CC BY
75
© ШАГАРОВА С.Г.
УДК 612.017.1:616-056.3
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ХРОНИЧЕСКОЙ
КРАПИВНИЦЕ
С.Г. Шагарова
НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор - член-корр. РАМН,
В. Т. Манчук.
Резюме. В статье представлены данные исследования состояния иммунного статуса при атопической бронхиальной астме (АБА) и истинной аллергической хронической крапивнице (ИАК). Показано, что у больных АБА повышение числа Т-лимфоцитов-хелперов сопровождается усиленным синтезом реагино-вых иммуноглобулинов, что указывает на механизм атопической гиперчувствительности. Корреляционный анализ выявил регулирующую роль СБ8+-лимфоцитов в синтезе патогенетически значимого !%Е. При ИАК показатели иммунного статуса характеризуют неоднородность механизмов патогенеза, наряду с ^Е-зависимыми механизмами, присутствуют цитотоксический и иммунокомплексный типы гиперчувствительности.
Ключевые слова: аллергия, атопическая бронхиальная астма, хроническая рецидивирующая крапивница, иммунитет.
Шагарова Светлана Геннадьевна - к.б.н., ученый секретарь НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН;е-таП: [email protected].
В основе развития аллергических заболеваний (АЗ), в том числе бронхиальной астмы и хронической рецидивирующей крапивницы, лежит комплекс аллергических реакций, приводящий к избыточной продукции антител или пролиферации Т-лимфоцитов. Иммунный ответ сопровождается повреждением
собственных тканей организма, а характер воспаления во многом определяется причиной, вызвавшей его [3, 4, 7]. В случае истинной аллергии развитие воспалительных реакций протекает по трём основным стадиям: иммунологической, патохимической и патофизиологической [5]. Однако, несмотря на общность патогенеза истинных АЗ, атопическая бронхиальная астма (АБА) и истинная аллергическая хроническая крапивница (ИАК) являются весьма различающимися по «шоковому органу», по клиническим проявлениям. Кроме того, АБА и ИАК, в основе развития которых лежат истинно аллергические механизмы воспаления, тем не менее, различаются другими патогенетическими чертами. Как известно, АБА является типичным примером заболевания, при котором аллергические механизмы протекают по I типу гиперчувствительности по Gell & Coombs [8]. ИАК может развиваться согласно II и III типам гиперчувствительности [6, 11]. Таким образом, если при АБА в основе патогенеза лежат немедленные реакции, развивающиеся после взаимодействия аллергена с антителами класса Е на мембранах клеток I и II порядка (тучные клетки, базофилы и эози-нофилы, лимфоциты, тромбоциты, нейтрофилы), то ИАК может быть обусловлена цитотоксическими антителами, либо иммунными комплексами. При этом ведущее место в патогенезе и формировании клинических проявлений при АБА отводят всему спектру биологически активных веществ, выделяемых тучными клетками, эозинофилами, лимфоцитами и др.: гистамину, гепарину, хемокинам, простогландинам, лейкотриенам, цитокинам (ИЛ-4, ИЛ-5, в частности), а при ИАК - гистамину и цитокинам.
Таким образом, цель исследования: выявить особенности состояния иммунного статуса, характерные для АБА и ИАК.
Материалы и методы
Обследовано 80 больных с аллергическими заболеваниями: 25 - АБА и 55 -ИАК. Все больные обследованы в период обострения заболевания. Контрольная группа - практически здоровые лица (n=100).
Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови исследовали методом флуоресцентной микроскопии с использованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR (ТОО «Сорбент», Москва). Рассчитывали индекс дифференци-ровки (ИД, соотношение CD4+/CD8+), индекс активации Т-лимфоцитов (соотношение HLA-DR+/CD19+). Концентрацию иммуноглобулинов (IgA, IgM , IgG) сыворотки крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (1965) с помощью антииммуноглобулиновых сывороток (НПЦ «МедБиоСпектр», Москва). Содержание общего IgE сыворотки крови определяли иммуноферментным методом (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови оценивали турби-диметрическим методом.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0» (StatSoft Inc, США). Нормальность распределений проверялась методом Колмогорова-Смирнова. Данные представлены в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (С25 - С75). Различия между группами оценивали с помощью критериев для независимых выборок Краске-ла-Уоллиса (Н) и Манна - Уитни (U) с поправкой Бонферрони. Проведена ранговая корреляция по Спирмену. Достоверными считались различия при р< 0,05.
Результаты и обсуждение
Исследование иммунного статуса при аллергических заболеваниях показало, что все выявленные особенности показателей клеточного иммунитета, относительно контроля, характерны и различны для каждой из групп больных АБА и ИАК (табл.1). При АБА повышено содержание лейкоцитов, относительное и абсолютное содержание лимфоцитов, абсолютное число CD3+- и CD4+-клеток. В группе больных ИАК снижено процентное соотношение CD8+- и CD19+-лимфоцитов. При этом увеличено значение индекса активации Т-лимфоцитов.
