CC BY
423
Г. А. Постникова
МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
(Обзор литературы и собственные данные)
Кировская государственная медицинская академия
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое си стемное воспалительное заболевание соедини тельной ткани с поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного поли артрита и разнообразными экстраартикулярны- ми проявлениями.
Почечная патология обнаруживается при РА с высокой частотой - около 60%, по данным раз ных авторов [6,15.18].
У больных РА могут встречаться различные почечные заболевания: вторичный амилоидоз почек, гломерулонефрит, интерстициальный не фрит, васкулит почечных сосудов, нефроскле- роз, а в некоторых случаях - их сочетания [1,6,15]. Этиологически очень условно пораже ния почек у больных РА можно разделить на 2 группы: во-первых, нефропатия как одно из эк- страартикулярных проявлений или осложнений самого РА, например, васкулит почечных сосу дов, хронический гломерулонефрит, вторичный амилоидоз, и во-вторых, как осложнение лекар ственной терапии РА: анальгетическая нефропа тия (АН), лекарственный гломерулонефрит.
Патогенез таких разных почечных заболева ний не может быть одинаковым. Васкулит по чечных сосудов и гломерулонефриты имеют им мунную природу, в основном - иммунокомплек- сную; в тяжёлых случаях фиксируются признаки аутоиммунного процесса. Токсическое воздей ствие длительного приёма НПВП на фермент ные системы клеток эпителия почечных каналь цев и интерстиция лежат в основе развития АН. В настоящей статье сделана попытка освещения механизмов развития различных поражений по чек при РА.
Системный ревматоидный васкулит чаще встречается у мужчин, ассоциируется с высокой активностью и серопозитивностыо. По данным Bely М. et al. [13], при аутопсии пациентов с РА системный васкулит с вовлечением внутренних органов встречался в 36 из 161 случаев, что со ставляет 22,4%, при этом поражение почек отме чено у половины пациентов, то есть у 18 из 36. У одного из них причиной смерти явился васку лит, осложнившийся тромбозом одной из почеч ных артерий, инфарктом почки и острой почеч ной недостаточностью. То, что васкулит внут ренних органов, в том числе и почечных сосу дов, прижизненно диагностируется редко - у 0,1 - 0,2% больных, по-видимому, обусловлено на личием в большинстве случаев скудной клини ческой симптоматики и неспецифичностью сим птомов. У пациентов с ревматоидным васкули- том почечных сосудов чаще выявляется неболь шое транзиторное снижение почечной функции вместе с преходящей гематурией, говорящей о локальном воспалении, а тяжелая почечная не достаточность наблюдается редко [8,12]. Решаю щее значение для диагностики имеет исследова ние почечного биоптата. но биопсия почки вви ду дороговизны и возможности тяжёлых ослож нений не показана при минимальном мочевом синдроме. Boers М. сообщает о неоднородном, очаговом поражении сосудов при РА, что может приводить при биопсии почки к захвату непов режденного участка почечной ткани, поэтому частота васкулита почечных сосудов при РА, обнаруженная при аутопсии, гораздо выше ди агностируемой прижизненно по данным био псии почки [15].
При РА могут поражаться сосуды любого калибра, но наиболее часто обнаруживается вос паление средних и мелких артерий по типу па- нартериита. В стенках сосудов при ревматоид ном васкулите обнаруживают депозиты Ig G. Ig М и С,, что свидетельствует об иммунокомплек- сной природе васкулита. На это же указывают снижение уровня С,, С4 и активация С, в сыво ротке крови, высокий уровень РФ, циркулирую щих иммунных комплексов (ЦИК) и криоглобу- линов в крови [8,13]. При РА имеется связь меж ду уровнем ЦИК, активностью суставного про цесса и развитием васкулита. При наличии сис темных проявлений уровень ЦИК значительно выше, чем при суставной форме, независимо от активности суставного процесса [1,15]. Считают, что иммунные комплексы вызывают ряд цепных реакций, индуцирующих и поддерживающих воспаление при РА, что обусловливает прогрес сирующее течение заболевания с присоединени ем поражения внутренних органов, в том числе и почек [6,12]. При поражении почек у больных РА часто выявляется повышение уровня Ig М и Ig А [6,15]. В - клеточная активация при РА при водит к гиперпродукции различных аутоанти- тел, в том числе антител к нативной и денатури рованной ДНК. У больных РА при наличии ан тител к ДНК достоверно чаще диагностировался системный васкулит с поражением сердца, почек, печени [1,8]. Ревматоидный васкулит ас социируется с антителами к цитоплазме нейтро- филов (ANCA), антиэндотелиальными антителами и повышением уровня фактора фон Виллеб- рандта в сыворотке крови [1,8,23]. Изучена так же ассоциация между высокими уровнями Ат-2 и фактора фон Виллебрандта у больных РА с разными формами васкулита. Boers М. в 1990 г. сообщал об активации ренин-ангиотензиновой системы в виде повышения активности ренина и проренина в плазме крови у больных с тяжёлым течением РА. относя это к косвенным доказа тельствам васкулита почечных сосудов [15]. Са- морядова О.С. (1991 г.) считает, что артериаль ная гипертензия при РА является одним из про явлений ревматоидного
васкулита, основываясь на том, что при РА с А Г имеется достоверная связь между уровнем Ат-2 в сыворотке крови и показателями клинической и иммунологической активности РА - повышением СОЭ и титров РФ. Подтверждением этого, по её мнению, является определённый антигипертензивный эффект им- муносупрессивного препарата циклофосфамида [9]. Все эти данные могут свидетельствовать о более высокой частоте васкулита почечных со судов при РА, чем это принято считать традици онно.
