфенов Э. А., Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр. — М., 2002. — С. 765.

147. Пермяков Н. К., Хучуа А. В., Туманов В. А. Постреани-мационный процесс. Современные проблемы реаниматологии. — М., 1980. — С. 20-27.

148. Петренко В. Г. Роль нарушений перекисного окисления липидов биологических мембран в патогенезе посттравматических и гипоксических повреждений мозга // Острая дыхательная недостаточность. Клиника, диагностика и интенсивная терапия. Тез. II респ. конф. — Душанбе, 1987. — С. 289-291.

149. Пименова К. А. Высотная болезнь. — М.: ЦОЛИУВ, 1979. — 16 с.

150. Питкевич Э. С., Лосицкий Е. А., Питкевич Ю. Э. Сравнительная характеристика влияния на физическую работоспособность актопротекторов: бемитила, томер-зола и мексидола // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац. конгр. — М., 2002. — С. 351.

151. Плотников М. Б., Стариков А. С., Плотникова Т. М. и др. Антигипоксические и антиокислительные свойства бемитила // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1989. — Т. 107, № 5. — С. 583-585.

152. Плужников Н. Н., Софронов Г. А. Антигипоксанты как усилители естественных защитно-адаптационных реакций организма на гипоксию // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. Мат. Рос. науч. конф. — СПб., 1994. — С. 79.

153. Протасова Н. В. Изучение актопротекторных свойств новых медьсодержащих комплексных соединений никотиновой кислоты: Автореф. дис. . канд. биол. наук. — Смоленск, 2006. — 19 с.

154. Рыжов С. В., Сазонова А. Э., Суханова Г. А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на процессы перекисного окисления липидов в гепатоцитах крыс // Биоантиоксидант: Мат. междун. симпоз. — Тюмень: Изд. ТюмГУ, 1997. — С. 38-39.

155. Рябов Г. А. Гипоксия критических состояний. — М.,

1998. — 288 с.

156. Рябов Г. А. Этапы развития и некоторые проблемы современной интенсивной терапии гипоксических состояний // Вестник РАМН. — 1999. — № 10. —

С. 9-13.

157. Сагитова А. С. Реакция кардио-респираторной системы на действие гипоксии и гипокапнии у жителей

различных климато-географических регионов. — М.,

1987. — 160 с.

158. Самойлов М. О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. — Л.: Наука, 1985. — 192 с.

159. Саноцкая Н. В., Мациевский Д. Д., Лебедева М. А. Изменение гемодинамики и дыхания крыс с разной устойчивостью к острой гипоксии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2004. — Т. 138, № 7. — С. 24-27.

160. Свиридонова С. В. Влияние моделей супероксид-дисмутазы и родственных металлоферментов на физическую работоспособность: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Смоленск, 2005. — 21 с.

161. Сейфулла Р. Д., Борисова И. Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакол. и токсикол. —

1990. — Т 53, № 6. — С. 3-10.

162. Сергеева С. С. Влияние гутимина и амтизола на активность К, Na-насоса нервной клетки // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1994. — Т. 57, № 4. — С. 16-18.

163. Сергеева С. С., Январева И. Н., Урюпов О. Ю. Действие амтизола и гутимина на дыхательный метаболизм нейрона // Фармакол. и токсикол. — 1991. — Т. 54, № 3. — С. 22-24.

164. СлонимА. Д. Частная экологическая физиология млекопитающих. — М., 1976. — 364 с.

165. Смирнов А. В., Аксенов И. В., Зайцева К. К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов // Воен. мед. журн. — 1992. — № 10. — С. 36-40.

166. Смирнов А. В., Бобров Л. Л., Улейчик С. Г. и др. Клинико-фармакологический анализ кардиотропных эффектов бемитила // От materia medika к современным медицинским технологиям: Мат. Всерос. науч. конф. — СПб., 1998а. — С. 158.

167. Смирнов А. В., Криворучко Б. И., Зарубина И. В. Влияние амтизола на энергетический обмен и процессы перекисного окисления липидов при острой гипоксии // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1996. — Т. 59, № 5. — С. 56-58.

168. Смирнов А. В., Криворучко Б. И., Зарубина И. В., Миронова О. П. Сравнительная характеристика метаболических эффектов амтизола и триметазидина при острой гипоксии // Эксперим. и клинич. фармакол. — 1998б. — Т. 61, № 5. — С. 65-68.

