CC BY
69
УДК 616.61-002.17
М.М. Батюшин
МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРИ ОСТРОМ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОМ НЕФРИТЕ
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2, проблемная научная лаборатория экспериментальной нефрологии Южный федеральный университет, Научно-исследовательский институт биологии
В статье рассмотрены современные представления о патогенезе тубулоинтерстициального нефрита. Представлены пути реализации повреждения и ответных реакций организма на повреждение. Рассмотрено состояние клеточного и гуморального иммунитета, системы комплемента, тканевых факторов, таких как металлопротеиназы, ингибитор активатора плазминогена 1, фактор роста фибробластов, Toll-like-рецепторы, эндотелин-1. В обзоре продемонстрирована взаимосвязь тканевых цитокинов в локальной регуляции процесса воспаления и фиброза в тубулоинтерстициальной ткани почек.
Ключевые слова: острый тубулоинтерстициальный нефрит, патогенез.
M.M. Batyushin
MECHANISMS OF IMPAIRMENT FROM ACUTE TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS
Rostov State Medical University
There are modern vision of tubulointerstitial nephritis pathogenesis in the article. Author presents the way of realization the impairment and organism response to injury. The author describes cellular and humoral immunity, complement system, tissue factors, such us metalloproteinases, plasminogen activator inhibitor — 1, fibroblast growth factor, toll-like receptors, endothelin-1 in the article. The review demonstrates the relationship of tissue cytokines in the local regulation of inflammation and fibrosis in the renal tubulointerstitial nephritis.
Keywords: tubulointerstitial nephritis, pathogenesis.
Экспериментальное моделирование острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН) является областью интересов патологической физиологии и на протяжении многих лет активно развивается, предоставляя разнообразные исследовательские модели. В целом используются два типа антигенов для индукции ОТИН в эксперименте: эндогенные субстанции канальцевой базальной мембраны не коллагенового происхождения и не почечные антигены [1, 2]. Способность антигенов канальцевой ба-зальной мембраны вызывать ОТИН впервые была описана Steblay, R.W. и Rudofsky, U. в 1971 г. [3]. Описаны варианты иммунизации генерогенными антигенными субстанциями канальцевой мембраны гвинейских свиней (линия XIII), крыс (линия Brown-Norway) и мышей (линия SJL). Иммуниза-
ция крыс линии Lewis мегалином сопровождалась развитием мембранозной нефропатии, но с выраженными тубулярными повреждениями. Лекарства или их метаболиты могут являться гаптенами, модифицирующими почечные антигены или мимикрирующими под почечные антигены, вызывающими иммунную реакцию, в т.ч. против канальцевой базальной мембраны [4, 5]. В частности, доказана роль метициллина и сульфаметоксазола в качестве гаптенов при ОТИН [5].
При экспериментальном изучении ОТИН также используется принцип «посаженного антигена» -белка не почечного происхождения, попавшего в почку и вызвавшего на месте иммунную реакцию. Например, повреждение у крыс может быть вызвано ежедневной иммунизацией бычьим сывороточ-
ным альбумином или гамма-глобулинами. Выделяют две модели такой иммунизации. В стандартной модели развиваются гломерулярные и интерсти-циальные повреждения. В более поздних моделях удалось добиться преимущественного интерстици-ального повреждения. Модель может быть приемлема при изучении лекарственных повреждений интерстициальной ткани почек в случае, когда лекарство становится «посаженным антигеном». Помимо токсических воздействий в развитии ОТИН определенную роль играет вирусная инфекция, в особенности на фоне иммунодефицита. В практической деятельности чаще вирусные поражения ту-булоинтерстициальной ткани наблюдаются у больных с трансплантатом или имеющих заболевание, требующее иммунодепрессивной терапии, реже — на фоне ВИЧ-инфекции. Важным фактором, способным вызывать ОТИН, является бактериальный агрессор, повреждающий почки в рамках острого пиелонефрита. Нередко бактериальная инфекция протекает на фоне обструктивной уропатии (реф-люкс-нефропатия, мочекаменная болезнь). Само по себе хроническое повышение давления мочи в полостной системе в рамках обструктивной уропа-тии является мощным детергентом для тубулоин-терстиция. Рост давления в чашечно-лоханочной системе приводит к росту давления в собирательных трубочках, рефлюксом мочи, компрессии мочи на стенки собирательных трубочек с раздражением макрофагов, Т-лимфоцитов и активной выработкой цитокинов. В ответ на длительную гипертен-зию активизируется перитубулярный фиброз преимущественно в зоне сосочков, а присоединение инфекции повышает зону тубулоинтерстициальной альтерации и фиброза, расширяя ее до коркового слоя почки.