11ри наличии мочевого синдрома - протеину- рии и/пли гематурии - у больных РА часто вы являются гломерулонефриты: по данным био псий почки - до 67% от общего числа нефропа- тий [11,12,15].
Патогенез гломерулонефритов при РА явля ется иммунным и практически всегда - иммуно-комплексным [1,6.11]. В настоящее время механизм иммунокомплексного повреждения почек достаточно хорошо изучен. Попадающие с то ком плазмы в почки ЦИК в физиологических условиях либо удаляются с мочой, либо попада ют в мезангий, где фагоцитируются мезангиаль- ными макрофагами, а также растворяются за счет местной активации комплемента. Избыточ ному отложению ЦИК в мезангии способствует 3 группы факторов: свойства самих ЦИК - их большой размер и плохая растворимость, зави сящая от активации системы комплемента (пло хо удаляются ЦИК, содержащие Ig М- из-за их большого размера, и Ig А - из-за слабой актива ции комплемента); повышенное образование ЦИК вследствие, например, хронического вос паления; и повышение внутриклубочкового дав ления [10]. При повышении давления в капилля рах клубочка усиливается поступление ЦИК в мезангий. Если ЦИК поступает слишком много, мезангиальные фагоциты не успевают удалять их, и они длительно персистируют в мезангии. образуя агрегаты крупных нерастворимых им- мунокомплексных депозитов. Если продолжает ся иммунное воспаление, в состав иммунных комплексов включаются новые антитела (напри мер, РФ), создавая условия для фиксации и по вреждающей активации комплемента и вызывая развитие иммунокомплексного гломерулонеф- рита [6,11]. Активация системы комплемента играет важную роль в развитии воспаления и им мунного ответа, активации фагоцитов и синтезе цитокинов. К провоспалительным цитокинам относят прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а) [11,12]. Отмечено, что при РА увеличение уровня растворимых форм рецепторов ФНО-а и ИЛ-6 коррелирует с воспалительной активностью за болевания: его лабораторными показателями (величиной СОЭ и концентрацией С-реактивно- го белка) и клиническими параметрами сустав ного воспаления (выраженность боли, длитель ность утренней скованности ) [12]. Склерозиру-ющим действием обладают тромбоцитарный фактор роста (тц-ФР) и трансформирующий фактор роста (ТФР). Фиброгенные свойства ТФР были продемонстрированы в эксперимен тах, когда повторные инъекции цитокина мы шам вызывали тяжелый почечный и печеночный фиброз [20]. Обнаружено также, что Ат-2 инду цирует экспрессию тц-ФР и ТФР в гладкомы- шечных и мезангиальных клетках, и этот эффект значительно подавляется введением и-АПФ [24].
Чаще всего при РА обнаруживается мезанги- опролиферативный (34%) и мембранозный (31%) гломерулонефриты, гораздо реже - гломе рулонефрит с минимальными изменениями (11%) и мембранопролиферативный (7%)[18]. По данным Helin H.J.и соавторов (1995 г.), у паци ентов с изолированной протеинурией одинаково часто выявлялся мезангиопролиферативный и мембранозный гломерулонефрит. У пациентов с гематурией в два раза чаще обнаруживали ме зангиопролиферативный гломерулонефрит [12].
Мезангиопролиферативный гломерулонеф рит является наиболее характерным и проявле нием самого РА. В 2/3 случаев он развивается с началом РА, до назначения какой-либо терапии [11.18]. При световой микроскопии мезангиоп- ролиферативному гломерулонефриту соответ ствует гиперклеточность мезангия, при иммуно- флуоресценции в мезангии выявляют гранулы депозитов, содержащие Ig G, А и М и комплемент С, [11,18]. Клинически мезангиопролифера тивный гломерулонефрит, как правило, сочета ется с высокой активностью РА, повышением в крови уровня Ig М и IgA, которые могут вхо дить в состав иммунных депозитов. Мочевой синдром в течение нескольких лет может быть транзиторным или стойким, в зависимости от тяжести заболевания. При прогрессировании гломерулонефрита присоединяется А Г. Исходом заболевания является нефросклероз с развитием ХПН [1,6,11].
