CC BY
150
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12303
Механизмы гипоксически-ишемического повреждения мозга при инсульте, пути коррекции
А.В. Романенко, Э.Ю. Соловьева
Ишемический инсульт - патологический процесс, вызывающий разрушительные последствия в мозге и организме в целом. По данным многочисленных исследований в области цереброваскулярной патологии установлено, что при недостаточном кровоснабжении головного мозга возникает каскад патологических изменений. Было обнаружено, что среди всех возможных патологических механизмов ишемического повреждения ключевую роль в этом процессе играют повреждение свободными радикалами вследствие развития окислительного и нитрозивного стресса, а также эксайтотоксичность. Свободные радикалы способствуют нарушению функции белков, повреждению ДНК и развитию перекисного окисления липидов, что приводит к гибели нейронов. Кроме того, повреждение свободными радикалами тесно связано с индукцией геморрагической трансформации и отека мозга, которые являются основными осложнениями реваскуляризационной терапии и кардинально влияют на неврологические исходы вследствие нарушения ге-матоэнцефалического барьера. С целью достижения лучших клинических исходов и прогноза заболевания большое количество исследований направлены на изучение фармацевтических нейропротективных методов лечения ишемического инсульта для предотвращения свободнорадикального повреждения клеток и тканей мозга. Препарат этилме-тилгидроксипиридина малат (Этоксидол) может рассматриваться в качестве одного из патогенетически обоснованных антиоксидантных средств в комплексной медикаментозной терапии при ишемии мозга.
Ключевые слова: ишемический инсульт, эксайтотоксичность, окислительный стресс, нитрозивный стресс, антиок-сиданты, этилметилгидроксипиридина малат.
По данным изучения глобального бремени болезней, к 2050 г. более 1,5 млрд. человек в мире будут в возрасте 65 лет и старше, что может привести к значительному увеличению распространенности инсульта [1]. Острый ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире [2, 3]. Из-за возрастания численности пожилого населения в мире за последние десятилетия значительно увеличилась частота ИИ [4]. Следовательно, существует острая необходимость в исследовании новых методов лечения пациентов с ИИ, на долю которого приходится более 85% случаев среди всех нарушений мозгового кровообращения. Основными целями лечения острого инсульта являются сохранение нейронов головного мозга либо задержка распространения церебрального инфаркта на еще жизнеспособные клетки ишемической полутени (пенумбры). За последние 10 лет в ведении пациентов с ИИ был достигнут значительный прогресс. Одним из современных методов лечения больных с ИИ с доказательной эффективностью является системная тромболитиче-
Кафедра неврологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Анна Владимировна Романенко - аспирант. Элла Юрьевна Соловьева - докт. мед. наук, доцент, зав. кафедрой, зав. научно-исследовательской лабораторией биомедицинских исследований в неврологии. Контактная информация: Соловьева Элла Юрьевна, e.solovieva@mail.ru
ская терапия (ТЛТ). Также в рандомизированных клинических исследованиях, проведенных за последние несколько лет, была установлена ценность внутриартериальной механической тромбэктомии [5]. Однако возможны и осложнения после реваскуляризации, среди которых одним из самых серьезных является реперфузионное повреждение головного мозга [6].
Биохимическая основа патофизиологических процессов при ИИ головного мозга представляет собой сложный цикл взаимосвязанных молекулярных и клеточных механизмов [7]. В момент развития заболевания наблюдаются недостаток оксигенации нейронов, угнетение аэробного и активация анаэробного пути утилизации глюкозы, снижение энергообразования, нарушение транспорта потенциал-определяющих ионов, изменение кислотно-основного состояния, эксайтотоксичность, активация воспалительного процесса, окислительный и нитрозивный стресс, апоптоз [8]. Эта каскадная реакция в итоге приводит к глобальной гибели нейронов, глиальных и эндотелиальных клеток по механизму некроза или апоптоза [9]. В настоящем обзоре мы сосредоточимся на роли трех основных патологических процессов - эксайтотоксичности, нитрозивном и окислительном стрессе, которые характеризуются сложным ише-мическим каскадом последовательных взаимосвязанных реакций при развитии инфаркта мозга, а также на дополнительных методах лечения, направленных против повреждения нейронов свободными радикалами.
Эксайтотоксичность
Известно, что при развитии гипоксии нарушается работа цикла Кребса, из-за чего снижается образование глюкозы. Уменьшение концентрации глюкозы и кислорода вызывает развитие эксайтотоксичности и перегрузки кальцием, что в дальнейшем приводит к повреждению и деполяризации нейрональных мембран и последующему высвобождению глутамата, а также к развитию окислительного стресса в результате гипоксии [10]. Феномен эксайтотоксичности обусловлен высвобождением возбуждающих аминоацид-ергических медиаторов - глутамата и аспартата [11]. Одной из причин особой восприимчивости мозга к ишемиче-скому повреждению является высокий уровень глутамата в ткани мозга [12]. Он действует как нейротоксический возбуждающий нейромедиатор, играющий ключевую роль в ишемии через эксайтотоксический патогенез [13].
