CC BY
74
УДК 611.611
M.E. АКСЕНОВА
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ имени Н.И. Пирогова, 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2
Механизмы развития кардиоваскулярной патологии при хронических болезнях почек
Аксенова Марина Евгеньевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела наследственных и приобретенных болезней почек, тел. (495) 483-21-83, e-mail: [email protected]
Известно, что кардиоваскулярная патология является основным осложнением хронических болезней почек. На основе данных литературы и собственных данных показано, что частота кардиоваскулярной патологии у взрослых и детей с хроническими болезнями почек, распространенность традиционных и нефрогенных факторов кардиоваскулярного риска нарастает в зависимости от стадии хронической болезни почек. В статье рассмотрены основные механизмы развития эндотелиальной дисфункции, атеросклероза сосудов, кальцификации сосудистой стенки и ремоделирования миокарда у пациентов с хроническими болезнями почек, включая возможные механизмы влияния преднизолона и блокаторов кальце-неврина. На примере пациентов с нефротическим синдромом, в том числе генетически-детерминированным, синдромом Альпорта и аутосомно-доминантной поликистозной болезнью, показано, что особенности кардиоваскулярной патологии могут определяться характером нефрологического заболевания.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, кардиоваскулярная патология, факторы риска, артериальная гипертензия, ремоделирование левого желудочка, эндотелиальная дисфункция, дислипидемия, фосфорно-кальциевый обмен, оксидатив-ный стресс.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-8-21-26
(Для цитирования: Аксенова М.Е. Механизмы развития кардиоваскуларной патологии при хронических болезнях почек. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 8, С. 21-26)
M.E. AKSENOVA
Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, 2 Taldomskaya Str., Moscow, Russian Federation, 125412
Development mechanisms of cardiovascular pathology in chronic kidney diseases
Aksenova M.E. - PhD (medicine), Leading Research Associate of the Department of Hereditary and Acquired Kidney Diseases, tel. (495) 483-21-83, e-mail: [email protected]
Cardiovascular pathology is known to be the main complication of chronic kidney diseases. Based on literature and own data, it was testified that the incidence of cardiovascular pathology in adults and children with chronic kidney diseases, the prevalence of traditional and nephrogenic cardiovascular risk factors increases depending on the stage of chronic kidney disease. The article describes the main mechanisms for the development of endothelial dysfunction, vascular atherosclerosis, calcification of the vascular wall, and myocardial remodeling in patients with chronic kidney disease, including possible mechanisms of influence of prednisolone and calcineurin blockers. By the example of patients with nephrotic syndrome, including genetically determined, Alport syndrome and autosomal dominant polycystic disease, it was demonstrated that the features of cardiovascular pathology can be determined by the nature of the nephrological disease.
Key words: chronic kidney disease, cardiovascular pathology, risk factors, arterial hypertension, left ventricular remodeling, endothelial dysfunction, dyslipidemia, phosphorus-calcium metabolism, oxidative stress.
(For citation: M.E. Aksenova Development mechanisms of cardiovascular pathology in chronic kidney diseases. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 8, P. 21-26)
Сердечно-сосудистая патология является основным осложнением прогрессирующих хронических болезней почек (ХБП), определяющим отдаленный прогноз пациентов [1,2]. Известно, что риск развития кардиоваскулярных событий и кардиоваску-лярной смертности у взрослых пациентов с ХБП в 5-10 раз выше, чем у пациентов без патологии почек [1-4] и значительно превышает риск развития терминальной почечной недостаточности [5]. Частота сердечно-сосудистых осложнений прогрессивно увеличивается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации, достигая пика на стадии терминальной почечной недостаточности (табл. 1) [1,2,6,7]. Особенностью кардиоваскулярной патологии у пациентов с ХБП является преимущественно латентное течение, неудовлетворительные результаты консервативной и хирургической терапии, а также повышенный риск летального исхода в следствие кардиоваскулярных событий [3].