При анализе связи почечной патологии с ле чением РА установлено, что гломерулонефрит с минимальными изменениями обычно является осложнением терапии нестероидными противо воспалительными препаратами (НПВП), появля ясь чаще через 2 - 6 недель от начала лечения. При электронной микроскопии обнаруживают слияние между собой коротких отростков подо- цитов. В некоторых случаях имеются мононук- леарная инфильтрация и значительный отёк ин- терстиция. дистрофия клеток эпителия почечных канальцев, что позволяет говорить о сочетании гломерулонефрита с минимальными изменения ми с острым интерстициальным нефритом [10,18,22]. Клинически наблюдается изолирован ная протеинурия - умеренная или массивная с развитием нефротического синдрома, иногда требующая применения глюкокортикостероидов (ГКС) [10,22]. Мембранозный гломерулонефрит в 2/3 случаев также чётко связан с лечением пре паратами золота или Д-пеницилламином. или реже с НПВП [10,15,18]. В 1/3 случаев мембра- нозная нефропатпя не имеет отношения к тера пии, поскольку изменения в анализах мочи появ лялись до того, как назначалось какое-либо ле чение. В этом случае её можно рассматривать как проявление ревматоидного процесса [11,18]. Морфологические изменения при мембранозной нефропатии включают иммунные депозиты,
рас положенные подэпителиально и утолщение ба- зальной мембраны, выявляемое в поздней ста дии. Клинически наблюдается появление изоли рованной протеннурии или в сочетании с гема турией, нефротический синдром обычно наблю дается при лекарственной этиологии мембраноз- ного гломерулонефрита [11]. Крайне редко встречаются при РА гломерулонефриты с быст-ропрогресспрующим течением. Harper L. с соав торами (1995 г.) сообщает о 10 пациентах РА с фокально-сегментарным некротизирующим гло- мерулонефритом. У половины из них имелись признаки экстраренального васкулита и обнару живались ANCA; у 9 развилась терминальная ХИН в короткие сроки, несмотря на агрессив ную терапию с применением ГКС и цитостати- ков (ЦС) [16]. Однако даже в этих случаях в сы воротке крови не обнаруживались антитела к базальной мембране клубочков, что позволяет сделать вывод об иммунокомплексной природе и этих тяжёлых вариантов нефритов.
Лекарственная нефропатия часто возникает при лечении РА солями золота или Д-пеницил- ламином [1.10,12]. «Золотая нефропатия» разви вается не только при парентеральном, но и при пероральном лечении препаратами золота у 2 - 10% пациентов, проявляясь протеинурией. У 1 - 2% развивается тяжелый нефротический синдром [10,11,12]. Гистологические изменения включают различные морфологические варианты гломерулонефрита. Чаще всего обнаруживается мембранозный, реже -гломерулонефрит с мини мальными изменениями и мембрано-пролифера- тивный. «Золотой нефрит» отличается благо приятным естественным течением с полной нор мализацией анализов мочи в среднем через 11 месяцев после отмены препарата [10,11]. Терапия солями золота реже может вызывать и дру гие типы поражения почек: канальцевые дисфун кции, острый интерстициальный нефрит с ОПН. васкулит почечных сосудов [10].
При лечении Д-пеницилламином протеину рия обнаруживается у 9% больных РА, обычно через 6 месяцев от начала терапии, когда кон центрация препарата в крови становится макси мальной. У 10% из них развивается нефротический синдром [10,15]. Морфологически выявляется классический иммунокомплексный мембра нозный гломерулонефрит. Механизм поврежде ния почек предположительно связан с накопле нием лекарства в проксимальных и дистальных канальцах, повреждением эпителия и высвобож дением аутоантигена щеточной каемки. Это за пускает процесс образования иммунных комп лексов, фиксирующихся на базальной мембране подэпителиально и приводит к развитию мемб- ранозного гломерулонефрита. Данная гипотеза была экспериментально подтверждена на кры сах [11]. Установлена связь между серопозитив- ностью, повышением уровня Ig М и Ig А и тяже стью почечной патологии при РА. Считается, что частое присутствие иммунных депозитов в почках, обнаруживаемое вообще при РА, чрез вычайно способствует развитию лекарственных поражений, в том числе и при терапии Д-пени цилламином. Это объясняет тог факт, что не фропатия гораздо более часто развивается при лечении Д-пеницплламином у больных РА. чем у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, хотя последние получают данную терапию по жизненно [11].
Вторичный амилоидоз почек является гроз ным осложнением РА и одной из главных при чин развития почечной недостаточности и смер ти у больных РА. У больных ювенпльным РА вторичный амилоидоз почек является причиной смерти в 30% случаев, и обнаруживается на аутопсии в 40% [1,6,15]. У взрослых больных РА прижизненно амилоидоз почек диагностируют в 2 - 23%. посмертно амилоидоз обнаруживают у 10 - 25% болевших РА [1.13.15]. Во многих стра нах РА находится на первом месте в ряду при чин вторичного амилоидоза, поскольку до 56% пациентов с амилоидозом страдают РА [15].
Многочисленные авторы отмечают, что важ нейшим фактором развития амилоидоза являет ся постоянно сохраняющаяся активность РА [1.6.12,14]. При воспалении резко возрастает синтез клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами) альфа-глобули на SAA - острофазового белка, по функциональ ным свойствам близкого С-реактивному белку. Цитокины, продуцируемые активированными моноцитами-макрофагами, вызывают экспрес сию острофазового белка SAA, а также экспрес сию протеолитических ферментов, в норме рас щепляющих этот белок. Считают, что образова ние растворимого АА-белка осуществляется в результате неполного расщепления SAA протеа-зами, связанными с мембраной моноцитов-мак- рофагов. Полимеризация растворимого АА-бел- ка в амилоидные фибриллы происходит также на поверхности макрофагов механизмом пере крестного связывания полипептидов при учас тии мембранных ферментов. Возможно, имеется генетическая предрасположенность к образова нию амилоидных фибрилл, поскольку в после дние годы получены доказательства существова ния у человека нескольких молекулярных форм SAA. В составе амилоидных фибрилл обнаруже ны фрагменты лишь пяти из них, чем, по-види мому, и объясняется развитие амилоидоза толь ко у части больных РА [12].