Выброс возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот происходит в течение 1-3 мин от начала острой ишемии головного мозга. Количество глутамата повышается из-за уменьшения его связывания астроцитами, что обусловлено действием цитокинов - фактора некроза опухоли a, интерферона-g, IP-10 (interferon-g-inducible protein 10 - интерферон-у-индуцируемый белок 10), образующихся в нервной ткани головного мозга при ИИ [14, 15].
На моделях экспериментальной церебральной ишемии установлена патогенетическая роль рецепторов в запуске нейрохимических механизмов острого нарушения мозгового кровообращения в ответ на высвобождение эксайто-токсических аминокислот. Перевозбуждение глутаматом и аспартатом N-метил^-аспартата (NMDA-рецепторов), а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА-рецепторов), каиновой кислоты (K-ре-цепторов) и L-2-амино^-фосфорномасляной кислоты ^-АР4-рецепторов) приводит к "шоковому" открытию кальциевых каналов и притоку ионов кальция в нейроны [8, 16-18], что обусловливает приток Na+ в нервные клетки через контролируемые глутаматными рецепторами каналы, сопровождающийся пассивным входом воды и развитием их отека. Это вызывает увеличение внутричерепного давления из-за компрессии кровеносных сосудов, нарушение перфузии окружающих ишемический очаг областей мозга и развитие деструктивных изменений. Также набуханию астроглии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) способствует накопление натрия внутри клетки и калия вне клетки. Проницаемость ГЭБ повышается при ишемии головного мозга в результате увеличения содержания глутамата и аспартата. Активации фосфолипаз, разрушению мембран клетки и высвобождению свободных жирных кислот способствует высокая концентрация ионов натрия и дефицит аденозинтрифосфата (АТФ) в цитоплазме нейронов, что приводит к выходу ионов кальция из митохондрий и из цистерн эндоплазматического ретикулума. Дополнительное патогенное действие на ишемизированные нейроны
оказывают простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, источником которых является арахидоновая кислота, входящая в состав цитолеммы. Агрегации тромбоцитов также способствует избыточное образование простагландинов и тромбоксанов, тем самым усугубляя нарушения микроциркуляции. К повреждению синтетического и энергетического аппарата клетки приводит активация перекисного окисления липидов мембран. Все эти процессы ведут к деполяризации нейронов и, как следствие, к дальнейшему высвобождению возбуждающих нейромедиаторов - глутамата и аспартата, инициирующих механизм эксайтотоксичности [19].
Процесс острой эксайтотоксической нейродегене-рации имеет место при острой церебральной ишемии и острой черепно-мозговой травме. При остро возникшей недостаточности кровообращения отдельной области головного мозга компенсация локальной ишемии происходит путем ауторегуляции и усиления коллатерального кровотока. К истощению механизмов ауторегуляции, развитию гипоксии и метаболических нарушений приводит усугубление снижения кровоснабжения головного мозга. Синтезу нейротоксинов - провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8), фактора некроза опухоли а, лигандов для глутаматного NMDA-рецепторного комплекса, протеаз, активных форм кислорода (АФК) -клетками микроглии способствует недостаток кислорода [20]. Также разрушение фосфолипидного комплекса нервных клеток приводит к образованию вазоактивных соединений и способствует поступлению нейроспецифических белков в кровь, продукции антител и развитию аутоиммунной реакции в нервной ткани [21]. Подавление синтетических процессов нейронов зоны ишемии обусловливает запуск апоптоза нейронов, из-за чего клетка распадается на апоптозные тельца, которые затем поглощаются микро-глией. Глиальные клетки быстрее вовлекаются в процесс апоптоза, чем нейроны [21]. Также была выявлена корреляция между концентрацией глутамата и аспартата в нервной ткани и размерами зоны ишемического повреждения головного мозга [15].
Свободные радикалы
Мозг составляет всего 2% от массы тела, но на него приходится почти 20% потребления кислорода организмом. Тем самым мозг генерирует больше свободных радикалов, чем другие органы. Кроме того, ткани мозга содержат значительное количество липидов с ненасыщенными жирными кислотами и высокую концентрацию железа, в связи с чем мозг более уязвим для повреждения свободными радикалами [22]. Свободнорадикальное окисление является необходимым звеном метаболических и физиологических процессов, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность биологической системы, нарушения которых лежат в основе развития многих заболеваний [23]. Свободные радикалы делятся на 2 основные группы: АФК
и активные формы азота (АФА) [24]. В частности, активные формы токсических свободных радикалов - гидроксильные радикалы (ОН), супероксидные радикалы (О-), перекись водорода (Н2О2), оксид азота (NO) - играют важную роль в патогенезе нитрозивного и окислительного стресса и его участия в повреждении ишемизированной ткани мозга после развития острой фокальной церебральной ишемии и реперфузии [23].
