CC BY
59
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Механизмы развития иммунологических нарушений при вирусных инфекциях
М.К.Мамедов, С.А.Курбанова
Национальный центр онкологии, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку
Вирусные инфекции сегодня составляют не менее 95% всей инфекционной патологии человека, причем среди глобально распространенных заболеваний, вызываемых вирусами, имеются не только острые (вирусный грипп, аденовирусные инфекции и др.), но и хронически текущие инфекции (герпетические инфекции, инфекции, вызванные вирусами гепатитов В и С, ВИЧ-инфекция), а также особая группа так называемых "медленных" инфекций [1, 2, 3].
Касаясь вопроса о месте вирусов в патологии человека вообще, нельзя не отметить, что сейчас становится все более очевидным значение и тех вирусных инфекций, которые на протяжении длительного времени (иногда десятилетий) могут, оставаясь латентными, лишь в определенных ситуациях становиться причиной развития не только инфекционных, но и ряда соматических заболеваний, на первый взгляд не имеющих какого-либо отношения к вирусам [20, 28].
Для демонстрации обоснованности подобной роли латентных инфекций достаточно, даже не упоминая о роли онкогенных вирусов в этиологии и вкладе ряда неонкогенных вирусов в патогенез злокачественных опухолей, назвать такие широко распространенные во всем мире заболевания как сахарный диабет, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и некоторые заболевания соединительной ткани, в этиопатогенезе которых вирусам ныне отводится далеко не последняя роль [3 6, 8].
Это означает, что в реальности патогенный потенциал вирусов значительно шире того, нежели он представлялся всего четверть века назад. Действительно, установлено, что во многих случаях даже полное отсутствие каких-либо внешних проявлений латентно текущего инфекционного процесса не означает, что продолжительное пребывание вирусов в организме остается для него полностью безразличным, поскольку имеются неопровержимые доказательства того, что персистентные и даже латентные инфекции способны вызывать различные и выраженные в той или иной степени нарушения струк-
турно-метаболического гомеостаза, приводящие к развитию клинически значимой патологии или, по крайней мере, поддающиеся выявлению с помощью современных лабораторных методов [9, 30].
Важнейшие механизмы патогенного действия вирусов уже хорошо изучены: известно, что наряду с их способностью вызывать острые и хронические цитодеструктивные процессы, они могут выступать в качестве мутагенов (точнее, модификаторов клеточного генома), стимуляторов пролиферации, действующих на эпигенетическом уровне, а также в качестве факторов, оказывающих воздействие на функциональную активность иммунной системы [13, 23, 38].
Следует заметить, что в очень многих современных литературных источниках, в которых рассматриваются те или иные вопросы медицинской вирусологии, можно встретить упоминания о способности тех или иных вирусов оказывать негативное влияние на иммунологическую реактивность. Вместе с тем, в абсолютном большинстве случаев механизмы такого влияния и его характер не раскрываются. Это побудило нас попытаться кратко систематизировать существующие сегодня представления о характере и механизмах возможного негативного по характеру иммунотропного воздействия вирусов, способного приводить к развитию, тех или иных, иммунологических нарушений [21, 30].
Предваряя обсуждение этой проблемы, в первую очередь нельзя не отметить, что с позиций антропоцентризма, на котором зиждятся все воззрения медиков на биологические процессы вообще, воздействие вирусов (и, в том числе, возбудителей инфекционных заболевания) на иммунную систему может быть не только негативным (т.е., вредным для инфицированного ими человека), но и позитивным [10, 14].
Реальность последнего подтверждается тем, что многие вирусы, неся в своем составе "сильные" антигены, выступают в качестве модуляторов иммуннной системы и активаторов функций иммуноцитов и индуцируют мощный протек-
тивный иммунный ответ, который, в итоге, приводит к элиминации вируса из организма.
Возращаясь к общей характеристике негативного воздействия вирусов на иммунную систему, способного приводить к развитию процессов, неблагоприятных для организма человека в целом, прежде всего нельзя не отметить сложность его классификации с единых позиций. Вместе с тем, если опираться на феноменологию результатов взаимодействия вирусов и иммунной системы, можно уверенно говорить о двух основных типах такого воздействия.
Первый из них обозначается как иммуно-супрессивное, поскольку он приводит к развитию депрессии иммунологической реактивности.
Второй тип можно назвать "проиммунопато-логическим", семантически вкладывая в этот термин указание на способность вирусов индуцировать развитие в организме иммунопатологических процессов.
Кроме того, можно условно выделить третий тип взаимодействия вирусов и иммунной системы, при котором в силу наличия у некоторых вирусов ряда биологических свойств, им удается успешно "обойти" формируемые иммунной системой защитные "барьеры" и "ускользнуть" от противовирусного действия факторов иммунной системы. Феноменологически такой тип взаимодействия "вирус - иммунная система" находит выражение в том, что иммунная система оказывается неспособной к инактивации или элиминации из организма конкретно этих вирусов, что, разумеется, может быть формально расценено как нарушение ее основной функции. Эта позволяет обозначить его как "анти-имму-нопротективное" [12, 26].
Здесь же надо подчеркнуть, что способность так или иначе влиять на иммунную систему присуща абсолютному большинству вирусов. Вместе с тем, наибольшую клинико-патогенети-ческую значимость она приобретает в отношении только для тех вирусов, которые обладают двумя важными, в этом контексте, биологическими свойствами.