Процессу преципитации амилоидных белков в тканях способствуют местные факторы: рН, электрический заряд, гидратационное напряжение клеточных мембран [12]. Характер отложения амилоида в почках может быть гломеруляр- ным и васкулярным - с преимущественным от ложением амилоида в клубочках или в стенках крупных сосудов, строме пирамид и капсуле по чек. В клубочках амилоид откладывается снача ла в мезангии, затем вдоль базальной мембраны. При этом степень протеинурии зависит не от массивности отложения амилоида в клубочках, а от степени деструкции ножек и самих тел клеток подоцитов [1,6,12].
Протеинурия выявляется в 100% случаев ами лоидоза при РА, причем в 70% - массивная про теинурия (более 3,5 г/сутки) с последующим развитием нефротического синдрома [1,6]. Также выявляются гиалиновые и восковидные ци линдры; иногда возникают тубулярные дисфун кции вследствие массивного отложения амило идных масс в интерстиции [12]. Гематурия неха рактерна. АГ наблюдается в 11 - 20% случаев в начале заболевания, в отсутствие поражения надпочечников, и не коррелирует с массивностью отложения амилоида в сосудах [9]. Вторичный амилоидоз всегда носит системный харак тер, поражая наряду с почками желудочно-ки- шечный тракт, печень, селезенку, сердце, надпо чечники, поджелудочную железу. Прогноз при вторичном амилоидозе крайне неблагоприятен, средняя продолжительность жизни больных со ставляет 1-3 года [1,6]. Причинами смерти явля ется не только терминальная ХПН, но и ослож нения нефротического синдрома (гиповолемия, тяжёлые инфекции), а также сердечная недоста точность и поражение других органов и систем [1, 12].
Диагноз амилоидоза ставится на основании гистологического исследования биоптатов под-слизистого слоя прямой кишки или желудка (до стоверность исследования - 70-85%), или био- птата почки (достоверность 95 - 100%) [1,6,18]. Биопсийный материал исследуют различными методами. Основными в клинике остаются окра сочные методы с конго-красным, гиацинт-вио- лет, йод грюн. В последние годы предложено использовать моноклональные антитела к фиб риллярному белку амилоида. Для диагностики и контроля динамики тканевых отложений амило ида в процессе лечения за рубежом в настоящее время используется метод сцинтиграфии с мече ным Jm сывороточным Р-компонентом, кото рый в организме обратимо связывается с амило идными депозитами и может быть количествен но оценен на серии сцинтиграмм [12].
В настоящее время исследуется значение ак тивного лечения РА, направленного на сниже ние уровня сывороточных предшественников амилоида. Установлено, что при лечении РА бо лее года цитостатпками (циклофосфаном, хло- рамбуцилом и, возможно, метагрексатом ), ами лоидоз возникает значительно реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдается уменьше ние его клинических проявлений и значительное продление жизни пациентов [14].
При употреблении НПВГ1 у больных РА мо гут развиться самые разные виды почечной па тологии: острый канальцевый некроз с ОПН, острый интерстициальный нефрит, хронический интерстициальный нефрит с папиллярным не крозом (анальгетическая нефропатия), лекар ственный гломерулонефрит [2,10,22].
Острые поражения почек, возникающие при приеме НПВП, связаны с их влиянием на почеч ную гемодинамику. Функция почек во многом зависит от выработки локальных почечных про- стогландинов (ПГ), которые синтезируются из арахидоновой кислоты с помощью двух изофер- ментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 отвечает за выработку ПГ, регулирую щих физиологическую активность клеток. ЦОГ-2 принимает участие в синтезе провоспали- тельных ПГ. Большинство НПВП подавляют ак тивность и ЦОГ-1, с чем связана их потенциаль ная нефротоксичность [2,10,22].
В эксперименте Елисевским Ю.М в 1995 г. показано, что при длительном введении индоме- тацина кроликам развивается воспалительная реакция интерстиция и дистрофические измене ния канальцев, доказанные морфологически [4]. Другие авторы сообщают об ухудшении фильт рационной функции у больных РА на фоне при ема НГ1ВП в виде снижения СКФ и уменьшения реабсорбции натрия [2,10,12,22]. Так, в наблюде нии Андросовой С.О. с соавторами в 1983 г. при лечении индометацином 310 больных у 20% па циентов было выявлено снижение СКФ (до лече ния СКФ составляла в среднем 90 мл/мин., в пе риод лечения - 52 мл/мин.), что сопровождалось повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови [10]. В отдельных случаях гемо- динамические нарушения выражены резко и приводят к острому канальцевому некрозу с ОПН. Это может произойти при передозировке НПВП. при их сочетании с приемом алкоголя, и у пожилых людей [22].
Острый интерстициальный нефрит при лече нии НПВП (в основном, индометацином и ибуп-рофеном) развивается примерно у 1 - 2 из 10 000 человек [10]. Особенностями этой патологии яв ляются более частое развитие у женщин и пожи лых людей, редкость системных аллергических реакций, а также возможность появления мас сивной протеинурпн с формированием нефроти ческого синдрома, что требует назначения ГКС. Морфологически при этом в почках нередко вы является сочетание острого интерстициального нефрита с минимальными изменениями клубоч ков [11.22].