Повреждение в почках может развиваться как по линии клеточного, так и гуморального иммунитета. Например, иммунизация гвинейских свиней линии XIII сопровождается отложением в интер-стиции депозитов ^О, а иммунизация мышей линии индуцирует исключительно Т-клеточно-опосредованный ОТИН [5, 6, 7]. У людей большинство случаев индуцированных лекарствами ОТИН опосредуется реакциями клеточного иммунитета. В почечных биоптатах обычно отсутствуют иммунные депозиты, а присутствуют лимфогисти-оцитарные инфильтраты с высоким содержанием в них Т-лимфоцитов. Вместе с тем при метициллин-индуцированном ОТИН выявляются антитела к ка-нальцевой базальной мембране, играющие роль в развитии нефрита [4]. Помимо Т-лимфоцитов важную роль в развитии интерстициального повреждения играют макрофаги. Макрофаги продуцируют целый ряд факторов, воздействие которых может приводить к фиброобразованию, цитотоксично-сти и развитию антиангиогенных эффектов. Среди цитотоксических факторов, продуцируемых макрофагами, следует выделить перекись водорода, оксид азота, фактор некроза опухоли а (TNF-a), комплемент, ИЛ-1. К фиброобразованию приводят такие продукты синтеза макрофагов, как TGF-p, фактор роста фибробластов (FGF), ингибитор активатора плазминогена 1 (РА1-1), тканевые инги-
биторы металлопротеиназ, ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-a. Антиангиогенными свойствами обладают ангиотен-зин II, эндотелин, ТСР.
В качестве примера клеточного реагирования можно привести модель крыс, питание которых обогащено аденином, что активизирует пуриновый обмен и сопровождается повышением концентрации пуриновых оснований в почечной ткани. На данной модели ОТИН показана роль Toll-like receptors (TLRs), являющихся сенсорами иммунной системы в распознавании патоген-ассоциирован-ных молекулярных паттернов и тканевых сигналов повреждения, так называемых ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов (damage-associated molecular patterns - DAMPs) [8]. Активация TLRs индуцирует провоспалительный каскад с экспрессией в конечном итоге гена NF-kB [9, 10]. Более того, активация внутриклеточных сенсоров, таких как NOD-like рецепторы, приводит к конвертированию про-каспазы-1 в каспазу-1 и стимуляции секреции ИЛ-1р, ИЛ-18 и ИЛ-33 [11]. В процессе фиброобразования в почке принимают участие TLR-2, TLR-4 и TLR-9 [9, 12, 13]. Велика роль металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в формировании экстрацеллюлярного матрикса. Наиболее исследован тканевой ингибитор металло-протеиназы 3 (tissue inhibitor of metalloproteinase — TIMP3), присутствие которого в почках определяет активность почечных металлопротеиназ. В эксперименте показана роль TIMP3 в развитии возрастного тубулоинтерстициального фиброза, фиброза при обструктивной уропатии [14]. У нокаутированных мышей TIMP3-/- наблюдается активация синтеза коллагена 1 типа, фибробластов, явления тубулярной атрофии, сосудистого ремоде-лирования на фоне повышения активности метал-лопротеиназы 2 и 9 типов [14].
Следует добавить, что разновидность макрофагов — клетки CD11b или дендритные клетки - также играют определенную роль в развитии нефро-токсичности. Описана способность дендритных клеток при ишемически-реперфузионном синдроме продуцировать в почках TNF-a [15], INF-y и ИЛ-10 [16], а также активировать Т-клетки, способствуя развитию их эффекторных реакций в почках [17, 18]. Предложена гипотеза о том, что дендритные клетки, присутствие которых ограничено тубулоинтерстицием, могут реализовывать тубуло-токсичность при гломерулярном поражении [19].