Нитрозивный стресс
Нитрозивный стресс вызывается в основном АФА. К АФА относятся NO, другие высшие оксиды азота, нитриты и пероксинитрит (ONOO) [25, 26]. Образование NO происходит в результате ферментативной реакции L-аргинина и кислорода, которая катализируется тремя типами NO-синтазы (NOS), включая эндотелиальную NOS (eNOS), нейронную NOS (nNOS) и индуцибельную NOS (iNOS). Среди них eNOS и nNOS являются кальцийзависи-мыми, тогда как iNOS не зависит от кальция. В большинстве случаев низкая концентрация NO, продуцируемого eNOS, считается физиологической, тогда как NO, образующийся из nNOS и iNOS, является патогенным. Концентрация NO, продуцируемого eNOS, которая составляет менее 10 нмоль/л, играет важную роль в поддержании нормальной нейрокринной, иммунологической и сосудистой физиологии [27-32]. Z. Huang et al. обнаружили, что у мышей со снижением концентрации eNOS были более обширные инфаркты головного мозга [33]. Кроме того, eNOS может продуцировать большую часть NO на ранней стадии начала ишемии, способствуя защитной опосредованной вазо-дилатации [34]. Дальнейшее избыточное образование NO, главным образом генерируемого активированными nNOS и iNOS, оказывает негативное воздействие на головной мозг [35]. Y. GQrsoy-Ozdemir et al. предположили, что сверхактивная eNOS также может быть вредной и что частичное ингибирование eNOS может помочь в предотвращении ишемического реперфузионного повреждения мозга путем ингибирования образования пероксинитрита [36]. Избыток NO, особенно продуцируемого iNOS и nNOS, может приводить к гибели клеток из-за дисфункции митохондрий, модификации основного белка и образования пероксини-трита [37]. При реакции О2 с NO образовывается сильный окислитель пероксинитрит (ONOO) [38], способствующий критическому повреждению мозга (гибели клеток и нарушению работы ГЭБ). Нитрование тирозина является основной причиной гибели клеток. ONOO- реагирует с тирозином с образованием 3-нитротирозина, что в дальнейшем приводит к дисфункции некоторых важных белков вследствие изменений их структуры - ингибированию ферментативной активности, нарушению цитоскелета белка и передачи сигнала [39, 40]. Оксид азота, особенно образующийся из iNOS, усиливает активность циклооксигеназы-2, которая может опосредовать эксайтотоксичность глутамата, что приводит к увеличению концентрации АФК [41].
Окислительный стресс
Окислительный стресс был определен как "дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами в пользу окси-дантов, потенциально приводящий к повреждению" [42]. В экспериментальных моделях церебральной ишемии было обнаружено снижение содержания ферментативных и неферментативных антиоксидантов и в целом общей ан-тиоксидантной способности плазмы [43-45].
Окислительный стресс обусловлен избыточным производством АФК, которые вызывают повреждение всех компонентов клетки, включая белки, липиды и ДНК [46]. Можно ожидать, что повышенный окислительный стресс будет коррелировать с большими объемами инфаркта и более серьезными неврологическими нарушениями [47]. Наиболее распространенные АФК - супероксидный анион-радикал (О2), гидроксильные радикалы (OH-) и пероксид водорода (H2O2), а самый распространенный свободнора-дикальный процесс в биологических материалах - пере-кисное окисление липидов и белков [48, 49]. Внутриклеточными источниками АФК являются митохондрии, перокси-сомы, ксантиноксидаза, миелопероксидаза, разобщенная NOS, циклооксигеназы, липоксигеназы, цитохром Р450 и NADPH-оксидазы, которых в настоящее время насчитывается 7 (NOX1-5 и DUOX1-2) [50]. На ранней стадии инсульта АФК в основном вырабатываются митохондриями. После возникновения ИИ тканям мозга не хватает кислорода и глюкозы, что влияет на выработку АТФ. При отсутствии поступления АТФ концентрация кальция в нейронах увеличивается, что приводит к массивной генерации АФК за счет митохондриальной деполяризации [51-53]. При развитии окислительного стресса избыток АФК нарушает антиокси-дантную защиту за счет снижения способности антиокси-дантных ферментов [54, 55]. Таким образом, гиперпродукция АФК в митохондриях вызывает окислительное повреждение ткани мозга при ИИ [56-58]. Еще одним мощным генератором АФК является NADPH-оксидазная система плазматической мембраны, которая служит основным источником супероксидного аниона при "кислородном взрыве" в ходе иммунного и воспалительного