Научная статья на тему 'МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ИШЕМИИ'

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ИШЕМИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
343
52
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кадималиева З. Ф., Мохаммед М. Т., Кличханов Н. К.

В статье приводятся сведения об экспериментальных моделях на животных, наиболее близко воспроизводящих клинические аналоги различных форм ишемического повреждения головного мозга. Рассмотрены современные данные, раскрывающие механизмы повреждения головного мозга при этой форме патологии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кадималиева З. Ф., Мохаммед М. Т., Кличханов Н. К.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ИШЕМИИ»

БИОЛОГИЯ

УДК 577.151

Механизмы повреждения головного мозга при ишемии (обзор) 3. Ф. Кадималиева, М. ТМохаммед, Н.К Кличханов

Отмеченный в последние годы рост распространенности сосудистых заболеваний обусловил увеличение частоты развития церебрального инсульта. К этой группе патологии отнесены ишемические инсульты (инфаркты мозга, примерно 80 %), первичное внутричерепное кровоизлияние (примерно 15 %) и субарахноидальные кровоизлияния (примерно 5 %) [1]. Ишемический инсульт (инфаркт мозга) - одна из наиболее тяжелых форм сосудистых поражений мозга, занимающая в России второе место в структуре общей смертности, и первое место - как причина стойкой утраты трудоспособности [2]. Ежегодно в России переносят инсульт более 450 -500 тыс. чел. [3]. Высокая заболеваемость, частые неблагоприятные исходы, в том числе летальные, высокий процент инвалидизации трудоспособного населения - все это позволяет считать инсульт проблемой медицинской и социальной значимости, и поэтому изучение биологических и медицинских аспектов проблемы ишемии мозга постоянно остается в центре внимания исследователей.

Экспериментальные модели ишемии головного мозга. Изучение различных форм ишемического повреждения головного мозга основывается на применении экспериментальных моделей на животных, наиболее близко воспроизводящих клинические аналоги этой формы патологии [4, 5].

Различают две категории моделей церебральной ишемии: модели глобальной и локальной ишемии [5]. В эксперименте глобальную ишемию моделируют путем окклюзии сонных артерий, снабжающих передний мозг, чаще в сочетании с гипотензией (от 5 до 30 мин.) и последующей рециркуляцией [6]. Тремя наиболее часто используемыми моделями глобальной ишемии являются 4-сосудистая окклюзия и 2-сосудистая окклюзия в комбинации с гипотонией у крыс, и 2-сосудистая окклюзия у песчанок и у трансгенных мышей [7, 8].

Этот тип ишемии вызывает гибель нейронов преимущественно «избирательно уязвимых» регионов мозга.

Моделирование фокальной ишемии сводится к прекращению кровотока в определенном сосуде мозга, т. е. его окклюзии. Независимо от способа создания острая артериальная окклюзия приводит к резкому снижению объема мозгового кровотока, причем, если мозговой кровоток ниже 10 мл/100 г ткани в минуту, развивается церебральный инфаркт с гибелью всех элементов ткани мозга [9].

В настоящее время предпочтение при выборе экспериментального метода отдается моделям фокальной ишемии, воспроизводящим очаги локального повреждения [10]. Основное требование, предъявляемое к моделям фокальной ишемии, состоит в создании воспроизводимого из опыта в опыт постоянного по локализации и объему ишемического очага, что необходимо для количественной оценки степени повреждения мозга и эффективности использования фармакологических препаратов. Этому требованию отвечает неинвазивный, позволяющий выбрать нужную локализацию, метод фотостимулируемого тромбоза сосудов коры головного мозга [11], наиболее адекватно воспроизводящий картину клинического ишемического инсульта.

Два важных признака отличают очаговую ишемию от глобальной: первый - при очаговой ишемии кровоток всегда выше, второй - имеется значительная разница в состоянии вещества мозга в центре ишемии и в самом отдаленном от нее участке, что сопровождается различным метаболизмом мозга [12].

Патогенетические механизмы ишемии. Причиной острой ишемии является снижение мозгового кровотока. При снижении уровня кровотока до 55 мл на 100 г в 1 мин. (первый критический уровень) возникает первая реакция в виде торможения белкового синтеза, при снижении до 35 мл на 100 г в 1 мин. (второй критический уровень) сопровождается активацией анаэробного гликолиза. Нарастающая ишемия (снижение кровотока до 20 мл на 100 г в 1 мин. - третий критический уровень) оно приводит к формированию энергетической недостаточности и как следствие к дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу нейротрансмиттеров. Аноксическая деполяризация мембран и смерть клеток происходят при достижении уровня мозгового кровотока 10 - 15 мл на 100 г в 1 мин. [13].