Анализ экспериментальных ОТИН демонстрирует частое вовлечение в патологический процесс клеток канальцевого эпителия, что играет ключевую роль в развитии острого почечного повреждения при ОТИН. Механизмы гибели канальцевого эпителия многообразны: от прямого воздействия лекарственных субстанций, до опосредованного иммунокомпетентными клетками, цитокинами компонентами комплемента. В ответ на повреждение сами клетки канальцев способны продуцировать провоспалительные факторы (цитокины, молекулы адгезии, факторы роста) [20]. Так, анализ почечных биоптатов больных с ОТИН или крыс линии Brown-Norway продемонстрировал экспрессию хемокинов в клетках канальцев [21]. Индуцируют выработку
хемокинов клетками канальцев Т-лимфоциты [22]. В поврежденных клетках канальцев наблюдается также дисфункция митохондрий [23, 24]. В ряде исследований было показано, что при развитии ОТИН достоверно чаще наблюдаются эпизоды новых мутаций в митохондриальных генах [25]. Участие канальцевого эпителия не ограничивается его хемокиновой активностью, а также проявляется в процессе эпителиально-миофибробластной трансдифференциации. Данный процесс проявляется изменением структурно-функциональных особенностей клеток с приобретением функции фибро-бластов или гладкомышечных клеток. Вновь образованные фибробласты приобретают способность синтезировать компоненты экстрацеллюларного матрикса [26].
Крайне интересным выглядит участие системы комплемента в развитии тубулярного повреждения. Возбуждение системы комплемента, а именно компонента С5а, приводит к повышению активности макрофагов, продукция мембрано-атакую-щего комплекса (С5Ь-9) стимулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов в клетках ка-нальцевого эпителия [27]. С3 и С5Ь-9 компоненты обнаруживаются в клубочках при гломеруло-нефритах, появление их в зоне тубулоинтерстиция обусловлено клубочковой фильтрацией, однако при ОТИН наблюдается и активация комплемента альтернативными путями. Субстрат для альтернативной активации в тубулярной зоне имеется. В частности, на щёточной кайме эпителия проксимальных канальцев в норме регистрируется С3-конвертазоподобная активность, выявлена способность клеток канальцевого эпителия к экспрессии фактора В, являющегося триггером начального пути активации комплемента по альтернативному пути [28]. При заболеваниях почек у человека выявлена корреляционная связь между канальцевыми депозитами С5Ь-9 и интерстициальной макрофа-гальной инфильтрацией, тубулярной атрофией и интерстициальным фиброзом [28], а повышение концентрации С5Ь-9 в моче ассоциируется с неблагоприятным прогнозом течения заболеваний почек у человека, так же как и наличие тубулоин-терстициального фиброза [29].
Важнейшим элементом процесса гибели клеток канальцевого эпителия является состояние системы апоптоза. Сложный и многокомпонентный процесс апоптоза, имеющий целью регуляцию клеточной гибели в ответ на множественные разнонаправленные стимулы, лежит в основе ремоделирования тубулоинтерстиция при воздействии различных повреждающих факторов. В почечном ремодели-ровании сделаны попытки исследования семейства каспаз, играющих важную роль в регуляции апоп-тоза. Изучено около четырнадцати каспаз, участвующих в воспалительных процессах и проведены немногочисленные исследования в отношении тубулоинтерстициального повреждения на модели острого ишемического повреждения почек крыс [30], циклоспориновой почечной нефротоксично-сти [31] и экспериментального гломерулонефрита [32]. В исследованиях было показано, что при ту-булоитнерстициальном повреждении существенно повышается экспрессия каспазы-3.