Хронический интерстициальный нефрит на фоне многолетнего приема Ш^П (анальгети- ческая нефропатия) обнаруживается у 10-30% пациентов с РА и характеризуется прогрессиру ющим течением с частым присоединением со- сочкового некроза и постепенным развитием ХПН [2.6,10,12]. Наиболее нефротоксичными считают смеси анальгетиков, особенно включа ющие фенацетин, однако в настоящее время признано, что поражение почек может развить ся на фоне длительного приема любого анальге тика или НПВП [10.22]. Длительность приема анальгетиков или НПВП до развития анальгеги- ческой нефропатии составляет более 5 лет. а суммарные дозы препаратов - выше 1 кг. [10]. Патологические изменения в почках обусловле ны прямым токсическим действием НПВП на эпителий канальцев и интерстициальную ткань, подавлением выработки локально-почечных 11 Г. развитием интерстициального фиброза. При морфологическом исследовании у больных анальгетической нефропатией обнаруживают дистрофию и атрофию эпителия почечных ка нальцев. фиброз интерстиция. а
также склероз капилляров слизистой оболочки мочевых путей (у 80-90% больных), сосочковый некроз (у 15-40% больных). Реже выявляются признаки вторичного фокально-сегментарного гломеру- лосклероза [10.22].
Ранним признаком АН является снижение от носительной плотности мочи, обнаруживаемое у 100% больных. У 25% отмечается нарушение ацидификации (стойкая щелочная реакция мочи), у 10% -развитие явного канальцевого ацидоза: мышечная слабость, судороги, кальци- фикация мозгового слоя почек, остеопороз [10]. Больных может беспокоить жажда, полиурия, никтурия. Мочевой синдром скудный, представ лен микрогематурией, незначительной протеи- нурией. У 70% больных АН выявляется абакте- риальная лейкоцитурия, у некоторых развивает ся рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей. Увеличение гематурии,эпизоды макроге матурии с почечной коликой могут быть вызва ны сосочковым некрозом и сопровождаться по вышением азотемии с быстрым спонтанным вос становлением функции почек, атаками пиело нефрита. Обструкция мочеточника, осложнен ная инфекцией, может привести к пионефрозу и сепсису. У большинства больных сосочковый некроз протекает бессимптомно, проявляясь лишь умеренным мочевым синдромом. Появле ние стойкой макрогематурии может свидетель ствовать о развитии уроэпителиальной карцино мы. которую находят у 2 - 10% больных АН [10]. Увеличение протеинурпн до массивной (более 3.5 г/сутки) указывает на тяжелое поражение клубочков - вторичный фокально-сегментарный гломерулосклероз и является плохим прогности ческим признаком, свидетельствующим о воз можности скорого (через 1-2 года)развития тер минальной XIIH [2,10]. При АН по УЗИ и КТ выявляется уменьшение размеров почек, неров ность их контуров, кальцификация сосочков. При цистоскопии часто обнаруживается харак терная пигментация треугольника мочевого пу зыря. обусловленная микроангиопатией сосудов слизистой оболочки. АН часто сопровождается признаками поражения других органов и сис тем: патологией желудочно-кишечного тракта (рецидивирующий стоматит, язвы желудка); ар териальной гипертонией, иногда злокачествен ного течения: генерализованным атеросклеро зом с возможным развитием стеноза почечных артерий, сосудов головного мозга, ишемической болезни сердца; пигментацией кожных покровов бледно-желтого цвета; бесплодием. У 80-90% больных АН имеются нервно-психические рас стройства. которые проявляются головной бо лью. личностными нарушениями, психозами [10]. Из-за скудности мочевого синдрома АН в 80% случаев диагностируется только при разви тии ХПН. Некоторые авторы считают анальге- тическую нефропатию самой частой причиной ХПН у больных РА, учитывая частоту приёма ими НПВП [10.12].
В последнее время появились НПВП. селек тивно блокирующие активность ЦОГ-2: мелок- сикам и др. Их применение позволило в значи тельной степени снизить частоту побочных эф фектов со стороны желудочно-кишечного трак та. В настоящее время проводятся исследования влияния этих препаратов на здоровую и патоло гически измененную почку. Дюбанова Г.А. с со автор., 1999 г., сообщают о применении мелок- сикама у 90 больных с ревматической патологи ей, из которых 30 имели различные нефропатии. В процессе лечения только у одного больного с вторичным амилоидозом и ХПН II стадии ухудшилась функция почек. Снижения СКФ у остальных больных не наблюдалось [3]. Однако для подтверждения менее выраженного нефро- токсического эффекта селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с обычными НПВП требу ется проведение длительных контролируемых испытаний.
Выраженной нефротоксичностыо обладает циклоспорин А (сандиммун), в последнее время все шире используемый при РА. К механизмам хронической нефротоксичности циклоспорина относятся: сужение приносящей артериолы клу бочка и снижение СКФ, индукция NO-зависимо- го апоптоза клеток тубулярного эпителия и ин терстициального фиброза, стимуляция синтеза трансформирующего фактора роста и прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов почек и рецепторы тромбоцитов [10,12]. Сан- диммуновая нефропатия чаще манифестирует на 2-4 году лечения, характеризуется развиваю щимся интерстициальным фиброзом, артериаль ной гипертензией и медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. При использова нии высоких доз сандиммуна (10 мг/кг веса в сутки и более) развивается облитерирующая ар- териолопатия с гломерулопатией по типу фо- кально-сегментарного гломерулосклероза и ге- молитико-уремический синдром, отличающиеся злокачественной АГ, высокой протеинурией и быстрыми темпами прогрессирования почечной недостаточности. Однако даже при использова нии малых и средних доз сандиммуна (менее 5 мг/кг веса в сутки) в 13-19% случаев развивается протеинурия и в 11% - АГ [10]. С учетом высо кой нефротоксичности циклоспорина при лече нии им больных РА предлагается ежемесячный контроль уровня креатинина в сыворотке крови и при его повышении на 30% и более - снижение дозы или отмена препарата. Предлагается также использовать с нефропротективной целью бло- каторы Са-каналов (верапамил. дилтиазем. ам- лодипин), которые устраняют почечную вазо- констрикцию, вызванную циклоспорином [10,12]. Патологический мочевой синдром часто встречается при РА и часто вызывает значитель ные трудности при его интерпретации. Это привело к использованию в литературе термина «ревматоидная нефропатия». которое подразу мевает и проявления РА, и побочные эффекты его терапии, а также сочетания этих поражений у одного больного [12,15].