Для выявления патологии сердечно-сосудистой системы в педиатрической практике используют промежуточные маркеры: гипертрофия миокарда левого желудочка и ремоделирование стенок крупных артерий (утолщение комплекса «интима-медиа»), являющиеся независимыми предикторами сердечнососудистой заболеваемости и смертности в общей популяции и у взрослых пациентов с ХБП [8]. Согласно литературным данным, частота ремоделирования миокарда и утолщение комплекса «интима-медиа» ка-ротид у детей с ХБП повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации (табл. 2) [9,10].
Для выявления патологии сердечно-сосудистой системы в педиатрической практике используют промежуточные маркеры: гипертрофия миокарда левого желудочка и ремоделирование стенок круп-
ных артерий (утолщение комплекса «интима-медиа»), являющиеся независимыми предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в общей популяции и у взрослых пациентов с ХБП [8]. Согласно литературным данным, частота ремоде-лирования миокарда и утолщение комплекса «интима-медиа» каротид у детей с ХБП повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации (табл. 2) [9,10].
Наши данные, основанные на результатах ретроспективного обследования 380 детей с ХБП (мальчики/девочки = 0,54/0,46, средний возраст = 11,58±4,14 лет, средняя расчетная СКФ по Шварцу = 85,31±37,11 мл/мин/1,73м2) показали, что артериальная гипертензия выявляется практически у половины пациентов ^=0,46), гипертрофия миокарда левого желудочка в 11% случаев. Частота артериальной гипертензии увеличивалась по мере снижения расчетной СКФ и составила 0,211 при ХБП 1ст, 0,272 - при ХБП 2ст., 0,313 и 0,64 -при ХБП 3ст и ХБП 4ст. соответственно (р1,4<0,02, р2,4<0,05). Ремоделирование миокарда также достоверно чаще выявлялось у детей с почечной недостаточностью: 0,071 при ХБП 1 ст., 0,162 - при ХБП 2 ст., 0,283 и 0,664 - при ХБП 3 ст. и 4 ст., соответственно (р1,3<0,05, р1,4<0,02, р2,4<0,05).
Раннее развитие кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ХБП обусловлено «преждевременным» появлением традиционных факторов риска: ожирение, артериальная гипертензия, дис-липидемия. На стадии тХПН около 20% детей имеют ожирение, гипергликемию, более половины -дислипидемию (табл. 3), сочетание нескольких традиционных факторов кардиоваскулярного риска выявляется у 1/5 пациентов [10,11].
Патология ХБП 1 ст ХБП 2 ст ХБП 3 ст ХБП 4 ст ХБП 5 ст
артериальная гипертензия 12%-3% 30-50% 40-80% 60-100% 40-80%
гипертрофия миокарда левого желудочка 0 11%-0% 16% 29% 44%-7%
болезнь коронарных сосудов сердца 1,28% 5,7% 7,9% 10%-3% 12%-0%
инсульт 4,8% 13,4% 13,4%
сердечная недостаточность 0-6% 3%-6% 3%-24% 8%-24% 28%
Таблица 1.
Частота кардиоваскулярной патологии у взрослых пациентов в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) Table 1.
Incidence of cardiovascular disease in adult patients, depending on the stage of chronic kidney disease (CKD)
Таблица 2.
Частота патологии сердечно-сосудистой системы у детей в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) Table 2.
Frequency of the pathology of the cardiovascular system in children, depending on the stage of chronic kidney disease (CKD)
Патология ХБП 1 ст ХБП 2-4 ст ХБП 5(Д)* ст ХБП 5(Т)** ст
артериальная гипертензия 10% 35%-65% 43% 33%-45%
гипертрофия миокарда левого желудочка 19% 17%-50% 30%-92% 8%-82%
утолщение комплекса «интима-медиа» 22% 29%-61% 66%-89% 58%-75%
* - пациенты, получающие заместительную почечную терапию диализом ** - реципиенты почечного трансплантата
Таблица 3.
Частота традиционных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у детей в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) Table 3.