Во-первых, это наличие у вирусов более или менее выраженного тропизма к клеткам иммунной системы. Хорошо известно, что такой тропизм свойственен целому ряду как ДНК-со-держащих, так и РНК-содержащих вирусов.
Во-вторых, эти вирусы должны обладать способностью длительно персистировать в организме, формируя субклинические инфекции. Интересно, что многие из вирусов, обладающих этой способностью, относятся именно к названным выше таксономическим семействам.
И, наконец, рассматривая неблагоприятное воздействие вирусов на иммунную систему, мы в качестве моделей ниже остановимся только на вирусах - возбудителях широко распространен-
ных инфекций.
СВЯЗАННАЯ С ВИРУСАМИ ИММУНОДЕП-РЕССИЯ. Под иммунодепрессией, в широком смысле, понимают практически любое изменение в одном или нескольких различных звеньях системы иммунитета, способное, в итоге, привести к снижению естественных функций иммунной системы, т.е. к иммунологической недостаточности. При этом иммунодепрессия - это не только процесс формирования, но и более или менее продолжительное существование иммунологической недостаточности (37).
В основе связанной с вирусами иммуно-депрессии лежит способность вирусов, как таковых, иницировать развитие иммунологической недостаточности, приводящей к ограничению возможностей выполнения иммунной системой своих защитных функций.
Иммуносупрессивная активность вирусов in vivo может реализовываться посредством двух механизмов, первый из которых связан с прямым патогенным воздействием вируса на непосредственно инфицированные им иммуноци-ты (прямое иммуносупрессивное действие), а второй - с патогенным действием на иммуноциты основных или побочных продуктов экспрессии вирусного генома (т.е. вирусспецифических белков), происходящей не в самих вирусинфи-цированных иммуноцитах, а в других иммуноцитах или даже в клетках иного гистогенеза (опосредованное иммуносупрессивное действие). Иммуно-депрессия, формирующаяся посредством этих двух механизмов, расценивается как "вирусин-дуцированная" (16, 18).
В основе такой иммунодепрессии могут лежать два процесса: а) гибель инфицированных иммуноцитов, приводящая в итоге к снижению численности их популяции и 2) дисфункция имму-ноцитов, ведущая к абсолютному дефициту функционально активных клеток, отвечающих за развитие конкретных иммунологических эффектов. При этом гибель иммуноцитов может вызвать репродукция вируса и реализациия его цитопа-тогенного действия в этих клетках - в этом случае клетки подвергаются некротической деструкции. Ее причиной могут стать также как репродукция вируса в этих клетках, так и воздействие на них вирусспецифических белков, приводящие к их сублетальным повреждениям, "включающим" в них апоптоз (22).
Известен еще один механизм гибели инфицированных иммуноцитов, наиболее характерный для ВИЧ - в этом случае причиной гибели Т-лимфоцитов становится "слияние" двух или большего числа этих клеток с образованием быстро разрушающегося и функционально дефектного синцития. Посредством именно этого механизма гибнут клетки, инфицированные рес-пираторно-синтициальным вирусом и вирусом
простого герпеса (ВПГ) [2, 11, 17].
Дисфункции иммуноцитов без их гибели могут развиться под действием уже упомянутых выше факторов, если оно менее интенсивно. Кроме того, она может стать следствием вирусиндуцированных метаболических нарушений, препятствующих выполнению иммуноцитами функций, имеющих прямое отношение к обеспечению их иммунологической активности [36].
В основе вирусиндуцированной иммуно-депрессии могут лежать не только индукция вирусами синтеза в инфицированных клетках им-муносупрессивных субстанций, подавление синтеза цитокинов и белков (в том числе принимающих то или иное участие в формировании иммунологических реакций), но и блокирование синтеза и биологической активности интерфе-ронов и других цитокинов [7].
Установлено, что в ряде ситуаций после инфицирования лимфоидных клеток они начинают продуцировать супрессивные вещества, угнетающие функциональную активность иммуноцитов. Так, к примеру, макрофаги, инфицированные некоторыми вирусами, начинают экскретиро-вать факторы, не только снижающие продукцию некоторых интерлейкинов и других иммуномеди-аторов, но и ингибирующие их соответствующую биологическую активность. Более того, при инфицировании клеток некоторыми вирусами в них синтезируются какие-то вируспецифические белки, снижающие активность ключевых ферментов, отвечающих за реализацию противовирусной активности интерферонов [22].
Отчетливыми иммуносупрессивными свойствами обладают ВИЧ, ВПГ, вирус цитомегалии (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), а также вирусы гепатита В (ВГВ) и гепатита С (ВГС). Эти вирусы способны, инфицируя ряд иммуноцитов (ВИЧ - Т-лимфоциты и макрофаги; ВПГ - Т-лимфо-циты, макрофаги, нейтрофилы; ЦМВ и ВЭБ - Т-лим-фоциты, В-лимфоциты, макрофаги и естественные киллерные клетки), подавлять в них синтез белка и угнетать их функции. Более того, показано, что макрофаги, инфицированные ВПГ и ЦМВ, секретируют гуморальные факторы, не только снижающие продукцию некоторых интерлейки-нов и других иммуномедиаторов, но и ингибиру-ющие их биологическую активность [5].