Анализ состояния гуморального звена иммунитета больных АБА и ИАК показал как однотипные изменения в обеих группах пациентов относительно кон-
троля, так и характерные изменения для каждой из нозологий (табл.2). В группе больных АБА снижена концентрация ^М при повышении содержания ^О и ^Е в сыворотке при соответствующих изменениях уровней их относительного синтеза: уменьшении в отношении синтеза ^М и увеличении - ^Е. При ИАК найдено, также как и при АБА, снижение концентрации ^М, повышение - ^О и ]^Е при увеличенном уровне относительного синтеза ]^Е. Кроме этого, у больных ИАК повышен уровень относительного синтеза ^О, а также концентрация ЦИК в сыворотке по сравнению с контролем.
Таблица 1
Показатели иммунного статуса больных АБА и ИАК (Ме, С25 - С75)
Примечания: здесь и далее: р1 - различия с контрольной группой; р2 - различия между группами больных АБА и ИАК.
Следовательно, у больных АБА повышение числа лейкоцитов в крови сопровождается увеличением содержания лимфоцитов, которое, в свою очередь, обеспечивается за счет Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперной субпопуляции. Участие в патогенезе СВ4+-клеток, несущих рецептор БсеЯ II и синтезирующих ИЛ-4, ИЛ-5 приводит к активированию синтеза ^Е, усилению эозинофилопо-эза, что поддерживает и стимулирует аллергическое воспаление, замыкая патологическое кольцо. К тому же при АБА повышается функциональная активность В-лимфоцитов, что отражает повышение концентрации иммуноглобулинов классов М, О, Е и уровней относительного синтеза ^М и ^Е. Происходит повышение продукции не только иммуноглобулинов, несущих свойства реагинов, но и других классов, что, по-видимому, отражает активацию гуморального звена иммунитета.
У больных ИАК развитие воспаления сопряжено с иными особенностями иммунного статуса, что отражает своеобразие механизмов патогенеза. Снижение относительного числа СБ8+-клеток, вероятно, влечет за собой снижение секреции 1БК-у и переключение дифференцировки ТИО-клеток в сторону ТИ2-типа, ответственных за секрецию цитокинов, запускающих реакцию гиперчув-
ствительности немедленного типа. Необходимо отметить увеличение доли активированных Т-лимфоцитов. Снижение концентрации В-лимфоцитов в крови больных ИАК сочетается с увеличением их функциональной активности в отношении продукции иммуноглобулинов классов О и Е. Увеличение синтеза ^О (повышены как концентрация, так и уровень относительного синтеза), вероятно, указывает на неоднородность патогенеза ИАК. Именно к классу ^О относят аутоантитела к рецепторам ^Е - БсеЯ I тучных клеток, за счет которых, по-видимому, и повышено содержание данного иммуноглобулина в группе больных ИАК. В настоящее время около 50% случаев идиопатической хронической крапивницы относят именно к аутоиммунной [6, 9, 10]. Подтверждением разнородности патогенеза ИАК также служит уровень общего ^Е - концентрация хоть и повышена относительно контроля, тем не менее, не превышает общепринятого диапазона нормы. К тому же нами обнаружено повышение концентрации ЦИК, указывающее на участие в патогенезе ИАК механизмов III типа гиперчувствительности.
Таблица 2
Показатели гуморального звена иммунитета больных АБА и ИАК
(Ме, С25 — С75)
Одним из основных патофизиологических показателей аллергической реакции является продукция В-лимфоцитами ^Е. В связи с этим нами проведен корреляционный анализ между показателями клеточного, гуморального звеньев иммунитета и концентрацией ^Е, а также уровнем его относительного синтеза.
Количество ^Е в сыворотке крови больных АБА отрицательно взаимосвязано с процентным содержанием СБ8+-лимфоцитов (р<0,01), уровнем ^О (р<0,05) и положительно со значением ИД (р<0,05), уровнем относительного синтеза ^А (р<0,05) (рис.1,а). Уровень относительного синтеза ^Е в группе больных АБА также отрицательно связан с процентным содержанием СБ8+-лимфоцитов (р<0,05) и положительно с уровнем относительного синтеза ^А (р<0,05) (рис.1,б). Очевидно, что в регуляции уровня ^Е одну из основных ро-
лей играют цитотоксические клетки СБ8+ клетки, которые способствуют переключению иммунного ответа на ТЫ-путь (клеточный), в частности продуцируя ИФН-у. Следовательно, увеличение доли СБ8+-лимфоцитов приведет к снижению, как активности синтеза, так и количества ^Е. Это же доказывает и выявленная взаимосвязь концентрации ^Е с ИД (отношение СБ4+/СБ8+) - преобладание цитокинов, продуцируемых Т-хелперами над ТЫ-цитокинами (переключение на которые обеспечивают и цитотоксические Т-клетки), что поддерживает выработку ^Е и другие аллергические реакции.
Рис.1. Корреляционные взаимосвязи концентрации !%Е (а) и уровня относительного синтеза !%Е (1^Е/СВ19+, б) с показателями иммунного статуса у больных АБА.