Frequency of traditional risk factors for the development of cardiovascular disease in children, depending on the stage of chronic kidney disease (CKD)
Факторы риска ХБП 1-2 ст ХБП 3-4 ст тХПН
Ожирение 9%-12% 15% 10%-22%
Дислипидемия 12% 33%-40% 55%-84%
Гипергликемия 1%-3% 4% 22%
Таблица 4.
Частота нефрогенных факторов риска развития кардиоваскулярной патологии у детей в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) Table 4.
Frequency of nephrogenic risk factors for the development of cardiovascular pathology in children, depending on the stage of chronic kidney disease (CKD)
Факторы риска ХБП 1-2 ст ХБП 3-4 ст тХПН
анемия 1%-2% 10% 32%-60%
гиперпаратиреодизм - 9%-21% 72%
повышение произведения «кальций х фосфор» крови - 2% 54%
гипоальбуминемия - - 47%
Наши данные также показывают, что около Лк детей с ХБП имеют повышенную массу тела, включая избыточную массу (q=0,17) и ожирение (q=0,07). Нарушения липидного обмена выявляются у трети пациентов (q=0,34), значительно реже отмечается гипергликемия (q=0,05) и гиперурикемия (q=0,14). В целом, факторы риска кардиоваскулярной патологии достоверно чаще определялись у детей с ХБП 4ст. по сравнению с пациентами с ХБП 1-2ст. (0,8 и 0,46 соответственно, р<0,02). У детей с ожирением в отличие от детей с нормальной/повышенной массой тела достоверно чаще выявлялись повышенное артериальное давление (0,13 по сравнению с 0,3; р<0,01), артериальная гипертензия (0,26 по сравнению с 0,43; p<0,01) и гипертрофия миокарда левого желудочка (0,15 по сравнению с 0,4; p<0,01). Эти пациенты также имели достоверно более высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений: для артериальной гипертензии ОР=1,31 (95%ДИ 1,1;1,55; p<0,05), для ремоделирова-ния миокарда левого желудочка ОР=1,24 (95%ДИ 1,1;1,37; р<0,05).
Наряду с традиционными факторами риска в развитии кардиоваскулярных осложнений у детей с ХБП имеют значение характер почечной патологии и терапии основного заболевания, нефрогенные факторы (нарушение фосфорно-кальциевого обмена, анемия, хроническое воспаление, белковая недостаточность), частота которых нарастает по мере прогрессирования болезни почек (табл. 4) [10-13].
Инициальным механизмом развития кардиова-скулярной патологии, по-видимому, является повреждение сосудистого эндотелия, активация окси-дативного стресса и местное воспаление вследствие нарушения гомеостаза [14-16]. Было показано, что метаболит мочевины - цианат модифицирует липо-протеиды низкой плотности (ЛпНп) в карбамилат-ЛПНП, который повреждая эндотелий сосудов, индуцирует экспрессию факторов адгезии и окси-дативный стресс [4]. Другой уремический фактор, Р-крезилсульфат, также вызывает эндотелиальное повреждение [14] с индукцией воспалительной реакции. Персистенция маркеров воспаления в крови выявляется у половины пациентов с ХБП [15]. Дан-
ные литературы показывают, что помимо индукции воспалительной реакции, при ХБП происходит модификация ответа на воспаление. Так аутокрин-ный фактор роста - програнулин - в норме снижает воспалительный ответ за счет непосредственного связывания фактора некроза опухоли-а [16]. Гипергомоцистеинемия, характерная для пациентов с ХБП, приводит к снижению уровня програну-лина в миокарде, подоцитах, эндотелии сосудистой стенки и за счет активации Wntl/ß-катенин сигнала оказывает повреждающее действие на эндотелий, подоциты,стимулирует гипертрофию миокардиоци-тов [17].
Повреждение эндотелия сопровождается дисбалансом синтеза прессорных и депрессорных сосудистых факторов, и прежде всего, оксида азота и ассиметричного диметиларгинина [18]. Последний является маркером атеросклероза и независимым фактором риска кардиоваскулярных событий и смертности у пациентов с ХБП. Эндотелиальная дисфункция является начальным этапом сосудистого атеросклероза.