169. Смирнов Л. Д., Дюмаев Е. А. 3-оксипиридиновые шестичленные гетероциклы. Синтез, ингибирующая активность и биологические свойства // Хим.-фармац. журн. — 1982. — Т. 16, № 4. — С. 28-44.

170. Соколовский В. В. Окислительно-восстановительные процессы в биохимическом механизме неспецифической реактивности организма на действие экстремальных факторов // Антиоксиданты и адаптация. — Л., 1984. — С. 5-19.

171. Стратиенко Е. Н. Поиск и изучение новых химических соединений, повышающих физическую работоспособность: Дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2003. — 244 с.

172. Судаков К. В. Теория функциональных систем. — М.: Изд. «Медицинский музей», 1996. — 95 с.

173. Сулимо-Самуйло З. К. Гиперкапния и гипокапния // Экологическая физиология человека. — М.: Наука, 1979. — С. 454-485.

174. Суслина З. А., Смирнова И. Н., ТанатянМ. Н. и др. Мек-сидол при хронических формах цереброваскулярных заболеваний // Лечение нервных болезней. — 2002. — № 3(8). — С. 28-33.

175. Сцент-Дьердьи А. Введение в субмолекулярную биологию. — М., 1964. — 245 с.

176. Тарарак Т. Я. К вопросу об адаптивных перестройках эндокринных желез при действии факторов высокогорья // Адаптация к социальным и природным высоко-

горным факторам среды: Сб. научн. тр. КГМИ. — Бишкек, 1993. — С. 141-145.

177. Терновой В. А., Михайлов И. В., Яковлев В. М. Влияние острой гипоксии на фосфолипидный состав плазматических микросомальных и митохондриальных мембран мозга и печени крыс // Вопр. мед. хим. — 1993. — Т 39, № 5. — С. 50-52.

178. Тухватшин Р. Р. Этиология и патогенез высокогорного отека мозга и методы его терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1995. — 43 с.

179. Урюпов О. Ю. О механизме и точке приложения амтизола // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: Мат. Всерос. конф. — М., 1997. — С. 123.

180. Хачатурьян М. Л., Гукасов В. М., Комаров П. Г. Показатели перекисного окисления липидов органов крыс с различной устойчивостью к гипоксии // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 1996. — Т. 121, № 1. — С. 26-29.

181. Хватова Е. М., Сидоркина А. Н., Миронова Г. В., Шума-това Е. Н. Макроэргические фосфаты как показатель оценки степени тяжести гипоксии мозга // Моделирование, патогенез и терапия гипоксических состояний. — Горький, 1989. — С. 4-10.

182. Хожева А. А., Молов А. А. Влияние нормобарической гипоксической тренировки на высшую нервную деятельность и сверхмедленную электрическую активность головного мозга // Здоровье и образование в XXI веке: Науч. труды VI Междунар. науч.-практич. конф., Москва, 8-10 дек., 2005 г. — М.: Изд. РУДН, 2005. —

С. 511-512.

183. Цеева Ф. Н. Изучение актопротекторной активности новых комплексных соединений меди: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Смоленск, 2005. — 20 с.

184. Цыганова Т. Н. Автоматизированный анализ эффективности и механизмов действия нормобарической интервальной гипоксической тренировки — надежного средства сохранения здоровья // Мат. XIX съезда физиол. общества им. И. П. Павлова, 19-24 сент., 2004 г. — Екатеринбург, 2004. — С. 229-230.

185. Черняков И. Н., Дворников М. В., Шишов А. А., Степанов В. К. Проблема гипоксии в авиакосмической медицине // XVII съезд физиологов России. Тез. докл. — Ростов-на-Дону, 1998. — С. 200.

186. Чирков Л. M., Чиркова С. К., Войт И. С. и др. Поведенческие и нейрогенные проявления эмоциональнострессовых состояний у обезьян // Физиол. журн. — 1993. — Т. 79, № 1. — С. 25-32.

187. Шабанов П. Д. Концепция адаптогенов: истоки, современное состояние, перспективы: Акт. речь на 2-х Лазаревских чтениях. — СПб.: ВмедА, 2002. — 72 с.