Здесь и далее: сплошной линией обозначены положительные корреляционные взаимосвязи; штрихом - отрицательные.
В группе больных ИАК корреляционный анализ показал наличие всего одной отрицательной связи уровня ^Е с концентрацией ^М (р<0,05) (рис.2,а). Уровень относительного синтеза ^Е в группе больных ИАК взаимосвязан с процентным содержанием СБ4+-лимфоцитов (р<0,05) и с уровнем относительного синтеза ^А (р<0,05) (рис.2,б).
Необходимо отметить, что прямая корреляционная связь уровней относительного синтеза иммуноглобулинов А и Е сохраняется как при АБА, так и при ИАК, что указывает на определенную роль ^А в аллергическом воспалении. Действительно, синтез ^А наряду с ^Е и ^О4 регулируют Т-хелперы 2-го типа. По данным В.З. Кривицкой [2], его длительное присутствие в крови коррелировало с наличием аллергических проявлений и предрасположенностью к развитию астмы, а А.Д. Адо [1] ^А относил к реагинам.
Рис.2. Корреляционные взаимосвязи концентрации !%Е (а) и уровня относительного синтеза !%Е (1^Е/СВ19+, б) с показателями иммунного статуса у больных ИАК.
Таким образом, течение воспалительной реакции у больных АБА сопровождается повышением числа Т-лимфоцитов-хелперов и усиленным синтезом реа-гиновых иммуноглобулинов, что отражает механизмы атопической гиперчувствительности. К тому же корреляционный анализ выявил регулирующую роль цитотоксических Т-клеток в синтезе патогенетически значимого IgE. При ИАК полученные данные характеризуют неоднородность механизмов патогенеза, наряду с IgE-зависимыми механизмами, присутствуют цитотоксический (вероятно, аутоиммунитет к клеточным рецепторам IgE тучных клеток) и иммуно-комплексный тип гиперчувствительности. При обеих формах аллергических заболеваний выявленная взаимосвязь уровней относительного синтеза IgE и IgA, позволяет предположить принадлежность иммуноглобулинов класса А к истинно аллергическим реакциям, по-видимому, атопического характера.
MECHANISMS OF HYPERSENSITIVITY DEVELOPMENT IN ATOPIC BRONCHIAL ASTHMA AND CHRONIC URTICARIA
S.G. Shagarova
State Scientific Research Institute for Medical Northern Problems of Siberian Division of RAMS
Abstract. The paper presents immunological status in patients with bronchial asthma (BA) and chronic allergic urticaria (CAU). Extension of T- lymphocytes-helper accompanied by rise of reagan immunoglobuline synthesis were shown in patients with BA. This indicates the mechanism of atopic hypersensitivity. The role of CD8+-lymphocytes in synthesis of pathogenically important IgE was revealed by correlation analysis. Indicators of immune status in patients with CAU show heterogeneity of pathogenic mechanisms. Cytotoxicity and immunocomplex mechanism present along IgE dependent mechanisms of hypersensitivity.
Key words: allergy, atopic bronchial asthma, chronic remitting urticaria, immunity.
Литература
1. Адо А. Д. Общая аллергология. 2-е изд., перераб. и допол. - М.: Медицина, 1978. - 464 с.
2. Кривицкая В.З., Соминина А. А., Суховецкая В.Ф. и др. Иммунопатологический аллергический ТИ2-тип противовирусного гуморального иммунного ответа у детей с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией // Цитокины и воспаление. - 2004. - №3. - С.34-40.
3. Литвицкий П.Ф. Иммунопатологические синдромы. Аллергия // Вопр. современной педиатрии. - 2007. - Т.6б №5. - С. 82-86.
4. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии / Пер. с англ. - М.: Мир, 2006. - 320 с.
5. Смирнова С.В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам распространённости, этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики и терапии). - Красноярск: Гротеск, 1997. - 220 с.
6. Феденко Е.С. Крапивница - актуальная проблема клинической аллергологии // Аллергология. - 2002. - №4. - С.31-35.
7. Чепель Э., Хейни М., Мисбах С. и др. Основы клинической иммунологии / Пер. с англ. - 5-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, - 416 с.
8. Gell P.G.H., Coombs R.R.A. Clinical Aspects of Immunology. - 1st ed., Oxford, England: Blackwell, 1963. - Р.317-337.
9. Jimenez Saab N.G., Gomez Vera J., Lopez Tiro J.J. et.al. Prevalence of chronic urticaria of autoimmune origin at the Regional Hospital Adolfo López Mateos // Rev. Alerg. Mex. - 2006. - Vol.53, №2. - P.58-63.
10. Kaplan A.P., Greaves M. Pathogenesis of chronic urticaria // Clin. Exp. Allergy. - 2009. - Vol.39, №6. - Р.777-787.
11. Krupa Shankar D.S., Ramnane M., Rajouria E.A. Etiological approach to chronic urticaria // Indian J. Dermatol. - 2010. - Vol.55, №1. - Р.33-38.