У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности наряду с атеро-склеротическим поражением происходит кальци-фикация сосудистой стенки. Основными факторами кальцификации сосудов являются: нарушение фос-форно-кальциевого обмена, активации факторов кальцифилаксии (остеопротогерин, костный морфогенетический протеин, лептин) и снижения уровня циркулирующих (фетуин-А, костный морфогенетический протеин-7, магний, липопроте-иды высокой плотности) и локальных (остеопон-тин, пирофосфат, остеопротегерин, матричные Y-карбоксилированные протеины) ингибиторов кальцификации [19,20]. Высокий уровень внутриклеточного кальция и фосфора индуцирует активный транспорт кальция через натрий-фосфорный котранспортер в результате трансформации глад-комышечных клеток сосудов в остеобласто-по-добные клетки [19]. Дефицит фетуина-А облегчает остеогенную трансформацию гладкомышечных клеток сосудов, способствуя кальцифилаксии [19]. Было показано, что лептин, концентрация которого повышается при хронической почечной недостаточности за счет нарушения его экскреции с мочой, стимулирует симпатическую нервную систему через собственные рецепторы гипоталамуса, повышает активность ß2-рецепторов остеобластов, способствуя кальцификации сосудов [20].
Показано, что основным фактором риска гипертрофии миокарда левого желудочка на стадии сохранной функции почек является артериальная гипертензия [21], по мере снижения клубочковой фильтрации патогенетическое значение в ремо-делировании миокарда имеют анемия, нарушение фосфорно-кальциевого и липидного обмена [10-13]. Экспериментальные модели показывают, что механический стресс (нагрузка давлением или объемом) является триггером каскада реакций: локальная активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы, адреналовой системы, воспалительных цитокинов и других аутокринных и паракринных механизмов, в конечном итоге приводящих к ре-моделированию миокарда [22]. Нарушение метаболизма гуморальных факторов, включая фактор некроза опухоли-а, лептин, интерлейкин 1-а, ин-терлейкин 6 и низмолекулярные кардиотонические стероиды - маринобуфагенин и уибаин, обусловленное уремией, способствует ремоделированию
миокарда. Так было показано, что уибаин стимулирует внутриклеточный транспорт кальция через активацию натрий-калиевой АТФ-азы кардиомио-цитов [22,23]. Дополнительное значение в развитии гипертрофии миокарда, кардиальном фиброзе имеет инсулинорезистентность, характерная для больных с болезнями почек, которая приводит к нарушению протеинкиназного или Akt-зависимого внутриклеточного каскада инсулин-опосредованных реакций, клеточному апоптозу [24]. Ремодели-рованию миокарда и кардиофиброзу способствует гиперальдостеронемия за счет объем-опосредованной перегрузки миокарда, пролиферации гладко-мышечных клеток сосудов и индукции сосудистого воспаления [25].
В последнее время была продемонстрирована непосредственная роль нарушений фосфорно-кальциевого обмена в поражении сердца при ХБП. Внутриклеточная миграция ионов кальция через кальциевые каналы L-типа кардиомиоцитов стимулируется паратиреоидным гормоном [26]. Костный фактор роста фибробластов (FGF-23), регулирующий баланс фосфатов и витамина Д путем снижения реабсорбции фосфатов проксимальными канальцами почек и ингибирования гидроксилиро-вания 25-(ОН)-витамина Д3 в его активную форму, влияет на кардиомиоциты путем прямой активации FGFR-4 и запуска кальциневрин-NFAT (nuclear factor of activated Т-се11)-каскада, вызывая их гипертрофию [27-29]. Уровень FGF-23 в крови начинает повышаться при СКФ <60 мл/мин/1,73м2 и экспоненциально нарастает при сКф<40 мл/мин/1,73м2 в ответ на гиперфосфатемию [29]. Снижение СКФ и уровень фосфатов крови являются независимыми предикторами повышения уровня FGF-23 в крови у детей с ХБП [30]. Согласно литературным данным, FGF-23 не только потенциирует развитие гипертрофии миокарда, но индуцирует миокардиальный фиброз, вероятно путем активации TGF-psmad3 пути и нарушения VDR-Smad3 взаимодействия в условиях вторичного дефицита активного витамина Д3 крови [31].