Развитие энергетического дефицита и лактат-ацидоза запускает пато-биохимические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах ЦНС и вызывают нейрональную дисфункцию, астроцитоз, микрогли-альную активацию, а также сочетанную с ним дисфункцию трофических факторов [14]. Исходом данных изменений является формирование инфаркта мозга, происходящее по двум основным механизмам: некротической смерти нейрона и апоптоза, или программированной смерти.

Метаболизм кислорода в наибольшей мере страдает в центральной зоне ишемии и в меньшей - в демаркационной зоне. Область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (менее 10 мл на 100 г в 1 мин.) становится необратимо поврежденной очень быстро - в течение 6-8 мин. с момента развития острого нарушения мозгового кровотока («сердце», или «ядерная» зона, инфаркта). В течение нескольких часов центральный «точечный» инфаркт окружен ишемизированной, но живой тканью (со снижением мозгового кровотока до 20 мл на 100 г в 1 мин.) - так называемой зо-

ной «ишемической полутени», или пенумбры (penumbra). В области пенум-бры в целом сохранен энергетический метаболизм, и имеются лишь функциональные, но не структурные изменения.

Формирование 50 % от окончательного объема инфаркта происходит в течение первых 90 мин. с момента развития инсульта, 70 - 80 % - в течение 360 мин., в связи с чем первые 3 - 6 ч заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры. Однако «дофор-мирование» инфаркта продолжается 48 - 72 ч с момента развития инсульта, а возможно, и дольше (с учетом влияний сохраняющегося отека мозга и других отдаленных последствий ишемии) [15, 16].

Особенностью метаболизма мозга является интенсивный окислительный обмен. В нормальных условиях мозг взрослого человека потребляет 3 - 4 мл Ог/мин. на 100 г массы ткани (до 20 % всего поступающего в организм кислорода) [17]. Уменьшение этого показателя до 1, 5 мл и ниже ведет к значительным нарушениям метаболизма нервных клеток. Основным энергетическим субстратом мозга является глюкоза. При ишемии количество глюкозы, поступающей в мозг, оказывается избыточным для окислительного метаболизма, протекающего в условиях дефицита кислорода. Развивающийся дисбаланс приводит к переходу тканей мозга на анаэробный метаболизм, следствием чего становится накопление лактата на конечных стадиях гликолиза. Прогрессирующий ацидоз вызывает повреждения тканей мозга [14, 18].

В основе развития очагового некроза на фоне ишемии мозга лежит деятельность глутамат-кальциевого каскада [15, 18, 19]. В этом процессе выделяют три основных этапа: 1) индукция (запуск), 2) амплификация (усиление) и 3) экспрессия (конечные реакции каскада, непосредственно приводящие к гибели клетки).

Дефицит макроэргических субстратов в мозге приводит к «обесточива-нию» №+-К+-АТФ-азной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом [15, 18]. Нарушение активного ионного транспорта обуславливает пассивный отток К+ из клеток, приток Са2+, что приводит к деполяризации клеточных мембран. Важным путем поступления кальция в клетку являются агонистзависимые кальциевые каналы, особенно те, которые контролируются рецепторами, активирующимися возбуждающими аминоацидэргическими медиаторами - глутаматом и аспартатом [15].

Глутамат-кальциевый каскад приводится в действие избыточным высвобождением возбуждающих нейромедиаторов (глутамата и аспартата) из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство [20, 21]. Выброс нейротрансмиттерных аминокислот наблюдается в течение 10-30 мин. с момента острой фокальной ишемии вследствие нарушений активного ионного транспорта и деполяризации пресинаптических мембран; их концентрации возвращаются к исходным через 30 - 40 мин. после восста-

новления кровотока. Глутатион - потенциальный резерв нейротоксичных аминокислот глутамата и цистеина, которые в высоких концентрациях участвуют в повреждении нейронов при ишемии головного мозга [22]. Существенное влияние на экстрацеллюлярные уровни аспартата и глутамата при острой мозговой ишемии, помимо величины и локализации ишемического очага, оказывают внеклеточные концентрации ионов К+, Иа+, величина рН внеклеточной среды и температура [21].