Помимо перечисленного важным фактором повреждения является увеличение экстрацеллю-лярного матрикса за счет активации фиброобра-зования и синтеза коллагена [33]. В частности, клетки воспаления продуцируют TGF-p (трансформирующий фактор роста Р), ИЛ-4 (интерлей-кин-4), IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1), ET-1 (эндотелин 1), продукты перекисного окисления, стимулирующие выработку фибробластами коллагена in vitro. TGF-p относится к одному из наиболее изученных профибротических факторов, продуцируемых макрофагами/моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками, эпителием почечных канальцев. Связываясь с рецепторами, TGF-p индуцирует фосфорилирова-ние Smad-белком [34]. TGF-p не только стимулирует пролиферацию фибробластов, но и стимулирует транскрипцию генов, кодирующих белки экстрацел-люлярного матрикса, подавляет продукцию метал-лопротеиназ и повышает выработку тканевых ингибиторов металлопротеиназ [35]. Профибротический эффект TGF-p был показан в опытах на трансгенных мышах с высокой продукцией TGF-p [36].
Доминирующая изоформа эндотелина - ET-1 -синтезируется эндотелиальными и гладкомышеч-ными клетками сосудистой стенки, а также клетками канальцевого эпителия. Выработка ЕТ-1 стимулируется гипоксией, воздействием ангиотензина II, TGF-p. Профибротические свойства ЕТ-1 in vivo были продемонстрированы в экспериментах на трансгенных животных с повышенной экспрессией ЕТ-1 или ЕТ-2. Фиброз развивался в почках, легких и печени [37, 38]. Также профибротические свойства ЕТ-1 были показаны на культурах фи-бробластов, гладкомышечных сосудистых клеток, звёздчатых клеток печени, остеобластах [39 - 43].
В развитии тубулоинтерстициального повреждения определенную роль может играть протеи-нурия, развитие которой обусловлено гломеруляр-ным процессом. Чем выше протеинурия, тем выше ее тубулотоксические свойства. Реализация тубу-лотоксичности протеинурии происходит при дефиците мегалина — белка из семейства рецепторов липопротеидов низкой плотности, экспрессирую-щегося на апикальной мембране эпителия проксимальных канальцев. Мегалин ответственен за процесс эндоцитоза в проксимальных канальцах, посредством которого в частности происходит ре-абсорбция белка. Его дефицит у нокаутированных мышей продемонстрировал высокую вероятность тубулярного повреждения и отложения иммунных комплексов на канальцевой базальной мембране [44]. Помимо этого повышение интенсивности эндоцитоза приводит к экспрессии генов провос-палительных хемокинов в клетках канальцевого эпителия, обладающих цитотоксическими и про-фибротическими свойствами [45 - 47].
Таким образом, механизмы реализации тубуло-интерстициального повреждения многообразны. В основе их лежат клеточные и гуморальные реакции, направленные на элиминацию повреждающего агента и восстановление ткани после повреждения. Ремоделирование тубулоитнерстиция является важнейшим процессом, определяющим дальней-
шую судьбу органа. Одним из ключевых факторов прогрессирования почечной недостаточности является тубулоинтерстициальный фиброз. Понимание механизмов развития ОТИН и последующего фи-брозирования поможет определить потенциальные пути воздействия на этот процесс. Последнее мо-
жет привести к замедлению темпов прогрессиро-вания почечной недостаточности. ОТИН остается одним из наиболее загадочных патологических процессов современной нефрологии, определяя в целом неуспех в процессе профилактики, и медикаментозного контроля заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Neilson, E.G. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis // Kidney Int. 1989. 35: 1257-1270.
2. Wilson, C.B. Study of the immunopathogenesis of tubulointerstitial nephritis using model systems // Kidney Int. 1989. 35:938-953.
3. Steblay, R.W., Rudofsky, U. Renal tubular disease and autoantibodies against tubular basement membrane induced in guinea pigs // J. Immunol. 1971. 107:589-594.
4. Rossert, J. Drug-induced acute interstitial nephritis // Kidney Int. 2001. 60, 804-817.
5. Spanou, Z., Keller, M., Britschgi, M. et al. Involvement of Drug-Specific T Cells in Acute Drug-Induced Interstitial Nephritis // JASN. 2006. 17, 10: 2919-2927.
6. Neilson, E.G., Phillips, S.M. Murine interstitial nephritis. I. Analysis of disease susceptibility and its relationship to pleiomorphic gene products defining both immune-response genes and a restrictive requirement for cytotoxic T cells at H-2K // J. Exp. Med. 1982. 155: 1075-1085.