Дефицит мембранного протеина Klotho, синтезируемого, главным образом, в почках и снижающего внутриклеточную проницаемость кальция через TRPC6-каналы, сопровождается повышением активности альдостерона крови и предрасполагает к ремоделированию миокарда [30].
Показано, что структурные и функциональные изменения сосудов у детей с ХБП зависят от суммарных доз витамина Д3 и кальций-содержащих фосфатбиндеров [12]. Была выявлена бимодальная зависимость между уровнем 1,25(OH)2-D3 и ремо-делированием сосудистой стенки и кальцификаци-ей коронарных артерий [32,33], что обусловлено как нарушением фосфорно-кальциевого обмена, так и провоспалительной активностью витамина 1,25(OH)2-D3 [32].
Прогрессирующая гипертрофия кардиомиоцитов со временем приводит к уменьшению плотности капилляров миокарда, снижению перфузии и коронарного резерва, способствуя развитию кардиофи-броза, аритмий, формированию диастолической и систолической кардиальной дисфункции [33], что повышает риск сердечной недостаточности и внезапной смерти больных.
В настоящее время доказана эффективность использования препаратов, ингибирующих активность ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы, в профилактике развития кардиова-
скулярных событий у взрослых пациентов и в уменьшении массы миокарда левого желудочка у детей [21]. Однако нормализация массы миокарда левого желудочка не всегда гарантирует хороший кардиоваскулярный прогноз, т.к. не отражает степень фиброза миокарда [34]. Исследования показывают, что гипертрофия и фиброз миокарда протекают параллельно, и именно степень фиброза имеет прогностическое значения для развития жизненно-угрожающих аритмий при ХБП [35].
Особенности патологии почек и терапия также имеют значение для развития кардиоваскулярных болезней. Нефротический синдром сопровождается метаболическими нарушениями, артериальной гипертензией, обусловленными активностью заболевания и его лечением. Клинические данные демонстрируют высокую активность перекисного окисления липидов у пациентов с нефротическим синдромом, выраженность которой тесно коррелирует с уровнем альбумина, холестерина и гомо-цистеина крови [36]. Кроме того, уровень FGF-23 крови у пациентов с гломерулярными болезнями значительно выше такового при тубулопатиях и зависит от степени альбуминурии [37]. Это обусловлено тем, что эндоцитоз и последующая лизо-сомальная деградация натрий-фосфорного котран-спортера типа 11а (NAPi-IIa) осуществляется через систему мегалин/кубилин, которая используется и для эндоцитоза альбумина в проксимальных почечных канальцах [37]. В модели in vivo было показано, что животные с протеинурией имеют высокий уровень NAPi-IIa крови, несмотря на высокий уровень FGF-23 и паратиреоидного гормона, что говорит о формировании резистентности к FGF-23 [38]. Повышение уровня фосфатов и FGF-23 крови также было выявлено у детей в период обострения не-фротического синдрома по сравнению с ремиссией заболевания [39]. Так как FGF-23 и фосфор крови участвуют в развитии кардиоваскулярной патологии, можно предположить, что пациенты с проте-инурическими вариантами болезней почек имеют повышенный риск кардиоваскулярных болезней.
Развитие патологии сердца при нефротиче-ском синдроме может быть обусловлено мутациями подоцитарных генов. Исследование Frishberg Y. И соавт. показало, что у 16 из 18 детей (89%) с NPHS2-обусловленным нефротическим синдром выявлялись изменения сердца: частичный субаортальный стеноз, клапанный и надклапанный стеноз легочной артерии, дефект межжелудочковой перегородки, аномалия Эпштейна, гипертрофию миокарда левого желудочка имели 5 детей [40]. По мнению авторов, формирование пороков развития сердца обусловлено нарушением экспрессии подо-цина в тканях сердца плода [40].