Мозг обладает высокой чувствительностью к окислительному стрессу, что обусловлено его биохимическими, физиологическими и анатомическими особенностями [23]. Метаболические процессы в мозговой ткани отличаются высокой степенью зависимости от насыщения кислорода. Мозг использует для этих целей 1/5 часть поступающего в организм кислорода и обладаег высокой скоростью процессов аэробного окисления [17]. Мембраны нервных тканей головного мозга содержат высокие концентрации полиненасыщенных жирных кислот [24]. Мозговая ткань богата ионами металлов переменной валентности, в частности железом [25]. Для мозговой ткани характерна высокая скорость метаболизма биогенных аминов, что сопряжено с генерацией АФК. В частности, моноаминоксидазная реакция сопряжена с образованием Н202 [26]. Продукция АФК может быть связана с метаболизмом медиатора дофамина и его аутоокислением [27]. В условиях окислительного стресса это может являться дополнительным источником генерации реакционно-способных радикальных продуктов, которые в присутствии металлов переменной валентности могут инициировать ПОЛ. В мозговой ткани микроглия функционирует подобно макрофагам, генерируя супероксидный анион-радикал, что имеет большое значение для ЦНС, особенно в условиях инфекционного поражения [28]. Для мозговой ткани характерна низкая активность отдельных компонентов ферментов АОС, в частности каталазы, которая локализована в микропероксисомах нейронов, и глутатионпероксидазы [23].

При ишемии основным источником АФК являются митохондрии. Нарушение системы дыхательных ферментов приводит к накоплению субстратов, коферментов, флавин- и гемсодержащих соединений в восстановленном состоянии, повышается восстановительный потенциал тканей [29]. В этих условиях за счет избытка донаторов электронов и протонов может происходить утечка единичных электронов,_ сопряженная с одноэлектрон-ным восстановлением 02 и образованием 02 *.

При ишемии нарушается синтез АТФ, наблюдается частичная деполяри-

2+

зация мембран и перераспределение в тканях ионов Са , что приводит к повышению их уровня в циггозоле [29, 30]. Кальций активирует протеазы, которые превращают ксантиндегидрогеназу в ксантиноксидазу. В период ишемии усиленное потребление АТФ ведет к аккумуляции продуктов катаболизма пуринов гипоксантина и ксантина, которые в период реперфузии и притока кислорода метабол изируются ксантиноксидазой с образованием большого коли-

чества супероксидного аниона-радикала и перекиси водорода [21].

Избыточное внутриклеточное накопление ионов Са2+ запускает каскадный механизм ферментативных реакций, приводящих к катаболическому повреждению нейрона [30]. Особенно разрушителен распад фосфолипи-дов в наружной клеточной мембране и в мембранах внутриклеточных орга-нелл. Одним из продуктов деградации фосфолипидов является арахидоно-вая кислота, метаболизм которой значительно интенсифицирует процессы свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов [15].

На более поздних стадиях ишемического поражения наблюдается приток в ткань нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток, продуцирующих активные формы кислорода, которые можно считать важными источниками образования активных метаболитов кислорода при гипоксии. В условиях ишемии, вызванной 24-часовой двусторонней окклюзией общих сонных артерий у крыс, наблюдали активацию дыхательного взрыва лейкоцитов [18, 31],

В заключение следует отметить, что моделирование функциональных расстройств при ишемическом повреждении коры головного мозга разной локализации и выяснение механизмов повреждающего действия ишемии являются необходимыми условиями для разработки и оценки эффективности новых лекарственных препаратов.

Литература

1. Трогиин В.Д., Густое А.В. Острые нарушения мозгового кровообращения. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 432 с.

2. Верещагин КВ., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Ж-л неврологии и психиатрии. 2001. № 1.-С. 34-40.

3. Гусев Е.И., Скворцова В.И, Ишемия головного мозга. - М: Медицина. 2001.-328 с.

4. Фишер М, Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее // Ж-л неврологии и психиатрии. 2001. № 1. -С.21 - 33.

5. Lipton P. Ischemic cell Death in the brain neurons // Phisiol. Rew. 1999. V. 79. № 4. - P. 1431 - 1568.

6. Rosemary L. Experimental neuronal protection in cerebral ischemia 11 J. Clin. Neurosci. 1997. V. 5. - P. 290 - 302.

7. Strijbos P.J., Leach M.J., Garthwaite J. Vicious cycle involving Na channels, glutamate release and NMDA receptors mediates delayed neurodegeneration through nitric oxide formation // J. Neurosci. 1996. 16. - P. 5004 - 5013.