При ВГВ- и ВГС-инфекциях вирусиндуциро-ванная иммуносупрессия также связана со способностью их возбудителей инфицировать лимфоциты и моноциты, вызывая угнетение их функциональной активности. В частности, HBsAg обладает прямыми иммуносупрессивными свойствами, в некоторые ВГС-специфические белки способны индуцировать апоптоз иммуноцитов.
Необходимо особо отметить, что иммуно-депрессия может быть не только вирусинду-цированный, но и вирусассоциированной - в
этом случае гибель и/или дисфункция иммуноци-тов не являются результатом прямого воздействия на них вирусспецифических белков, а опосредуются несколькими другими механизмами.
Одним из таковых является развитие на фоне вирусной инфекции и с непосредственным участием вирусных антигенов (т.е. вирусспеци-фических белков) иммуннопатологических реакций, продукты которых, альтерируя иммуноциты, приводят к их дисфункции. Поскольку воздействие аутоантител и формируемых при их участии циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) носит отчетливый негативный характер, данный механизм также должен приниматься во внимание при рассмотрении возможных механизмов формирования при вирусных инфекциях иммуно-депрессии [6].
Основой другого возможного механизма является формирование, в процессе развития вирусной инфекции, таких метаболических сдвигов в организме, на фоне которых, рано или поздно, происходит нарушение нормального функционирования иммуноцитов.
Классическими примерами таких иммуно-депрессий являются "метаболическая иммуно-депрессия", развивающаяся как последствие прогрессирующей или даже персистирующей дисфункции печени при инфекциях, вызванных ВГВ и ВГС, и "токсико-уремическая иммуно-депрессия", возникающая на фоне почечной недостаточности при вирусных геморрагических лихорадках или при тяжелом гепатите Е [15, 19].
СВЯЗАННАЯ С ВИРУСАМИ ИММУНОПАТОЛОГИЯ. Иммунопатология, в основе которой лежит токсико-патогенное действие на ткани и органы ЦИК и другими "участниками" аутоиммунных реакций, представленных как клеточными, так и гуморальными факторами, очень часто отмечается при многих вирусных инфекциях. При этом она может формироваться посредством двух механизмов.
В первом случае она является "вирусинду-цированной", при этом токсическое действие на ткани и органы оказывают продукты иммунологических реакций, происходящих между вирусными антигенами и антителами к ним. Этот механизм развития иммунопатологических феноменов является основным при острых вирусных инфекциях, сопровождающихся интенсивной репродукцией вируса и активной продукцией антител к их антигенам [4, 24, 25].
Во втором случае иммунопатология рассматривается как "вирусассоциированная", поскольку упомянутое выше токсическое действие обусловлено ЦИК, образовавшимися в ходе взаимодействия не между вирусспецифи-ческими белками и антителами к ним, а между серологически активными компонентами тка-
ней, так или иначе поврежденных в ходе развития вирусной инфекции (т.е. аутоантигенами) и антителами к ним (аутоантителами). Данный механизм выходит на первый план при хронических вирусных инфекциях.
Встраивая свой геном в ДНК клеток хозяина или существуя в них в виде отдельных эписом, персистирующие в организме вирусы, экспрес-сируя свой геном, влияют на биосинтез продуктов клеточной секреции и могут индуцировать в пораженных клетках синтез белков, модифицирующих стуктуру клеточных мембран. Это приводит к изменению антигенных свойств экстрацеллюлярных компонентов клетки, которые начинают восприниматься иммунной системой не как генетически "чужое" (non-self), а как "свое, но измененное" (altered-self), т.е. как аутоантигены. Появление же их в организме становится стимулом, достаточным для развертывания ответных иммунологических реакций против этих антигенов и синтеза аутоантител.
В силу функционирования обоих названных механизмов большинство вирусов могут рассматриваться как индукторы иммунопатологических процессов. Однако, наиболее важными из них следует считать те вирусы, которые способны вызывать персистирующие инфекции. При таких инфекциях, несмотря на многообразие возможных вариантов формирования иммунопатологических повреждений иммуноцитов, они могут быть сведены к 4 основным механизмам: 1) повреждения циркулирующими комплексами "вирус-антитело-комплемент"; 2) повреждения циркулирующими комплексами "аутоантиген-ау-тоантитело-комплемент"; 3) повреждения, обусловленное антителами, взаимодействующими, при участии комплемента, с вирусными антигенами, находящимися на клеточных мембранах и 4) повреждения, обусловленные иммуноцитами, которые взаимодействуют со свободными или связанными с клетками вирусными антигенами.
Интенсивное образование аутоантител к антигенам организма (нативным или модифицированным вирусспецифическими белками) отмечено особенно при ВИЧ-, ВПГ-, ЦМВ-инфекци-ях и хронических ВГВ- и ВГС-инфекциях. Все эти вирусы способны индуцировать иммунопатологические процессы. К примеру, с ВЭБ-инфекци-ей связывают развитие ревматоидного артрита, а с ВГВ- и ВГС-инфекциями - развитие целого ряда "внепеченочных проявлений", в числе которых в литературе упоминаются такие аутоиммунные синдромы, как узелковый полиартериит, ревматоидный артрит, криоглобулинемия, тиреоидит, нефрит, аутоиммунный гепатит и др.