188. Шабанов П. Д. Гипоксия и антигипоксанты // Вестник Рос. воен.-мед. академии. — 2003. — № 1(9). —

С. 111-121.

189. Шанин В. Ю. Типовые патологические процессы. — СПб.: Специальная литература, 1996. — 278 с.

190. Шаов М. Т., КаскуловХ. М., Темботова И. И. Механизмы влияния гипоксии на биоэлектрические процессы головного мозга // Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция: Мат. 3-й Всерос. конф.. Москва, 7-9 окт., 2002 г. Тез. докл. — М., 2002 г. — С.151-152.

191. Шевченко Ю. Л., Левшанков А. И., Новиков Л. А. Ак-топротекторы бемитил и томерзол в профилактике ишемических и реперфузионных повреждений миокарда // Вестн. интенс. терап. — 1995. — № 1. — С. 31 -34.

192. Юматов Е. А. Функциональная система поддержания оптимальных величин дыхательных показателей рН, рСО2, рО2 организма // Основы физиологии функциональных систем. — М.: Медицина, 1983. — С. 56-76.

193. Яснецов В. В., Правдивцев В. А., Иванов Ю. В. и др. Применение антиоксидантов при экстремальных воз-

действиях и некоторой экспериментальной патологии // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Рос. нац. конгр. — М., 1999. — С. 491.

194. Albrecht H., Albrecht E. Metabolism and hematology at altitude and the effect of drags on acclimatization // Fed. Proc. — 1969. — Vol. 28, N 3. — P. 1118.

195. Asano T., Koide T., Joshita H. et al. The role of free radicals and eicosanoids in the pathogenetic mechanism underlying ischemic brain edema // Mol. Chem. Neu-ropathol. — 1989. — Vol. 10, N 2. — P. 101-133.

196. Auer R., Benveniste H. Hypoxia and related conditions / Graham D., Lantos P. (eds): Greenfield's Neuropathology, 6th ed. — New York: Oxford University Press, 1997. — P. 263-314.

197. Baker R., Highstein S. M. Physiological identification of interneurons and motoneurons in the abducens nucleus // Brain Res. — 1975. — Vol. 91. — P. 292-298.

198. Beachey W. Respiratory care anatomy and physiology. — St. Louis: Mosby, 1998. — 372 p.

199. Bellomo G. Cell damage by oxygen free radicals // Cytotechnol. — 1991. — Vol. 1. — P. 71-73.

200. Bicher H. I., Bruley D. F., Reneau D. D. Autoregulation of oxygen supply to microareas of brain tissue under hypoxic and hyperbaric conditions // Bubl. Anat. — 1973. — Vol. 11. — P. 52-531.

201. Bickler P. E. Clinical perspectives: neuroprotection lessons from hypoxia-tolerant organisms // J. Exp. Biol. — 2004. — Vol. 207, Pt. 18. — P. 3243-3249.

202. Bors W. The involvement of oxygen radicals during the autooxidant of adrenaline // Biochem. Biophys. Acta. —

1978. — Vol. 250, N 1. — P. 162-172.

203. Bortolotto Z. A., BashirZ. I., Davies C. H. et al. A molecular switch activated by metabotropic glutamate receptors induction a long-term potentiation // Nature. — 1994. — Vol. 368. — P. 240-246.

204. Brown A. N. The earliest alterations in rat neurons and astrocytes after anoxia-ischemia // Acta Neuropath. — 1973. — Vol. 23, N 1. — P. 9-22.

205. Buchvald J. S., Huang C. M. Far field acoustic response: origins in the cat // Science. — 1975. — Vol. 189. — P. 389-384.

206. Bunn H. F., Poyton R. O. Oxygen sensing and adaptation to hypoxia // Physiol. Rev. — 1996. — Vol. 76. — P. 839-885.

207. Chan P. H. Oxygen radicals in focal cerebral ischemia // Brain Pathol. — 1994. — Vol. 4, N 1. — P. 59-65.

208. Chan P. H. Role of oxidants in ischemic brain damage // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — P. 1124-1129.

209. Chavez J. C., Pichiul P., Boero J. Arregui A. Reduced mitochondrial respiration in mouse cerebral cortex during chronic hypoxia // Neurosci. Lett. — 1995. — Vol. 193. — P. 169-172.