Патофизиологическим признаком, объеди няющим столь разные нефропатии, является по степенное снижение фильтрационной функции почек [20,24]. В настоящее время большую роль в прогрессировании
различных нефропатий от водят гемодинамическим механизмам, реализу ющимся за счет повышения давления в капилля рах клубочка и развития гиперфильтрации в каждом нефроне. Гемодинамические механизмы прогрессирования нефропатий были раскрыты и теоретически обоснованы в целом ряде экспери ментальных и клинических работ, начало кото рым положили микропункционные исследова ния Hostetter с соавторами в 1981 г. и Brenner с соавторами в 1982 г. [17]. По современным пред ставлениям, главным пусковым моментом в воз никновении нарушении внутрипочечной гемоди намики (ВПГД) является патологическая актива ция РАС в ответ на иммуновоспалительное по вреждение почек и /или их ишемию, которая со провождается резким повышением концентра ции Ат-2 в крови и, особенно, в ткани почек [19,20,24]. Ат-2, являясь мощным вазоконстрпк- тором, вызывает спазм выносящей артериолы клубочка, поскольку в ней расположено наи большее количество рецепторов к ангиотензину. Сужение выносящей артериолы и приводит к повышению давления в капиллярах клубочка. Ат-2 обладает также мощным пролиферативным действием, индуцируя синтез таких факторов роста, как ТФР, тц-ФР и основной фактор рос та фибробластов. В эксперименте у крыс по вторные инфузии Ат-2 вызывали развитие ин терстициального фиброза и отложение в мезан гии коллагена 4 типа [19,24]. Каскад патологи ческих изменений, развивающихся при наруше нии ВПГД. в конечном итоге приводит к про- грессированию гломерулосклероза, интерстици ального фиброза и нефроангиосклероза, стре мясь к одному исходу - ХПН.
В последние годы активно изучаются вазоак- тивные гормоны эндотелия - эндотелии и оксид азота (NO) и их роль в прогрессировании нефро патий [5.12.20.21]. В почках эндотелии и NO про дуцируются эндотелиальными клетками клубоч ков и воздействуют на ВПГД, причем эффекты их противоположны. В противоположность эн- дотелину, активация синтеза NO расширяет по чечные сосуды [12,21]. Повышение синтеза NO в тканях, наблюдающееся при воспалительных за болеваниях, призвано осуществлять защитное действие, поскольку оказывает вазодилатирую- щий эффект, улучшает кровоснабжение воспа ленной ткани, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов, экспрессирует синтез белков анти- оксидантной защиты, компонентов дыхательной цепи и гликолиза, белков ионных каналов. Так же повышенный синтез NO приводит к супрес сии Т-клеточной пролиферации, подавлению продукции цитокинов, особенно - ИЛ-6 [5,21]. Однако избыток NO в условиях хронического воспаления может оказывать повреждающее действие на ткани, проявляя цитотоксический и провоспалительный эффект [12,21]. Показано, что у больных РА концентрация нитритов в сы воротке крови и синовиальной жидкости повы шена, с другой стороны, повышено и содержа ние продуктов окисления NO -пероксинитрита и 3-нитротирозина [21].
Для изучения частоты и характера пораже ний почек при РА нами обследовано 757 больных РА, находившихся на лечении в ревматологичес ком и нефрологическом отделениях Кировской областной клинической больницы в период с 1995 по 2002 гг. Частота выявленного патологического мочевого синдрома составила 59,7% (452 боль ных), что соответствует литературным данным [1.6,12]. В исследование включались больные толь ко с сохранной функцией почек. Следует отметить, что у больных с лёгкими формами РА изменения в анализах мочи отсутствовали.
Частота гломерулонефрита среди других не фропатий в нашем исследовании составила 31%. Мочевой синдром был представлен в основном незначительной протеинурией и/или микрогема турией, только у одной больной развился нефро тический синдром, который имел лекарственную этиологию: он возник на фоне приёма купрени- ла. У остальных больных такой чёткой связи с лекарственной терапией выявить не удалось. Больные, у которых патология почек определя лась нами как гломерулонефрит, имели самый молодой возраст (42,4 ± 9,8 лет) и наименьшую длительность РА (3,9 ± 4,0 лет). У нескольких больных нефропатия появилась на первом году РА. Большинство имели быстропрогрессирую- щее течение и тяжёлые формы РА со II - III сте пенью активности. Все больные кроме гломеру лонефрита имели другие системные проявления иммунного воспаления, такие как ревматоидные узелки, эписклерит, лимфоаденопатия, кожный васкулит, лихорадка. У 67% больных с гломеру- лонефритом выявлена АГ, причём у большин ства из них повышение АД зафиксировано в де бюте РА до начала терапии. Из лабораторных данных следует отметить в первую очередь вы сокий уровень РФ в сыворотке крови, -почти в 3 раза выше, чем у больных с другими нефропа- тиями, а также наиболее высокий уровень ЦИК и повышение уровня Ig G и IgA в сыворотке крови. Это свидетельствует о высокой активно сти и тяжести иммунопатологических реакций в данной группе больных, следствием которых могло явиться развитие гломерулонефрита.