7. Zakheim, B., McCafferty, .E, Phillips, S.M., et al. Murine interstitial nephritis. II. The adoptive transfer of disease with immune T lymphocytes produces a phenotypically complex interstitial lesion // J. Immunol. 1984. 133: 234-239.
8. Correa-Costa, M., Braga, T.T., Semedo P. et al. Pivotal Role of Toll-Like Receptors 2 and 4, Its Adaptor Molecule MyD88, and Inflammasome Complex in Experimental Tubule-Interstitial Nephritis // PLoS One. 2011; 6(12): e29004.
9. Anders, H.J., Banas, B., Schlondorff, D. Signaling danger: tolllike receptors and their potential roles in kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. 15: 854-867.
10. Anders, H.J., Vielhauer, V., Eis, V., et al. Activation of toll-like receptor-9 induces progression of renal disease in MRL-Fas(lpr) mice // FASEB J. 2004. 18: 534-536.
11. Franchi, L., Eigenbrod, T., Munoz-Planillo R., Nunez G. The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis // Nat. Immunol. 2009. 10: 241-247.
12. Leemans, J.C., Butter, L.M., Pulskens, W.P., et al. The role of Tolllike receptor 2 in inflammation and fibrosis during progressive renal injury // PLoS One. 2009. 4: e5704.
13. Pulskens, W.P., Rampanelli, E., Teske, G.J., et al. TLR4 promotes fibrosis but attenuates tubular damage in progressive renal injury // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. 21: 1299-1308.
14. Kassiri, Z., Oudit, G.Y., Kandalam, V. et al. Loss of TIMP3 Enhances Interstitial Nephritis and Fibrosis // JASN. 2009. 20, 6: 1223-1235.
15. Dong, X., Swaminathan, S., Bachman, L.A. et al. Resident dendritic cells are the predominant TNF-secreting cell in early renal ischemia-reperfusion injury // Kidney Int. 71: 619-628, 2007
16. Scholz, J., Lukacs-Kornek,V., Engel D.R. et al. Renal Dendritic Cells Stimulate IL-10 Production and Attenuate Nephrotoxic Nephritis // JASN. 2008. 19, 3: - 527-537.
17. Shortman, K., Naik, S.H. Steady-state and inflammatory dendritic-cell development. Nat Rev Immunol 2007. 7: 19-30.
18. Eller, K., Weber, T., Pruenster, M. et al. CCR7 Deficiency Exacerbates Injury in Acute Nephritis Due to Aberrant Localization of Regulatory T Cells // JASN. 2010. 21, 1: 42-52.
19. Kru'ger, T., Benke, D., Eitner, F. et al. Identification and functional characterization of dendritic cells in the healthy
murine kidney and in experimental glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. 15: 613-621.
20. Segerer, S., Nelson, P.J., Schlondorff, D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. 11:152-176.
21. Grandaliano, G., Gesualdo, L., Ranieri, E., et al. Monocyte chemotactic peptide-1 expression in acute and chronic human nephritides: A pathogenetic role in interstitial monocyte recruitment // J. Am. Soc. Nephrol. 1996. 7: 906-913.
22. Kuroiwa, T., Schlimgen, R., Illei, G.G., et al. Distinct T cell/renal tubular epithelial cell interactions define differential chemokine production: Implications for tubulointerstitial injury in chronic glomerulonephritides // J. Immunol. 2000. 164: 3323-3329.
23. Peng, M., Jarett, L., Meade, R., et al. Mutant prenyltransferase-like mitochondrial protein (PLMP) and mitochondrial abnormalities in kd/kd mice // Kidney Int. 2004. 66: 20-28.
24. Coughlan, M.T., Thorburn, D.R., Penfold, S.A., et al. RAGE-induced cytosolic ROS promote mitochondrial superoxide generation in diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. 20: 742-752.
25. Tzen, C-Y., Tsai, J-D., Wu, T-Y. et al. Tubulointerstitial nephritis associated with a novel mitochondrial point mutation // Kidney Int. 2001. 59, 846-854.
26. Ng Y-Y., Huang T-P., Yang W-C. et al. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats // Kidney Int. 1998. 54, 864-876.