210. Chiappa K. U. Evoked potentials in clinical medicine. — New York: Raven Press, 1989. — 296 p.

211. Clark J., Singlair R., Lenox J. Chemical and nonchemical components of ventilation during hypercapnic exercise in man // J. Appl. Physiol. — 1980. — Vol. 48, N 6. — P. 1065-1076.

212. Conev A., Marshall J. M. Effect of systemic hypoxia upon circulation of the cerebral cortex in the anaesthetized rats // J. Physiol. Proc. — 1995. — Vol. 483. — P. 88.

213. Davies K. J. Oxidative stress: The paradox of aerobic life // Biochem. Sos. Symp. — 1995. — Vol. 61. — P. 1-31.

214. Demopoulos H. B., Flamm E. S., Pietrinigro D. D., Selig-man M. L. The free radical pathology and the microcirculation in the major nervous system disorders // Acta Physiol. Scand. — 1980. — Vol. 492. — P. 91-119.

215. Dessi F., Charriaut-Marlangue C., Khrestchatisky M., Ben-Ari Y. Glutamate induced neuronal death is not

a programmed cell death in cerebellar culture // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 11, N 5. - P. 1953-1955.

216. Duffy C. D. Comparison of cerebral oxymetry and evoked potentials in carotid endarterectomy // J. Neurosurg. Anesth. - 1995. - Vol. 7. - P. 303.

217. Farber J. L. Mechanisms of cell injury by activated oxygen species // Environ. Health Perspect. - 1994. - Vol. 3, N 8. - P. 17-28.

218. Farber J. L., Chien R. R., Mittnach S. The pathogenesis of irreversible cell injury in ischemia // Am. J. Pathol. -1981. - Vol. 122. - P. 271-281.

219. Fegan J. M., Tishler M. E. Effect of oxygen deprivation on incubated rat soleus muscles // Life Sci. - 1989. -Vol. 44, N 10. - P. 667-681.

220. Fonyo A., Somogui J. The phosphorilation of adenosine diphosphate and glucose in isolated brain mitochondria at different osmotic concentrations // Acta Physiol. Acad. Sci. Hang. - 1960. - Vol. 18, N 3. - P. 191-198.

221. Fowler J. C., Gervitz L. M., Hamilton M. E., Walker J. A. Systemic hypoxia and the depression of synaptic transmission in rat hippocampus after carotid artery occlusion // J. Physiol. - 2003. - Vol. 550, N 3. -P. 961-972.

222. Friolet R., Hopeler H., Krahenbuhl S. Relationship between coenzyme A and the carnitine pools in human skeletal muscle at rest and after exhaustive exercise under normoxic and acutely hypoxic conditions // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94, N 4. - P. 1490-1495.

223. Fujimori K. Endocrinologic and biophysical responses to prolonged (24-hour) hypoxemia in fetal goats // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 174, N 2. -P. 470-477.

224. Fukuda H., Yasuda H., Shimokava S. et al. The oxygen dependence of the energy state of cardiac tissue // Adv. Exp. Med. and Biol. - 1989. - Vol. 248. - P. 567-573.

225. Gabryel B., Adamek M., Pude K. A. et al. Piracetam and Vinprocetane exert cytoprotective activity and prevent an apoptosis of astrocytes in vitro in hypoxia and reoxygenation // Neurotoxicol. - 2002. - Vol. 23, N 1. -P. 19-31.

226. Gautier H. Interactions among metabolic rate, hypoxia, and control of breathing // J. Appl. Physiol. - 1996. -Vol. 81, N 7. - P. 521-534.

227. Gibson G. E., Huang H. M. Mitochondrial enzymes and endoplasmic reticulum calcium stores as targets of oxidative stress in neurodegenerative diseases // J. Bio-energ. Biomembr. - 2004. - Vol. 36. - P. 335-340.

228. Goldie W., Chiappa K., Young R. Brain stem auditory evoked responses and somatosensory evoked responses in brain death // Neurology. - 1981. - Vol. 31, N 4. -P. 248-256.

229. Gozal D., Gozal I., Torres J. E. et al. Nitric oxide modulates ventilatory responses to hypoxia in the developing rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155. -P. 1755-1762.

230. Graham D. The nature, distribution and causes of traumatic brain injury // Brain Pathol. - 1995. - Vol. 5. -P. 397-406.