Частота амилоидоза в нашем исследовании среди других нефропатий составила 18%. Все больные имели нефротический синдром.
Группа с хроническим интерстициальным не фритом (ХИН) оказалась наиболее многочис ленной и составила почти треть (31%) среди об следованных нами больных РА и половину (51%) всех вариантов нефропатий, что согласу ется с данными других авторов [12, 22]. Обраща ло на себя внимание снижение концентрацион ной функции почек: низкий удельный вес мочи, склонность к полиурии, никтурии; мочевой оса док скудный. Длительность РА у всех больных с ХИН была значительной: от 8 до 26 лет (в сред нем 12,8 ± 5,0), во всех случаях имелась средняя тяжесть и медленнопрогрессирующее течение РА. Длительность регулярного приёма НИ ВС равнялась стажу РА, у 1/3 больных НИ ВС явля лись
единственным средством лечения, что явля ется подтверждением лекарственной этиологии ХИН. Экстраартикулярные проявления обнару жены у 65% больных. Чаще всего это была ане мия, которая, как известно, может быть вызвана или усугублена систематическим приёмом анальгетиков и входит в число критериев аналь- гетической нефропатии. АГ также является од ним из критериев анальгетической нефропатии, поскольку связана с подавлением выработки по чечных простогландинов и в нашем исследова нии она наблюдалась у 75% больных, гораздо чаще, чем при других видах нефропатий. Кроме анемии выявлялись похудание, амиотрофии, по- линейропатия.
При исследовании ВПГД нами установлено, что нарушение ВПГД (выявляемое по отсут ствию почечного функционального резерва) у больных РА встречается с высокой частотой: у 33 из 75 обследованных пациентов, что состав ляет 44%. Интересно, что частота выявления на рушений ВПГД коррелировала с тяжестью, воспалительной и иммунологической активнос тью РА, наличием системной АГ; но не зависела от характера нефропатии. По нашему мнению, это свидетельствует о значительной роли гемо- динамических нарушений в развитии и прогрес сировании нефропатий при РА, а также откры вает новые возможности для их профилактики и лечения.
Для изучения роли N0 в развитии и прогрес сировании патологии почек при РА мы исследо вали содержание метаболитов NO в сыворотке крови и моче больных в зависимости от наличия нефропатии, состояния ВПГД и других факто ров. Наиболее высокий уровень метаболитов N0 в сыворотке крови и моче соответствовал тяжести и степени активности ревматоидного процесса. Закономерным является низкий уро вень нитритов в крови и моче больных РА при наличии системной АГ. При сравнении групп больных РА с нормальной и нарушенной ВПГД оказались различными соотношения между уровнем нитритов в крови и их экскрекцией с мочой: если в группе больных с нормальной ВПГД это соотношение было около 1, то у боль ных РА с нарушенной гемодинамикой уровень нитритов в крови превышал их экскрекцию с мочой, и это соотношение составило 0,6. Нару шение ВПГД коррелировало с наибольшей тя жестью и степенью активности ревматоидного процесса. Возможно, имеющаяся при высокой активности РА патологическая активация РАС и повышение синтеза Ат-2 и является непосред ственной причиной повышения внутриклубоч- кового давления, а отражением внутриклубоч-ковой гипертензии является снижение выделения стабильных метаболитов NO с мочой, которое, возможно, указывает также на наличие склеро тических процессов в сосудах клубочков. В этом случае представляется интересным проследить эффект от включения в терапию больных РА с нефропатиями и нарушением ВПГД препаратов, снижающих давление в капиллярах клубочка - и-АПФ.
Заключение
Выявленная в нашем исследовании высокая частота нефропатий у больных РА совпадает с данными других авторов. Больные РА с гломе- рулонефритами, патогенез которых при РА яв ляется иммунокомплексным, имели достовер но более высокие показатели активности им мунного воспаления (титры ЦИК, РФ, уровень IgA и G), чем больные РА с другими нефропа- тиями.
54% составили лекарственные нефропатии, в основном представленные АН; в одном слу чае имелся лекарственный иммунокомплекс- ный гломерулонефрит. Отсутствие ПФР, часто обнаруживаемое у больных РА в нашем иссле довании, не зависело от характера нефропа тии, но достоверно коррелировало с тяжестью, воспалительной и иммунной активностью РА и наличием АГ. У больных РА с нарушением ВПГД (отсутствием ПФР) наблюдали высокий уровень стабильных метаболитов NO в крови, отражающий тяжесть и активность ревматоид ного процесса, и относительное снижение экс- крекции нитритов с мочой, возможно вслед ствие наличия склеротических процессов в по чечной паренхиме.
Литература
1Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит // В кн.: Руководство по внутренним болезням. Ревматические болезни. Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. - М.: Медицина, 1997. - С. 257-295.