Необходимо отметить, что среди последствий иммунопатологических процессов, помимо развития иммуновоспалительного повреждения тканей-"мишеней" и уже упомянутой иммуно-
супрессии, следуеть отметить и то, что интенсивное течение аутоиммунных реакций приводит к неоправданным затратам клеточных и гуморальных факторов, "расходуемых" в процессе течения этих реакций и, соответственно, к перенапряжению резервов иммунной системы.
"АНТИ-ИММУНОПРОТЕКТИВНАЯ" АКТИВНОСТЬ ВИРУСОВ. "Ускользать" из под противовирусного действия факторов иммунологического надзора или, по крайней мере, ослабить его и, в итоге, продолжить свое существование в организме вирусы могут посредством целого ряда разнородных механизмов - от быстрой изменчивости и "замораживания" собственных генов в геноме клеток хозяина (интегративная вирогения) до агрессивного вмешательства в функционирование системы индукторов и эффекторов иммунитета.
Именно эти механизмы лежат в основе способности вирусов неопределенно долго персистировать в оргавизме, прочно "закрепляясь" в сменяющих друг друга поколениях клеточных популяций. Поэтому углубленное изучение способности вирусов эффективно противостоять иммунологически обусловленным факторам противовирусной резистентности и противовирусного иммунитета считается одной из приоритетных задач медицинской вирусологии, поскольку ее решение позволило бы не только выяснить важнейшие механизмы формирования персистенции и латенции вирусов, но и существенно облегчило бы поиск более действенных средств противовирусной терапии [5, 24].
Учитывая обширность данной проблемы, здесь мы ограничимся лишь общей характеристикой известных данных, отражающих многообразие биологических "приемов", используемых вирусами для "защиты" от факторов противовирусной защиты организма.
Среди механизмов, обеспечивающих вирусам "антииммунную" защиту, можно выделить генетические, эпигенетические и смешанные.
К генетическим механизмам, в первую очередь, следует отнести быструю изменчивость антигенов вирусов, позволяющую вирусам "опережать" формируемый в организме специфический иммунный ответ. Классическим примером значения такой изменчивости может стать процесс образования новых генетических и, соответственно, антигенных вариантов ВГС. Постоянная смена его квазивидов и появление антигенных модификаций становится основой одного из важных механизмов "ускользания" ВГС из под иммунного надзора организма: появление все новых антигенных вариантов ВГС постоянно опережает по времени выработку вирус-нейтрализующих антител.
К этой же группе механизмов относятся и ге-
нетическая "маскировка" вирусов, находящихся в клетке в форме интегратов генома ДНК-со-держащих вирусов или ДНК-транскриптов генома РНК-содержащих вирусов в клеточной ДНК. Такой механизм персистенции свойственен ВГВ, ВПГ, ЦМВ и ВЭБ, а также всем представителям семейства Ре1гсмпСае [30, 33].
Эпигенетические механизмы связаны со способностью вирусов, накапливаться и персис-тировать в клетках иммунологически "привилегированных" (иммунонеприкосновенных) тканей, т.е. участков организма, труднодоступных для Т-лимфоцитов и антител за счет функционирования гистогематических (микроваскулярных) барьеров. К примеру, известно, что ЦМВ и, вероятно, ВЭБ способны персистировать в клетках слюнных желез, укрываясь за гематосаливарным барьером. Такую же роль могут играть эпителиальные клетки секреторных и экскреторных желез, защищенные от контакта с Т-клетками базальными мембранами, а также мононкулеарные клетки крови [39].
Надежной преградой для лимфоцитов и, частично, антител является и гематоэнцефали-ческий барьер, а нейроны, лишенные пролифе-ративных потенций, малопермиссивны для репродукции вирусов. Поэтому нервная ткань и, в первую очередь, центральная нервная система могут считаться одной из наиболее важных иммунопривилегированных частей органима, "привлекательных" для вирусов. Возможно, что именно этому факту своим возникновением обязана известная вирусологам идиома - "мозг - мусоросборник вирусов" [39].
В качестве примера такой роли нервной системы можно привести тот факт, что ВПГ внедряют большую часть своих геномов в ДНК нейронов региональных ганглиев чувствительных нервов, а также данные о том, что персистирую-щие гепатотропные вирусы (ВГВ, ВГС и вирус гепатита О) могут "прятаться" не только в гепатоци-тах (которые, минуя микроваскулярные барьеры, напрямую контактируют с кровью и легко доступны для Т-лимфоцитов), но и в других клетках, включая моноциты (которые считаются резервуарами ВГС и источниками реинфицирова-ния гепатоцитов) и такую иммунологически привилегированную зону, как нервная ткань [29, 40].
Существует и другой эпигенетический механизм "антииммунопротективной" стратегии вирусов - нейтрализация действия "противовирусных" цитокинов и конкурентное связывание их рецепторов, а также синтез "имитационных" цитокинов.
Как известно, цитокины, большинство из которых продуцируется активированными макрофагами и Т-лимфоцитами, являются важнейшими регуляторами кооперации иммуноцитов в процессе формирования иммунного ответа.