231. Gupta J. S. Physical fitness and adaptation to high altitudes // Ind. J. Med. Res. - 1978. - Vol. 68. -P. 312-312.

232. Guttierrez G. Cellular energy metabolism during hypoxia // Crit. Care. Med. - 1991. - Vol. 19, N 5. -P. 612-629.

233. Hackett P. H. Acute mountain sickness. The clinical approach // Advances in Cardiology. - 1980. -Vol. 27. - P. 6-10.

234. HaddadG. G., ListerG. Tissue oxygen deprivation. - New York: Marcel Dekker, 1996. - 223 p.

235. Hall E. D. Brain attack. Acute therapeutic interventions/ Free radicals scavengers and antioxidants // Neurosurg. Clin. N. Am. - 1997. - Vol. 8, N 2. - P. 195-206.

236. Hallewell R. A., Laria I., Tabrizi A. Genetically engineered polymers of human CuZn superoxide dismutase // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 5260-5268.

237. Harik S. L., Lust N. D., Jons S. C. et al. Brain glucose metabolism in hypobaric hypoxia // J. Appl. Physiol. -1995. - Vol. 79, N 1. - P. 136-140.

238. Harris E. D. Regulation of antioxidant enzymes // FASEB J. - 1992. - Vol. 6, N 9. - P. 267-2683.

239. Harris K., Walker P. M., Mickle D. A. G. et al. Metabolic response of skeletal muscle to ischemia // Am. J. Physiol. - 1986. - Vol. 250, N 2. - P. 213-220.

240. Hlastala M. P., Berger H. J. Physiology of respiration. -New York: Oxford University Press, 1996. - 265 p.

241. Hochachka P. W., Rupert J. L., Monge C. Adaptation and conservation of physiological systems in the evolution of human hypoxia tolerance // Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. - 1999. - Vol. 120A. - P. 1-17.

242. Hochachka P. W., Somero G. N. Biochemical adaptation-mechanism and process in physiological evolution. - New York: Oxford University Press, 2001. - 248 p.

243. HonigA. Salt and water metabolism in acute high-altitude hypoxia: role of peripheral arterial chemoreceptors // News Physiol. Sci. - 1989. - Vol. 12, N 3. - P. 4-10.

244. Hoschele S., MairbaurlH. Alveolar flooding at high altitude: failure of reabsorbtion? // News in Physiol. Sci. - 2003. -Vol. 1. - P. 55-59.

245. Houston C. S. High altitude pulmonary and cerebral edema // Am. Alpin. J. - 1972. - N 1. - P. 83-89.

246. Hultgreen H. N. High Altitude Medicine. - San Francisco: Hultgreen, 1997. - 348 p.

247. Hurtado A. The influence of high altitude on physiology // High altitude physiology: cardiac and respiratory aspects. - Edinburg-London, 1971. - P. 3-14.

248. luan A., Garsia P. R. Electroencephalographia in neurosurgery // Manual of neurosurgery. - London: Churchill Livingstone, 1996. - P. 125-198.

249. Ikonomidou C., Turski L. Excitotoxicity and neurodegenerative disease // Curr. Opin. Neurol. - 1995. -Vol. 8, N 6. - P. 487-497.

250. Jabbur S.J., Towe A. L. Analysis of the antidromic cortical response following stimulation at the medullary pyramids // J. Physiol. (London). - 1961. - Vol. 155. - P. 148-160.

251. Jansen E. M., Low W. C. Quantitative analysis of contralateral hemisphere hypertrophy and sensorimotor performance in adult rats following unilateral neonatal ischemic-hypoxic brain injury // Brain Res. - 1996. -Vol. 708, N 1-2. - P. 93-99.

252. Jezek P., Hlavata L. Mitochondria in homeostasis of reactive oxygen species in cell, tissues, and organism // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37. - P. 2478-2503.

253. Kagoshima M., Tsubata Y., Shimada H. Experimental studies of physiological and pathological effects induced by systemic hypoxia-reoxygenation model in rats // Nippon Yakurigaku Zasshi. - 1995. - Vol. 106, N 2. - P. 85-97.

254. Kalimo H., Rehncrona S., Soderfeld B. et al. Brain lactic acidosis and ischemic cell damage: 2. Histopathology // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1981. - Vol. 1. - P. 313-327.