Терапия преднизолоном и блокаторами каль-циневрина также может способствовать раннему развитию сердечно-сосудистой патологии. Клинические данные демонстрируют, что циклоспорин А усиливает индуцирует гипертрофию миокарда и повышает риск сердечной недостаточности за счет прессорной нагрузки [41]. Кроме того, терапия циклоспорином А сопровождается неблагоприятным кардиоваскулярным профилем (высокий уровень мочевой кислоты, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе), эндотелиальной дисфункцией, приводит к развитию ригидности сосудистой стенки [42]. Глюкокортикоид-индуцированный синдром Кушинга (ожирение, гипертензия, нарушение
метаболизма глюкозы, остеопороз) также увеличивает кардиоваскулярный риск.
Пациенты с наследственными болезнями почек: аутосомно-доминантной поликистозной болезнью и синдромом Альпорта, имеют высокую частоту патологии клапанного аппарата сердца, дилатация аорты, аневризмы/долихоэктазии/диссекции сосудов [43-45], что связано с дефицитом а5-цепи коллагена IV типа в экстрацеллюлярном матриксе и полицистинов 1 и 2 типа в гладкомышечных клетках сосудов. Нестабильность сосудистой стенки, особенно в сочетании с системной артериальной гипертензией, может приводить к развитию аневризм, их разрыву, с неблагоприятным витальным исходом.
Таким образом, современные литературные данные наглядно демонстрируют высокую частоту кардиоваскулярной патологии у пациентов с ХБП, в том числе у пациентов детского возраста до стадии почечной недостаточности. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП обусловлено ранним формированием традиционных факторов в сочетании с нефрогенными факторами сердечно-сосудистого риска. Последние могут зависеть от характера патологии почек, степени нарушения почечных функций, а также особенностей терапии заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Collins A.J., Li S., Gilbertson D.T., Liu J., al. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population // Kidney Intern. - 2003. - Vol. 64; Suppl 87. - P. 24-31.
2. Bansal N., Katz M.R., Robinson-Cohen C. Absolute Rates of Heart Failure, Coronary Heart Disease, and Stroke in Chronic Kidney Disease. An Analysis of 3 Community-Based Cohort Studies // JAMA Cardiol. - 2017. - Vol. 2; №3. - P. 314-318.
3. Dennis V.W. Coronary Heart Disease in Patients with Chronic Kidney Disease // J Am Soc Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - P. 103-106.
4. Cai Q., Mukku V.K., Ahmad M. Coronary Artery Disease in Patients with Chronic Kidney Disease: A Clinical Update // Current Cardiology Reviews. - 2013. - № 9. - P. 331-339.
5. Shiba N., Shimokawa H. Chronic kidney disease and heart failure - Bidirectional close link and common therapeutic goal // J of Cardiology. - 2011. - Vol. 57. - P. 8-17.
6. Chen X-N., Pan X-X., Yu H-J., Shen P-Y., Zhang Q-Y., al. Analysis of Cardiovascular Disease in Chinese Inpatients with Chronic Kidney Disease // Intern Med. - 2011. - Vol. 50. - P. 1797-1801.
7. Yahalom G., Kivity S., Segev S., Sidi Y., al. Estimated glomerular filtration rate in population with normal to mildly reduce renal function as predictor of cardiovascular disease // Eur J Prev Cardiol. - 2014.
8.Chen S., Chang J., Liu W., Huang JC, al. Echocardiographic parameters are independently associated with increased cardiovascular events in patients with chronic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol. 27. - P.1064-1070.
9. Mitsnefes M. Cardiovascular complications of pediatric chronic kidney disease// Pediatr Nephrol. - 2008. - №1 - P. 27-39.
10. Furth S., Abraham A., Jerry-Fluker J., Schwartz G.J, al. Metabolic abnormalities, cardiovascular disease risk factors, and GFR decline in children with chronic kidney disease // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. - № 9. - P. 2132-2140.