8. Kitagawa K., Matsumoto M., Yang G.M. Cerebral ischemia after bilateral carotid artery occlusion and intraluminal suture in mice: evaluation of the patence of posterior communicating artery // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998. 18. -P. 570-579.

9. Nedergaard М. Mechanisms of brain damage in focal cerebral ischemia // Acta Neurol. Scand. 1988. V. 77.-P. 81 - 101.

10. Романова Г.А., Шакова Ф.М. Дизрегуляция когнитивных функций при локальной ишемии префронтальной коры головного мозга крыс // Нейро-науки. 2006. Т. 3, № 5. - С. 10 - 16.

11. Green A.R., Odergren Т., Ashwood Т. Animal models of stroke: do they have value for discovering neuroprotective agents? 11 TRENDS Pharmacol. Sci. 2003. V. 24, № 8. - P. 402-408.

12. Wahlgren N.G. Cytoprotective therapy for acute stroke // M. Fisher (Ed.) Stroke Therapy. Boston: Butterworth and Heinemann, 1995. — P. 315 — 350,

13. Lopez-Hernandez E.f Solis H. Cerebral ischemia: some secondary alterations and animal models // Arch Neurocien (Мех). 2005. Vol. 10. № 3. - P. 160 - 167.

14. Чеснокова Н.П., Понукалина E.B., Бизснкова М.Я. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза // Совр. наукоемк. технол. 2007. № 7. - С. 31 - 38.

15. Гусев Е.К, Скворцова В.И., Коваленко А,В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии мозга // Ж-л невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. Т. 99, № 2. - С. 65 -70.

16. Скворцова В.И. Реперфузионная терапия ишемического инсульта // CONSILIUM medicum. 2004. Т. 6, № 8.

17. Ames I. A. CNS energy metabolism as related to function 11 Brain Research Rev. 2000. V. 34. - P. 42-68.

18. Стволинский С.Л., Доброта Д. Противоишемическая активность карно-зина // Биохимия. 2000. Т. 65. Вып. 7. - С. 998 - 1005.

19. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия. 2000. Т. 65. Вып. 7. -С. 981 -990.

20Аврова КФ. и др. Предотвращение антиоксидантами нарушений обмена ионов кальция при действии глутамата на синаптосомы коры мозга крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1999. Т. 85, № 4. -С. 488-496.

21. Perlman J.M. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatrics. 2006. V. 117, № 3. - P. 528 - 533.

22. Колесниченко Л.С,, Кулинский В.И., Сотникова Г.В., Ковтун В,Ю. Влияние направленного изменения концентрации глутатиона на температуру тела и толерантность к ишемии головного мозга // Биохимия. 2003. Т. 68. Вып. 5.-С. 656-663.

23. Halliwell В. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? 11 J. Neurochem. 2006. V. 97. - P. 1634 - 1658.

24. Kpenc EM. Липиды клеточных мембран. Эволюция липидов мозга. Адаптационная функция липидов. - Л.: Наука, 1981. - 339 с.

25. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности

нейрона // Успехи физиол. наук. 2003. Т. 34, № 3. - С. 21 - 34.

26. Gal S., Zheng И., Fridkin М., Odim М.В. Novel multifunctional neuroprotective iron chelator-monoamine oxidase inhibitor drugs for neurodegenerative diseases. In vitro selective brain monoamine oxidase inhibition and prevention of MPTP-induced striatal dopamine depletion I I J. Neurochem. 2005. V. 95. - P. 79 - 88.

27. Spencer J.P. et all. Conjugates of catecholamines with cysteine and GSH in Parkinson's disease: possible mechanisms of formation involving reactive oxygen species // J. Neurochem. 1998. V. 71. - P. 2112 - 2122.

28. Duncan A.J., Heales S.J. Nitric oxide and neurological disorders // Mol. Aspects Med. 2005. V. 26. - P. 67 - 97.

29. Fiskum G et all. Protection against ischemic brain injury by inhibition of mitochondrial oxidative stress // J. Bioener. Boniembr. 2004. V. 36, № 4, - P. 347 - 352.

30. Warner D.S., Sheng H., Batinic-Haberle L Oxidants, antioxidants and the ischemic brain // J. Experim. Biol. 2004. V, 207. - P. 3221 - 3231.

31. Федорова Т.Н., Болдырев A.A., Ганнушкина KB. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга // Биохимия. 1999. Т. 64. Вып. 1.-С. 94-98.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.