255. Katz A. M., Messineo F. C. Lipid-membrane interaction and the pathogenesis of ischemic damage in the myocardium // Circ. Res. - 1981. - Vol. 48. - P. 1-16.

256. Klatzo I. Pathpphysiologic aspects of cerebral ischemia // The nervous system. - N. Y.: Raven Press. - 1995. -Vol. 29, N 2. - P. 223-229.

257. Knight J. A. Diseases related to oxygen-derived free radicals // Ann. Clin. Lab. Sci. - 1995. - Vol. 12, N 2. - P. 112-134.

258. Koundelova J., Mourek J., Drahota L., Rauchova H. Protective effect of carnitine on lipoperoxide formation in rat brain // Physiol. Res. - 1994. - Vol. 43, N 6. -P. 387-389.

259. LaManna J. C., Chavez J. C., Pichiule P. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain // J. Exp. Biol. - 2004. - Vol. 207. - P. 3163-3169.

260. Lapsha V. I., Bocharova V. N., Gurin V. N. Changes in the activity of NO synthase, energy metabolism enzymes, and the ultrastructure of cerebral cortical neurons in a model of transient ischemia // Neurosci. Behave. Physiol. -2004. - Vol. 31, N 7. - P. 677-681.

261. Leblond J., Krnjevic K. Hypoxic changes in hippocampal neurons // J. Neuro-physiol. - 1989. - Vol. 62. -P. 1-14.

262. Levine B. D., Stray-Ganderson J. Positive effects of intermittent hypoxia (live high:train low) on exercise performance are/are not mediated primarily by augmented red cell volume // J. Appl. Physiol. - 2005. - Vol. 99. -P. 2053-2055.

263. Lubec G. The hydroxyl radical: from chemistry to human disease //J. Invest. Med. - 1996. - Vol. 44, N 11. -P. 324-333.

264. Lulaty S. C., Sood S. C., Bali J. M., Kak V. K. Cerebral metabolism following brain injury. 1. Acid-Base and pO2 changes // Acta Neurochir. - 1980. - Vol. 53, N 1-2. - P. 39-46.

265. Maxime V., Nonnotte G. Circulatory and respiratory effects of a hypoxic stress in the Siberian sturgeon // Respir. Physiol. - 1995. - Vol. 100, N 3. - P. 203-212.

266. McPherson R. W., Zeger S., Traystman R. J. Relationship of somatosensory evoked potentials and cerebral oxygen consumption during hypoxic hypoxia in dogs // Stroke. -1986. - Vol. 17. - P. 30-36.

267. Mela L. Mitochondrial function in cerebral ischemia and hypoxia: comparison of inhibitory and adaptive responses // Neural. Res. - 1979. - Vol. 1. - P. 51-63.

268. Mering T. A. The action of mexidol on the state of conditioned reflex activity after traumatic brain lesions // Neurosci. and Behavior. Physiol. - 2003. - Vol. 33, N 2. - P. 133-138.

269. Miyamoto O., AuerR. N. Hypoxia, hyperoxia, ischemia and brain necrosis // Neurology. - 2000. - Vol. 54, N 2. -P. 362.

270. Moncada S., Vane J. R. Arachidonic acid metabolites and the interaction between platelets and blood-vessel walls // N. Engl. J. Med. - 1979. - N 300. - P. 1142-1147.

271. Nakagava Y. Effect of Dopamine on brain cortex blood flow and on somatosensory evoked potentials during acute period of brain ischemia // Stroke. - 1986. - Vol. 17, N 1. - P. 56-61.

272. Newcomb R., SunX., TaylorL. et al. Increased production of extracellular glutamate by the mitochondrial glutamina-se following neuronal death // J. Biol. Chem. - 1997. -Vol. 272, N 17. - P. 11276-11282.

273. Nyakas C., Buwalda B., Luiten P. Hypoxia and brain development // Progress in neurobiology. - 1996. -Vol. 49, N 1. - P. 1-51.

274. O'Brien M. Ischemic cerebral edema. A review // Stroke. -

1979. - Vol. 10, N 6. - P. 623-628.

275. Parfenov E. A., Zaikov G. E. Biotic Type Antioxidants: The Perspective Search Area of Novel Chemical Drugs // PSV. -Utrecht-Boston - Tokyo, 2000. - P. 559.