Однако, некоторые вирусы (и, в первую очередь, ДНК-содержашие вирусы с крупным геномом) обладают способностью "вмешиваться" в процесс передачи цитокинами регуля-торных импульсов. Такое "вмешательство" сводится к конкурентному связыванию цитокинов структурными аналогами их рецепторов (виро-цепторы) или к экранированию цитокиновых рецепторов пептидами (вирокинами), сходными по структуре с соответствующими естественными цитокинами.
Так, поксвирусы кодируют пептиды, гомологичные рецепторам для TNF, IL-1, альфа-, бета- и гамма-интерферонов. Они выделяются из инфицированных клеток и, связывая цитокины, опережают их эффекты в системе антивирусной защиты.
Герпесвирусы кодируют структурные аналоги рецепторов хемокинов - мощных хемоат-трактантов для клеток-эффекторов воспаления и иммунного ответа. Хемокиновые вироцепторы экспрессируются на поверхности зараженных клеток и, "отвлекая" на себя часть хемокинов, снижают интенсивность антивирусной реакции.
У ВЭБ выявляена способность инициировать синтез в клетках фактора, сходного с IL-1, одна из функций которого связана с ослаблением реакций в системе Т-клеточного иммунитета. Аденовирусы синтезируют белки, интерферирующие с цитотоксической активностью TNF Т-кил-леров, естественных киллерных клеток и макрофагов.
При ВГВ-инфекции HBcAg способен снижать синтез альфа-интерферона, а вирусная ДНК-полимераза - подавлять адекватную реакцию клеток на альфа- и гамма-интерфероны. При ВГС-инфекции вирусные белки, влияя на активность цитокинов, могут тормозить процесс активации Т-хелперов, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов и ухудшая распознавание "сердцевины" (core) вируса иммуноцитами.
Известен феномен "толерантности иммунной системы к вирусным антигенам", когда им-муноциты перестают должным образом воспринимать антигенные стимулы. Развитие этого феномена может быть следствием нескольких причин: а) вирусы способны сокращать интенсивность экспрессии своего генома и, соответственно, синтеза вирусспецифических белков до уровня ниже порога восприимчивости Т-эффекторных клеток; б) вирусы могут, продуцируя большие (избыточные) количества вирусных антигенов, быстро истощать антивирусных клонов Т-клеток, прекомитированных к этим антигенам; в) инициировать развитие разрушительных аутоиммуноагрессивных реакций против Т-цитотоксических клеток с фиксированными на их поверхности вирусными пептидами.
Продемонстрировать значение этого феномена может тот факт, что при хронической ВГВ-инфекции количество прекомитированных к вирусу Т-киллеров меньше, чем при острой инфекции, при этом, однако, противоантигенный (точнее, противоэпитопный) спектр клонов этих клеток заметно сокращен.
В этой связи уместно отметить, что как при ВГВ-инфекции, так и при ВГС-инфекции организму удается прервать распространение вирусов в организме и элиминировать инфицированные клетки только в случае развития адекватного иммунного ответа, контролируемого Т-хелперами 1-го типа, при условии одновременной активации клеточных эффекторных механизмов и выработкой высокоаффинных вируснейтрализующих антител [40].
Поэтому, при этих инфекциях даже напряженный, но недостаточно скоординированный, а значит, менее эффективный иммунный ответ, медиируемый ТЫ-лимфоцитами, приводит к постепенному истощению этого клона клеток, вследствие чего контроль иммунного ответа переходит к Т-хелперам 2-го типа. При этом значительно возрастает продукция характерного для Т1п2-ти-па клеток набора цитокинов при одновременной консервации на высоком уровне продукции цитокинов, свойственных для ТЫ-лимфоцитам. Последнее приводит к резкому снижению "отве-чаемости" лимфоцитов на специфические антигенные стимулы и увеличению в крови титра антител, рестрицированных по 01-изотипу, не обладающих вируснейтрализующей активностью. И несмотря на некоторые различия, в этом механизме "ускользания" от иммунного ответа при обеих инфекциях результат оказывается одинаковым - развивается длительное персистирова-ние вирусов [4, 22, 31].
Кроме того, вирусы могут активно ослаблять и даже блокировать представление собственных антигенов (тем самым ухудшая их иммунологическое распознавание), используя два основных "приема".
Первый из них опосредуется воздействием на интенсивность экспрессии антигенов в системе главного комплекса гистосовместимости НЬА и, в частности, снижением экспрессии генов НЬА и других иммуновспомогательных молекул на поверхности инфицированных клеток. Обладая высоким полиморфизмом, детерминирующие свойства HLA молекулы отличаются по сродству к различным пептидам и способности представлять их Т-лимфоцитам. Это означает, что реакция на один и тот же вирус у индивидов с разным НЬА-фенотипом может быть не одинаковой.
В реальности, когда в иммунологические взаимодействия "втягиваются" множество антигенных эпитопов и Т-клонов, влияние подобного
фактора на иммунный ответ маловероятно. Однако, если речь идет о реактивности к наиболее важным (протективным) антигенам, то данный фактор может приобретать определенное значение. Значимость этого механизма высока и при слабом иммунном ответе, для которого характерна олигоклональность, т.е. вовлечение в реакцию огромного числа лимфоцитарных клонов на ограниченный спектр эпитопов.