11. Wilson A., Schneider M., Cox C., Greenbaum L.A, al. Prevalence and correlates of multiple cardiovascular risk factors in children with chronic kidney disease // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol. 6. -№12. - P. 2759-2765.
12. Rostand S., Drüeke T. Parathyroid hormone, vitamin D and cardiovascular disease in chronic renal failure // Kidney Int. -1999. - Vol.56. - P. 383-392.
13. Fadrowski J. Hemoglobin decline in children with chronic kidney disease: baseline results from the Chronic Kidney Disease in Children Prospective Cohort Study // Clin J Am Soc Nephrol. - 2008. - №3. - P. 457-462.
14. Wang C-P., Lu L-F., Yu T-H., Hung W.C., al. Association among chronic kidney disease, high total p-cresylsulfate and major adverse cardiac events // J Nephrol. - 2013. - Vol. 26. - P. 111-118.
15. Garcia-Bello JA, Gómez-Díaz RA, Contreras-Rodríguez A.. Carotid intima media thickness, oxidative stress, and inflammation in children with chronic kidney disease// Pediatr Nephrol. - 2014. - Vol. 29. - P. 273-281.
16. Tang W., Lu Y., Tian Q.Y. The growth factor progranulin bends TNF receptors and is therapeutic against inflammatory arthritis in mice // Sceince. - 2011. - Vol. 332. - P. 478-484.
17. Fu Y., Sun Y., Zhou M., Wang X., Wang Z. et al. Therapeutic potential of progranulin in hyperhomocysteinemia-induced cardiorenal dysfunction // Hypertension. - 2017. - Vol. 69. - № 2. - P. 259-266.
18. Matsuguma K, Ueda S, Yamagishi S. Molecular mechanism for elevation of asymmetric dimethylarginine and its role for hypertension in chronic kidney disease // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17. -P. 2176-2183.
19. Jonson R.C., Leopold J.A., Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implication // Circ Res. -2006. - Vol. 99. - P. 1044-1059.
20. Takeda S., Elefteriou F., Levasseur R. et al. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system // Cell. - 2002. -Vol. 111. - P. 305-317.
21. Kupferman J., Friedman A., Cox C., al. CKiD Study Group. BP control and left ventricular hypertrophy regression in children with CKD // J Am Soc Nephrol. - 2014. - Vol. 25. - P. 167-174.
22. Kennedy D.J., Malhotra D., Shapiro J.I. Molecular insights into uremic cardiomyopathy: cardiotonic steroids and Na/K ATPase signaling // Cell Mol Biol. - 2006. - Vol. 52. - P. 3-14.
23. Despa S., Lingrel J.B. Na+/K+-ATPase a2-isoform preferentially modulates Ca2+ transients and sarcoplasmic reticulum Ca2+ release in cardiac myocytes // Cardiovasc Res. - 2012. - Vol. 95. - P. 480-486.
24. Semple D., Smith K., Bhandari S., al. Uremic cardiomyopathy and insulin resistance: a critical role for akt? // J Am Soc Nephrol. -2011. - Vol.22. - P. 207-215.
25. Briet M., Schiffrin E.L. Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system // Nature Reviews Nephrology. - 2010. - №6. -P. 261-273.
26 Andersson P., Rydberg E., Willenheimer R. Primary hyperparathyroidism and heart disease // Eur Heart J. - 2004. -Vol.25. - P. 1776-1787.
27. Agarwal I., Ide N., Ix J.H. et al. Fibroblast growth factor-23 and cardiac structure and function // J Am Heart Assoc. - 2014. -Vol. 13. - e000584.
28. Juppner H., Wolf M., Salusky I.B. FGF23: more than a regulator of renal phosphate handling? // J Bone Miner Res. - 2010. - Vol. 25. -P. 2091-2097.
29. Liu Y-L., Huang C-C., Chang C-C., Chou C-Y., al. Hyperphosphate-Induced Myocardial Hypertrophy through the GATA-4/NFAT-3 Signaling Pathway Is Attenuated by ERK Inhibitor Treatment // Cardiorenal Med. - 2015. - №5. - P. 79-88.