276. Parfenov E. A., Zaikov G. E. Biometalls and Ligands for Anticancer Drag Design: Superoxide Dismutase Models for Combined Tumor Therapy // Nova Science Publishers. -New York, 2001. - P. 278.

277. Perez-Pinzon M. A. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning in brain mitochondria following cerebral

ischemia // J. Bioenrrg. Biomembr. — 2004. — Vol. 36. — P. 323-327.

278. Perhonen M., Takala T., Huttunen P., Leppaluotto J. Stress hormones after prolonged physical training in normo- and hypobaric conditions in rat // Int. J. Sports Med. — 1995. — Vol. 16, N 2. — P. 73-77.

279. Persson M. G., Hedovist P., Wiklung N. P. et al. Metabolic & basal regulation of cerebral blood flow // Acta. Physiol. Scand. Suppl. — 1992. — Vol. 146, N 608. — P. 31.

280. Peters A. The fine structure of the nervous system: Neurons and their supporting cells. — Philadelphia: WB Saunders, 1991. — 398 p.

281. Plamondon R., Garne S., Poussart D. Low resistance and tip potential of glass microelectrode: improvement through a new filling method // Vision Res. — 1976. — Vol. 16. — N 11. — P. 1355-1357.

282. Purpura D. P., Girado M., Grundfest H. Components of evoked potentials in cerebral cortex // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. — 1960. — N 12. — P. 95-110.

283. Ran K., Xu H., Lu A. et al. Hypoxia preconditioning in the brain // Dev. Neuro-sci. — 2005. — Vol. 27. — P. 87-92.

284. Rehncrona S. Brain acidosis // Ann. Energ. Med. —

1985. — Vol. 14. — P. 770-776.

285. Rocherter D. Respiratory muscle weakness, pattern of breathing and CO2 retention in COPD // Am. Rev. Respir. Dis. — 1991. — Vol. 143. — P. 902-912.

286. Rosenthal M., LaManna J. C., Jobsis F. et al. Effects of respiratory gases on cytochrome and in intact cerebral cortex: is there a critical pO2? // Brain Res. — 1976. — Vol. 108, N 2. — P. 143-154.

287. Seif E. L., Nasr M., Fattah A. A. Lipid peroxide, phospholipids, glutathione levels and superoxide dismutase activity in rat brain after ischemia: effect of ginkgo biloba extract // Pharmacol. Res. — 1995. — Vol. 32, N 5. — P. 273-278.

288. Semenza G. L. Perspectives of oxygen sensing // Cell. —

1999. — Vol. 443. — P. 281-284.

289. Sibbald W. J., Mesmer K., Fink M. P. Tissue oxygenation in acute medicine. — New York: Springer. — 1998. — 432 p.

290. Siemkowich E., Hansen A. J. Brain extracellular ion composition and EEG activity following ten minutes ischemia in normo- and hyperglycemic rats // Stroke. —

1981. — Vol. 12. — P. 236-240.

291. Siesjo B. K. Ischemia: A Complete, generalized ischemia // Brain energy metabolism / Ed. J. Wiley. — New York, 1978. — P. 453-478.

292. Siesjo B. K. Механизмы повреждения клеток мозга при гипоксии и ишемии // Журн. анестезиол. и реанима-тол. — 1980. — N 6. — С. 16-19.

293. Siesjo B. K., Katsura K. I., Kristion T. et al. Molecular mechanisms of acidosis mediated damage // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). — 1996. — Vol. 66. — P. 8-14.

294. Siesjo B. K., Smith M. L. Mechanisms of ischemic damage to neurons, glial cells and vascular tissue // Regul. Mech. Neuron Vessel Commun. Brain. — Berlin, 1989. — P. 209-223.

295. Smirnov A. V., Zarubina I. V., Kashina E. A., Krivoruchko B. I. Mechanisms of antihypoxic action of amthizole and bemythil during myocardial ischemia // Hypoxia Med. J. — 1998. — Vol. 6, N 2. — P. 64.

296. Sood S. C., Lulaty S. C., Kumar M., Kak V. K. Cerebral metabolism following brain injury. 2. Lactatic acid changes // Acta Neurochir. — 1980. — Vol. 53, N 1-2. — P. 47-51.

297. Suhn S., Zwillich C., Dick H. et al. Variability of ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia // J. Appl. Physiol. — 1977. — Vol.43, N 6. — P. 1019-1025.