27. Hsu, S.I., Couser, W.G. Chronic progression of tubulointerstitial damage in proteinuric renal disease is mediated by complement activation: A therapeutic role for complement inhibitors? // J. Am. Soc. Nephrol. 2003 14(Suppl 2):S186-191.
28. Gerritsma, J.S., Gerritsen, A.F., Van Kooten, C., et al. Interleukin-1 alpha enhances the biosynthesis of complement C3 and factor B by human kidney proximal tubular epithelial cells in vitro // Mol. Immunol. 1996. 33: 847-854.
29. Schulze, M., Donadio, J.V., Pruchno, C.J., et al. Elevated urinary excretion of the C5b-9 complex in membranous nephropathy // Kidney Int. 1991. 40: 533-538.
30. Kaushal, G.P., Singh, A.B., Shah, S.V. Identification of gene family of caspases in rat kidney and altered expression in ischemiareperfusion injury // Am. J. Physiol. 1998. 274: F587-F595.
31. Shihab, F.S., Andoh, T.F., Tanner, A.M. et al. Expression of apoptosis regulatory genes in chronic cyclosporine nephrotoxicity favors apoptosis // Kidney Int. 1999. 56: 21472159.
32. Yang, B., Johnson, T.S., Thomas G.L. et al. Apoptosis and Caspase-3 in Experimental Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis // JASN. 2001.12, 3: 485-495.
33. Rossert, J., Garrett, L.A. Regulation of type I collagen synthesis // Kidney Int. 1995. 47(Suppl 49):S34-S38.
34. Massague, J., Wotton, D. Transcriptional control by the TGF- P / Smad signaling system // EMBO J. 2000. 19: 1745-1754.
35. Massague, J. The transforming growth factor- P family // Annul. Rev. Cell Biol. 1990 6: 597-641.
36. Sanderson, N., Factor, V., Nagy, P., et al. Hepatic expression of mature transforming growth factor beta 1 in transgenic mice results in multiple tissue lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. 92: 2572-2576.
37. Hocher, B., Thone-Reineke, C., Rohmeiss, P., et al. Endothelin-1 transgenic mice develop glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, and renal cysts but not hypertension // J. Clin. Invest. 1997. 99: 1380-1389.
38. Hocher, B., Schwarz, A., Fagan, K.A., et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation in ET-1 transgenic mice // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. 23: 19-26.
39. Tatrai, A., Foster, S., Lakatos, P., et al. Endothelin-1 actions on resorption, collagen and noncollagen protein synthesis, and phosphatidylinositol turnover in bone organ cultures // Endocrinology. 1992. 131:603-607.
40. Dawes, K.E., Cambrey, A.D., Campa, J.S., et al. Changes in collagen metabolism in response to endothelin-1: Evidence for fibroblast heterogeneity // Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996. 28:229-238.
41. Rockey, D.C., Chung, J.J. Endothelin antagonism in experimental hepatic fibrosis. Implications for endothelin in the pathogenesis of wound healing // J. Clin. Invest. 1996. 98:1381-1388.
42. Park, S.H., Saleh, D., Giaid, A., Michel, R.P. Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the
effect of an endothelin receptor antagonist // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. 156:600-608.
43. Cho, J.J., Hocher, B., Herbst, H., et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis // Gastroenterology. 2000. 118:11691178.
44. Motoyoshi, Y., Matsusaka, T., Saito A. et al. Megalin contributes to the early injury of proximal tubule cells during nonselective proteinuria // Kidney Int. 2008. 74, 1262-1269.
45. Zoja, C., Donadelli, R., Colleoni, S., et al. Protein overload stimulates RANTES production by proximal tubular cells depending on NF-kappa B activation // Kidney Int. 1998. 53: 1608-1615.
46. Zoja, C., Benigni, A., Remuzzi, G. Protein overload activates proximal tubular cells to release vasoactive and inflammatory mediators // Exp. Nephrol. 1999. 7: 420-428.
47. Wang, Y., Rangan, G.K., Tay, Y.C., Harris, D.C. Induction of monocyte chemo attractant protein-1 by albumin is mediated by nuclear factor kappaB in proximal tubule cells // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. 10: 1204-1213.