Способность к сокращению числа молекул НЬА обнаружена у аденовирусов, ЦМВ, ВЭБ и ВГС. В последнем случае очень низкая (ниже порога индукции Т-клеточного ответа) экспрессия НЬА и других иммуновспомогательных молекул на поверхности инфицированных клеток обусловлена очень низким уровнем репликации ВГС почти во всех гепатоцитах [32, 35].
Второй "прием" реализуется опосредованно, через подавление секреции или блокаду ци-токинов, стимулирующих экспрессию антигенп-резентирующих молекул, а также через ослабление чувствительности вирусинфицированных клеток к действию такого рода медиаторов. Примером может послужить уже упоминавшийся факт ингибирующего действия НВсАд на синтез альфа-интерферона и ДНК-полимеразы на чувствительность клеток к действию ин-терферонов [34].
В данном контексте заслуживает упоминания и возможная роль в "ускользании" вирусов из-под контроля иммунной системы феномена "мимикрии" вирусов, когда поверхностные антигены последних, в силу тех или иных причин, обретают значительное сходство с антигенами тканей организма. Это не только снижает эффективность распознавания вирусных антигенов, но и может провоцировать развитие иммунопатологических процессов.
Существует теоретическая возможность "самоэкранирования" вирусов путем их связывания с биосубстратами организма. Так, высказана гипотеза о том, что связывание ВГС с липоп-ротеинами низкой плотности крови способно, "маскируя" его антигены, предотвращать нейтрализацию его антителами.
И, наконец, надо отметить, что "уходу" вирусов из под надзора иммунной системы и длительно латентно (т.е., без ощутимых повреждений инфицированных ими клеток) персис-тировать в организме могут способствовать и некоторые другие их свойства и, в первую очередь, их способность самостоятельно "снижать" свою вирулентность. Среди таковых можно назвать способность: а) образовывать темпе-ратурочувствительные мутанты, плохо размножающиеся при нормальной температуре тела и б) формировать дефектные вирусные частицы, которые, не будучи способны к репродуции, препятствуют репродукции основной популяции
вируса.
Рассмотрев важнейшие способы реализации "анти-иммуннопротективной" стратегии вирусов, позволяющие им в "неактивной" форме персистировать в организме, необходимо хотя бы коснуться вопроса о механизмах, лежащих в основе обретения латентно-персистирующими вирусами прежней исходной патогенности, перехода латентной инфекции в продуктивную и развития рецидивов инфекции.
В первую очередь необходимо подчеркнуть, что вирусы и, в том числе пребывающие в "маскированном" состоянии, изменяются в результате мутаций, генетических рекомбинаций, гено-типического или фенотипического смешивания с другими гомологичными вирусами (вирусы-"по-мощники"). Очевидно, что любые факторы, способные оказывать воздействие на геном вирусов, могут послужить "толчком" к их реактивации. Аналогичную роль может сыграть и суперинфицирование организма, "предоставляющее" вирусу новый материал для генетических процессов.
Не меньшее значение в этом контексте могут иметь практически любые изменения состояния организма. Однако, главную роль в реакти-вакции латентно-персистирующих инфекций все же играет ослабление иммунологического контроля над вирусом и, в первую очередь, ослабление резистентности организма.
Итак, приведенные выше данные не оставляют сомнений в важности вирусов и вызываемых ими инфекций в качестве факторов, способных оказывать негативное влияние на иммунную систему. Весьма существенным в практическом отношении при этом является и тот факт, что последствиями такого влияния являются не только клинический патоморфоз вызываемой ими инфекционной патологии, но и разнообразные по проявлениям и тяжести иммунодефицитные состояния и аутоиммунные заболевания [27, 33].
Реализация иммунодепрессивной активности вирусов, включающая воздействие и на неспецифическую иммунологически обусловленную резистентность (и, в том числе, естественную противоопухолевую резистентность), может способствовать повышению восприимчивости организма к вторичным инфекциям и его пермиссивности в отношении опухолевого роста.