2.Дворкин Е.Б. О влиянии нестероидных противо воспалительных препаратов на состояние фильтраци онной функции почек больных ревматоидным артри том. Дис. канд. мед. наук. М. 1993.
3.Дюбанова P. A., Toe Н. Д., Мовчан Е. А. и др. Применение селективного ингибитора ЦОГ-2 мелок- сикама у больных с высоким риском развития осложнений // Тезисы докладов II съезда нефрологов Рос сии. М„ 18-22 окт. 1999. -С.77.
4Елисевский ЮМ. Кровообращение в почках при интерстициальных нефропатиях. Дис. доктора мед. наук. М.-1995.-С.18-21.
5.Кирпикова М.Н.. Бобков В.А.. Томилова И.К. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов у больных ревматоидным артритом // Тезисы докладов всероссийской конференции ревматологов. М., 2000. - С.56.
6.Крель А.А.. Варшавский В.А.. Каневской М.З., Семейкина О.В. Поражение почек у больных ревмато идным артритом // Тер. архив. - 1990. - № 6. - С. 104- 113.
7.Кутырина ИМ., Рогов В.А.. Шестакова M В.. Зверев К В. Гиперфильтрация как фактор прогресси рования хронических заболеваний почек // Тер. ар хив. 1992. - № 6. - С. 10-15.
8Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н. П. Вас- кулиты при ревматических заболеваниях // В кн. Вас- кулиты и васкулопатии. Ярославль: «Верхняя Волга», 1999.-С.515 - 540.
9.Саморядова О С., Жарова Е.А., Маеенко В.П. и др. Система ренин-ангиотензин-альдостерон и арте риальная гипертензия у больных ревматоидным арт ритом // Клиническая медицина. - 1991. -№ 2. - С.69- 71.
10.Тареева И.Е., Николаев А.Ю., Андросова С.О. Лекарственные поражения почек // В кн.: Нефроло гия. Руководство для врачей. Под ред. И.Е.Тареевой. М.: Медицина,2000. - С.372-382.
11Aclu D., Berisa P., Howie A.J. et al. Glomerulonephritis in rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheum. - 1993,- Vol.32.- P.
1008-101!.
12Bacon P.A., Moots R.J. Extra-articular rheumatoid arthritis // In Koopman W.J. Arthritis and allied conditions. 13-th. Ed. -1997. P.1071-1089.
13Bely M. Systemic vasculitis in rheumatoid arthritis: the frequency, severity and stages of vasculitis in various organs - a retrospective clinicopathologic stady of 161 autopsy patients // Annual Congress of Rheumatology. 2002 EULAR
14Bcrgluml K, Thyse/l //., Keller C. Results, principles and pitfalls in the management of renal AA- amyloidosis; a 10-21 years followup of 16 patients with alkylating cytostatics II J. Rheumatol. - 1993. Vol.20 (Suppl.12). - P.2051-2057. 15Boers M. Renal disorders in rheumatoid arthritis II Arthr. Rheum. - 1990. - Vol.20. - P.57-68.
16Harper L., Cockwell P., Howie A S. et al. Focal segmental necrotizing glomerulonephritis in rheumatoid arthritis // Q. J. Med. - 1997. - Vol.90. - P.125 (Up To Date 2000. Vol.8.).
17Hosteller Т.Н., Rennke H.G., Brenner B.M. The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies // Am. J. Med. - 1982. - Vol.72. - P.375-380.
18Nacano M., Veno M., Nishi S. et al. Analisis of renal patology and drug histori in 158 Japanese patients with rheumatoid arthritis // Clin Nephrol. -1998. - Vol.50. - P. 154-166.
19.Ofstad J., Horvei G., Kvam P.I. et al. Glomerular hemodynamics in progressive renal disease // Kidney Int. -1992. - Vol.41 (Suppl.36). -P.8-14.
20.Remuzzi D., Bertani T. The Patophysiologie of Nephropatia progression // The New England J.of Med. -1998. -Vol.339. -№ 20. -P.78-85.
21.Stefanovic-Racic M., Evans C.H. Nitric oxide and Arthritis // Arthritis and Rheumatism/ -1993. - Vol.36. - № 8. -P. 1036-1049.
22Stoves J., Rosenberg K., Hamden P. et al. Renal disease and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Nephrol. Dial. Transplant. -1998. - Vol.13. - P.227- 228.
23Voskuyl A.E., Zwindermann A.M., Westedt M.L. et al. The mortality of rheumatoid vasculitis compared with rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 1996.- Vol.39. - P266-271.
24.Wolf G. Angiotensin-II: a pivotal factor in the progression of renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. -1999. - Vol.14 (Suppl.l). -P.42-44.
Summary
MECHANISMS OF KIDNEYS IMPAIRMENTS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS: REVIEW OF SCIENTIFIC LITERATURE AND PERSONAL FINDINGS.
G.A. Postnikova Kirov State Medical Academy, Department of Hospital Therapy
The article analyzes diverse findings from scientific literature on frequency and types of kidney impairments in patients with rheumatoid arhritis (RA). Mechanisms of the development of nephropathies in patients with RA, as well as methods of diagnosis and treatment perspectives are considered.
The data and findings of the authors" investigations show high frequency of nephropathies in RA patients. The author evaluate the role of immune mechanism and toxic effects of medications in the development of the disease. Attention is drown to the role of intra- renal hemodynamics and stable metabolites NO in progression of nephropathies in patients with RA.