298. Sutton J. R., Coates G., Remmers J. Hypoxia. — Philadelphia: B. C. Decker, 1990. — 198 p.

299. Swenson E. R., Maggiorini M., Mongovin S. et al. Pathogenesis of high-altitude pulmonary edema: inflammation is not an etiologic factor // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P. 222-2235.

300. Takagi K., Ginsberg M. D., Globus M. Y. et al. Changes in amino acid neuro-transmitters and cerebral blood flow in the ischemic penumbral region following middle cerebral artery occlusion in the rat: correlation with histopatho-logy // J. Cerebr. Blood Flow Metabol. — 1993. — Vol. 13. — P. 575-585.

301. Terent G., Ponquist G., Bergstrom K. et al. Ischemic edema in stroke // Stroke. — Vol. 12, N 1. — 1981. — P. 33-40.

302. Thews G. Ein verfahren zur Zestimmung des O2-dif-fusionkoeffizienten, der O2-loslichkeitskoeffizienten im gehirngewebe // Pflugers. Arch. — 1960. — Bd. 271, N 1. — S. 227.

303. Townes B. D., Horhbein T. F., Schoene R. et al. Human cerebral function at extreme altitude // High altitude and man / Ed. J. B. West, S. Lahiri. — Bethesda-Maryland, 1984. — P. 31-36.

304. Van Liere E. J., Stickney J. C. Hypoxia. — Chicago: Chicago Press, 1963. — 367 p.

305. WelshF. A., O'ConnorM. J., MarcyR. et al. Factors limiting regeneration of ATP following temporary ischemia in cat brain // Stroke. — 1982. — Vol. 13. — P. 234-242.

306. Wendel A. Glutation peroxidase // Enzymatic basis of detoxication. — New York, 1980. — P. 333-353.

307. Wiese A. G., Pacifici R. E., Dsvies K. J. A. Transient adaptation to oxidative stress in mammalian cells // Arch. Biochem. Biophys. — 1995. — Vol. 318, N 1. — P. 231-240.

308. Winslow R. M., Monge C. Hypoxia, polycythemia, and chronic mountain sickness. — Baltimore, M. D.: Johns Hopkins University Press, 1987. — 304 p.

309. Witting L. A. Vitamin E and lipid antioxidants in free radicals initiated reactions // Free radicals in biology. Volume IV / Ed. W. A. Pryor. — New York: Academic Press, 1980. — P. 295-319.

310. Wolin M. S., Ahmad M., Gupte S. A. NADPH controversies and potential importance of cytosolic sensing mechanisms: basic concepts, current oxidant and redox signaling in vascular oxygen // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. — 2005. — Vol. 269. — P. 159-173.

311. Yager J. Y., Brucklacher R. M., Vannucci R. C. Oxidative metabolism and redox state during hypoxia-ischemia and early recovery in immature rats // Am. J. Physiol. —

1991. — Vol. 261, Pt. 2. — P. 1102-1108.

312. Yamaguchi K., Suzuki K. Response of intra-acinar pulmonary microvessels to hypoxia, hypercapnic acidosis and isocapnic acidosis // Circ. Res. — 1998. — Vol. 82, N 6. — P. 722-728.

313. Yamamoto S., Tanaka E., Higashi H. Mediation by intracellular calcium-dependent signals of hypoxic hyperpolarization in rat hippocampal CA1 neurons in vitro // J. Neurophysiol. — 1997. — Vol. 77. — P. 368-392.

314. Yoshikawa T., Furukawa Y., Wakamatsu Y. Experimental hypoxia and lipid peroxide in rats // Biochem. Med. —

1982. — Vol. 27, N 2. — P. 207-213.

315. Zakynthinos S., Roussos C. Hypercapnic respiratory failure // Resp. Med. — 1993. - Vol. 87. — P. 409-411.

316. Zessin E., Dehler M., Mairbaurl H., Bartsch P. Effects of graded hypoxia on edema formation of the isolated perfused lung // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 161. — P. 446-486.

317. Zhang H. X., Du G. H., Zhang J. T. Ischemic preconditioning preserves brain mitochondrial functions during the middle cerebral artery occlusion in rat // Neurol. Res. — 2003. — Vol. 25, N 5. — P. 471-476.