И, наконец, такие нарушения могут выступать в качестве реально значимых факторов, влияющих на течение инфекционных и онкологических заболеваний и, как показывают имеющиеся в литературе данные, даже на их прогноз. Последняя группа обстоятельств демонстрирует, что такие иммунологические нарушения могут представлять немалый интерес не только для вирусологов, но и для специалистов, работаю-
щих в ряде других областей клинической медицины.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бyкpинcкaя A.R, Жцaнoв B.M. Moлeкyляpныe ошовы ттоген-ности вирушв. M.: Meдицинa, 1991; 2. Bиpycoлoгия. Под ред. Б.Филдca и Д.Шйт. M.: M^, 1989; 3. Горячев ДЛ., Eгopoвa O.H., Бaлaбaнoвa P.M.. Роль виругов в paзвитии peвмaтoиднoгo apтpитa - Tepaнeвт. apxив, 2001, N.2, c.72-75; 4. Дьяченко П.A., Дьяченко A.A. Cxoдcтвo иммyнoнaтoгeнeтичecкиx мотивов œp^c-тенции гeнaтoтpoнныx виpycoв. - B кн.: VI Bcepoccийcкaя таучно-^aEra. конференция "B^ycrnie гeнaтиты - нроблемы энидемио-логии, диaгнocтики, лечения и нpoфилaктики. M., 2005, c.88-89; 5. Иcaкoв B.A., Ceлькoв C.A., Moшeтoвa Ë.K., Чepнaкoвa Г.M. ^в-peмeннaя тepaния гepнecвиpycныx инфекций. CПб.-M., 2004, 168 c.; 6. Йегер Л. Иммyнoнaтoлoгия инфeкциoнныx болезней. - B кн.: Южнте^^ иммунология и aллepгoлoгия. M.: Meдицинa, 1990, т.2; 7. Kaдыpoвa A.A., Maмeдoв M.K. Пoкaзaтeли нecнeцифичec-кой peзиcтeнтнocти нри cyбклиничecкиx инфeкцияx, вызвaнныx виpycaми гeнaтитoв B и C. - M^ виру^ьи гeнaтитoв, 2005, N.7-8, c.14; 8. Ленков C.B., Cтopoжaкoв Г.И., Kocюpa C.Д. и жр. Xpoничecкий виpycный гeнaтит C и лимфoнpoлифepaтивныe зaбo-лeвaния. - Kлиничecraя онкология, 2006, N.2, c.57-62; 9. Maмeдoв M.K. Cyбклиничecкий инфекционный нpoцecc гак нoтeнциaльнaя нpичинa дeнpeccии нecнeцeфичecкoй иммyнoлoгичecкoй резж-тeнтнocти.- Экoэнepгeтикa, 2005, N.2, c.59-63; 10. Maмeдoв M.K. B^ycrnie инфекции кaк фaктop, влияющий та клиничecкoe течение oнкoлoгичecкиx зaбoлeвaний. - Aзepб. Ж. онкологии, 2005, N.2, c.11-16; 11. Maмeдoв M.K. Инфекция, вызвaннaя виpycoм им-мунодефицш^ чeлoвeкa: ycнexи, нepcнeктивы и нроблемы. - Би-oмeдицинa, 2006, N.1, c.41-47; 12. Maмeдoв M.K. ^ны воздей-cтвия виpycoв нa иммунную тотему: нoдxoды к клaccификaции иммyнoлoгичecкиx эффектов. - Биoмeдицинa, 2006, N.3, c.30-32; 13. Maмeдoв M.K., Гyцpaтoв H.O. Bиpycы, виpycныe инфекции и злoкaчecтвeнныe oнyxoли. Бaкy: Билик, 1992, 187 c.; 14. Maмeдoв M.K. Инфекция, вызвaннaя виpycoм гeнaтитa B гак нpoгнocтичec-кий фaктop нри злoкaчecтвeнныx oнyxoляx. - Mиp виру^ыи гет-титов, 2000, N.5, c.3-5; 15. Maмeдoв M.K., Mиxaйлoв M.R Bлия-ние cyбклиничecкoй инфекции, вызвaннoй виpycoм гeнaтитa C нa peзyльтaты лечения xoджкинcкoй лимфомы. - M^ виpycныx гет-титов, 2005, N.11, c. 11-13; 16. Maмeдoв M.K., Opyцжeв Ш.Г. Им-му^де^е^м нри клиничecки мaнифecтнoй и cyбклиничecкoй гeнaтитнoй B инфекции. - B кн.: Maт-лы 1-го Haциoн. кoнгpecca Aзepбaццжaнa но aллepгoлoгии, иммунологии и иммyнopeaбилитa-ции. Бaкy, 1999, c.47-53; 17. Maмeдoв M.K., Фapaджeв O^. Bли-яние cyбклиничecкиx инфекций, вызвaнныx виpycaми нpocтoгo гepнeca нa peзyльтaты лечения xoджкинcкoй лимфомы. - Здоровье, 2005, N.9, c.38-39; 18. Maмeдoв M.K., Kaдыpoвa A.A., Гyлиeвa A.A. Cyбклиничecкиe виpycныe инфекции кaк нoтeнциaльнaя нpичинa дeнpeccии нecнeцифичecкoй иммyнoлoгичecкoй резистентности. - Экоэнергетига, 2004, N.2, c.24-26; 19. Maмeдoв M.K., Mиxaйлoв M.И., Дaдaшeвa A.Э. Bлияниe cyбклиничecкoй инфекции, вызвaннoй виpycoм гeнaтитa C нa нeнocpeдcтвeнныe и o^a-ленные peзyльтaты лечения бoльныx xoджкинcкими лимфoмaми. -Mиp виpycныx геттитов, 2005, N.11, c.7; 20. Maянcкий A.H., Бурков A.H., Acтaфьeв Д.Г., Paccaнoв C.П. Пepcиcтeнция вирушв -иммyнoлoгичecкиe и нaтoгeнeтичecкиe acнeкты. - Хлинич. медици-нa, 1998, N.12, р.19-25; 21. Ceмeнeнкo T.A. Геттит C - иммуно-лoгичecкиe acнeкты. - Биoмeдицинa, 2005, N.2, c.11-16; 22. Ceмe-ненко T.A., Maмeдoв M.K., Kaдыpoвa A.A. Xpoничecкиe инфекции, вызвaнныe виpycaми гeнaтитoв B и C кaк фaктop дeнpeccии нecнeцифичecкoй peзиcтeнтнocти. - M^ виpycныx гeнaтитoв, 2005, N.5, c.5-6; 23. Ceмeнoв Б.Ф., Bapгин B.B. Иммуномодуляция нри виpycныx инфeкцияx и вaкцинaции. - B кн.: Итоги туки и тexники. Cepия: Bиpycoлoгия. M.: BИHИTИ, 1989, т.17; 24. Cкляp Л.Ф., Mapкeлoвa E.B., Полушин O.Г. и др. Xpoничecкaя HCV-ин-фекция: coвpeмeнныe иммyнoмopфoлoгичecкиe acнeкты. M.: Изд-во Poccийcкoгo УДИ, 2006, 214 c.; 25. Xpoничecкий виру^ый ге-нaтит. Под ред. B.B.Cepoвa и З.Г. Aнpocинoй. - M.: Meдицинa, 2002; 26. Barnard A., Kristensen O. Anti-immunoprotective action of human orthomyxoviruses. - In: Abstr. Int. Symos.: Prevention of human and avian influence. Orlando, 2004, р.27-29; 27. Borrow P. Mechanisms of viral clearence and persistence. - J.Viral Hepatitis, 1997, v.4, N.2S, р.16-24; 28. Cantor H. "Viral mimicry" in autoim-