30. Lindblad Y.T., Olauson H., Vavilis G., Hammar U. et al. The FGF23-Klotho axis and cardiac tissue Doppler imaging in pediatric chronic kidney disease - a prospective cohort study // Pediatr Nephrol. -2018. - Vol. 33. - P. 147-157.
31. Panizo S., Barrio-Vazquez S., Naves-Diaz M. Vitamin D receptor activation, left ventricular hypertrophy and myocardial fibrosis // Nephrol Dial Transplant. - 2013. - Vol. 28. - P. 2735-2744.
32. Shroff R. A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis // J Am Soc Nephrol. - 2008. - Vol. 19. - P. 1239-1269.
33. Zittermann A, Schleitgoff SS, Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective // Br J Nutr. -2005. - Vol. 94. - P.483-492.
34. Badve S.V., Palmer S.C., Strippoli G.F. The validity of left ventricular mass as a surrogate end point for all-cause and cardiovascular mortality outcomes in people with CKD: a systematic review and meta-analysis // Am J Kidney Disease. - 2016. - Vol. 68. -P. 554-563.
35. Rutherford E., Talle M.A., Mangion K. Defining myocardial tissue abnormalities in end-stage renal failure with cardiac magnetic resonance imaging using native T1 mapping // Kidney Int. - 2016. -Vol. 90. - P. 845-852.
36. Dwivedi J., Sarkar P. Oxidative stress in secondary nephrotic syndrome: recent advance with homocysteine, copper and zinc. // Biomed & Pharmacol J. - 2009. - Vol. 2. - №2. - P. 363-368.
37. Lundberg S., Qureshi A.R., Olivecrona S., Gunnarsson I. et al.. FGF23, albuminuria, and disease progression in patients with chronic IgA nephropathy // Clin J Am Soc Nephrol. - 2012. - Vol. 7. - №5. -P. 727-734.
38. De SeigneuxS., Courbebaisse M., Rutkowski J.M., Wilhelm-BalsA., Metzger M., Khodo S.N., Nephro Test Study Group. Proteinuria increases plasma phosphate by altering its tubular handling // J Am Soc Nephrol. - 2015. - Vol. 26. - №7. - P. 1608-1618.
39. Feinstein S., Becker-Cohen R., Rinat C., Frishberg Y. Hyperphosphatemia is prevalent among children with nephrotic syndrome and normal renal function // Pediatr Nephrol. - 2006. -Vol. 21. - №10. - P. 1406-1412.
40. Frishberg Y., Feinstein S., Rinat C., Becker-Cohen R., al.. The heart of children with steroid-resistant nephrotic syndrome: is it all podocin? // J Am Soc Nephrol. - 2006. - Vol. 17. - P. 227-231.
41. Meguro T., Hong C., Asai K., Takagi G., al. Cyclosporine Attenuates Pressure-Overload Hypertrophy in Mice While Enhancing Susceptibility to Decompensation and Heart Failure // Circ Res. -1999. - Vol. 84. - P. 735-740.
42. Strozecki P., Adamowicz A., Wlodarczyk Z., Manitius J. The influence of calcineurin inhibitors on pulse wave velocity in renal transplant recipients // Renal Fuilure. - 2007. - Vol. 29. - P. 679-684.
43. Ecder T., Robert W. Schrier R.W. Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease // Nat Rev Nephrol. -2009. - Vol. 5. - №4. - P. 221-228.
44. D'iez-Del Hoyo F., Sanz-Ruiz R., D'lez-Villanueva P. et al.. A novel cardiovascular presentation of Alport Syndrome: spontaneous coronary artery dissection // International Journal of Cardiology. -2014. - Vol. 177. - №3. - P. 133-134.
45. Kashtan C.E., Segal Y., Flinter F., Makanjuola D.et al. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - Vol. 25. - №11. - P. 3554-3560.
www.pmarchive.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