mune disease. - Science, 1998, v.279, p.1344-1347; 29. Chisari F., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. - Ann. Rev. Immunol., 1995, v.13, p.29-60; 30. Collier L., Oxford J. Human virology. NY: Oxford University Press, 2006; 31. Cosserat J., Cacoub P., Blotry O. Immunological disorders in C virus chronic hepatitis. -Nephrol. Dial. Transplant., 1996, v.11, N.4S, p.31-35; 32. Dadasheva A., Giyasbeily S., Mamedov M., Semenenko T. Depression of the natural antitumor resistence in patients with chronic hepatitis B viral infection. - In: Immunology and liver. Int.Symp. Basel, 1999, p.115; 33. Fields' Virology. Eds. D.Knipe, P.Howly. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006; 34. Lovy M., Starkebaum G., Uberoi S. Hepatitis C virus infection with rheumatic manifestations: a mimic of rheumatoid arthritis. - J. Rheumatol., 1996, v.23, p.979-983; 35. Mamedov M., Zeinalov R., Hasanov N. et al. Herpetic infections and its action to non-specific resistence at oncologic patients.- Azerb. J. oncology, 2004, N.2, p.175-177; 36. Mamedov M., Zeinalov R., Mikhailov M. et al. Hepatitis C infection, natural killer cytotoxocity and lymphocyted adenosinedeaminase activity. - In: Abst. Conference: Advanced technology for the clinical laboratory and biotechnology. Milan, 1995, p.123; 37. Mikhailov M., Semenenko T., Mustafayeva R. Immunological damages at symptomless infection caused by hepatitis B virus at children with accompanying pathology.
Главной особенностью современного этапа развития науки об атмосферном электричестве является исследование механизма биологического воздействия различных электрофизических процессов, происходящих в атмосфере.
Как известно, Земля имеет свойства отрицательно заряженного проводника, а атмосфера представляет собой положительный полюс. В связи с этим, в атмосфере возникает электростатическое поле, которое связано с постоянно изменяющимися по величине и положению электрическими зарядами. Данный вид поля достаточно хорошо изучен. В частности, электростатическое поле не проникает внутрь помещения, а локализуется лишь вблизи различных возвышенностей. Однако, в оценке механизма воздействия электростатического поля на биологические объекты, мнение многих авторов сильно
- Int. Islamic Med. J., 1996, N.2, p.48-51; 38. Mims C. Interaction of viruses with immune system. - Clin. Exp. Immunol., 1986, v.66, p.1-16; 39. Oldstone M. Viral persistence. - Cell, 1989, v.56, p.517-520; 40. Viral hepatitis. Eds. H.Thomas, S.Lemon, A.Zuckerman. 3-th ed. Malden-Oxford-Victoria: Blackwell Publ., 2005.
SUMMARY
Mechanisms of immunologic disorders development at viral infections M.Mamedov, S.Kurbanova
The author demonstrated the principal possibility separating of three main types of viruses negative influence to immune system: immunospuppressive, immunopathological and "anti-immunologic". It is presented data rerlected the main mechanisms of these influences realisation at different types of viral infections.
Поступила 25.09.2006
расходятся [ 4, 9, 12, 14, 17, 19].
Электродинамическое поле, в отличие от электростатического, является составной частью более сложного электромагнитного поля. Оно возникает в результате электромагнитной индукции, т.е. в результате электрических разрядов облаков, коронных разрядов, имеющих место в зеленой массе растений, а также других явлений, вызывающих ионизацию и, как следствие, резкое увеличение электропроводности воздуха.
Параметры атмосферного электричества вблизи земной поверхности зависят от многих условий - метеорологических условий, времени суток, сезонов года и т.д. Многолетняя статистика позволила установить некоторые общие закономерности (суточные и сезонные) ряда параметров [7, 8, 11, 20 ]. Например, установлено,
Влияние атмосферного электричества на состояние здоровья человека
А.Б.Меджидов, С.Д.Алекперов, Х.Х.Халилова, Д.Д.Халилов
Институт физики HAH Азербайджана, г.Баку