ответа [59, 60]. NADPH-оксидаза также продуцирует АФК в эндотелиаль-ных клетках сосудов. Хорошо известно, что окислительный стресс может активировать проапоптотическую передачу сигналов, такую как путь цитохрома, вызывая повреждение ДНК, изменения структуры и функции белков и пере-кисное окисление липидов во время ишемии и реперфу-зии [61-64]. Окисленные производные белков и липидов способны также повреждать другие молекулы, усугубляя последствия развивающегося окислительного стресса. Так, например, 4-гидрокси-2-ноненаль осуществляет модификацию белков путем взаимодействия с аминогруппой лизина, цистеина или остатками гистидина, что приводит к образованию аддуктов Михаэля. Образовавшиеся аддукты способны вызывать повреждения метаболически важных
белков, таких как транспортеры глюкозы и глутамата, ГТФ-связывающих белков (ГТФ - гуанозинтрифосфат), ионза-висимых АТФаз и др. [65]. Окислительное повреждение ДНК - одно из наиболее пагубных последствий повышенного окислительного стресса при церебральном ИИ [66]. Повреждение ДНК запускает множественные сигнальные пути, которые вызывают апоптоз клеток и ставят под угрозу функциональное восстановление после инсульта [66]. Однако клетки также борются с накоплением повреждений ДНК путем индукции эндогенных механизмов репарации ДНК, таких как эксцизионная репарация оснований, экс-цизионная репарация нуклеотидов и негомологичное соединение конечных точек [66]. Результаты недавних исследований подчеркивают важную роль восстановления ДНК как ключевого элемента процесса восстановления мозга после инсульта [67, 68]. Восстановление ДНК способствует нейрогенезу, ангиогенезу, разрастанию аксонов и ре-миелинизации [69-73]. Эти процессы способствуют более быстрому восстановлению после ИИ.
Физиологическая антиоксидантная система включает комплекс внутриклеточных ферментов, которые противодействуют окислительному стрессу и нейтрализуют реактивные формы кислорода - супероксиддисмутазу, инак-тивирующую супероксидный радикал, и каталазу, нейтрализующую пероксид водорода. Детоксикация продуктов перекисного окисления липидов в структурах биологических мембран осуществляется преимущественно ферментами системы глутатиона - глутатионпероксидазой, глу-татионредуктазой и глутатионтрансферазой. Однако при существенном повышении уровня продуктов перекисного окисления липидов физиологическая антиоксидантная саморегулирующаяся система недостаточно воздействует на восстановление прооксидантно-антиоксидантного равновесия и на поддержание баланса между энергопродуци-рующими и энергозатратными процессами. Это в дальнейшем приводит к некомпенсированной и неуправляемой активации процессов перекисного окисления липидов и синтеза N0 при истощении физиологической системы ан-тиоксидантной защиты. Также в процессе ишемии-репер-фузии головного мозга продукция свободных радикалов заметно увеличивается, что приводит к разрушению анти-оксидантных систем [23].
Реваскуляризационная терапия может вызывать серьезные осложнения, такие как геморрагическая трансформация и отек головного мозга, а повреждение свободными радикалами во время ишемической реперфузии тесно связано с этими осложнениями. Указанные осложнения часто приводят к летальному исходу, даже при успешно проведенной реканализации крупных сосудов [24].
Геморрагическая трансформация тесно связана с целостностью ГЭБ. Гематоэнцефалический барьер содержит эндотелиальные клетки, базальную мембрану, перициты и астроциты [74]. Во время ишемии-реперфузии после
тромболизиса или тромбэктомии H2O2, образующийся из NADPH-оксидазы, может увеличивать проницаемость ГЭБ за счет перераспределения окклюдина и ZO-1 (zonula occludens-1), находящихся в плотном контакте [75, 76]. Свободные радикалы, особенно NO и ONOO-, активируют пути матриксных металлопротеиназ (ММР), которые приводят к деградации коллагена и ламинина в базальной мембране, вызывая разрушение ГЭБ [77-79]. T. Sumii, E.H. Lo обнаружили, что ММР участвуют в развитии кровотечения, ассоциированного с проведением ТЛТ [80]. Из этого следует, что NO также может участвовать в возникновении геморрагической трансформации после проведения ТЛТ, опосредованной путем MMP. Однако влияние комбинации NO и ТЛТ на геморрагическую трансформацию до сих пор до конца не известно.
Отек головного мозга, вызванный свободными радикалами, можно разделить на вазогенный и цитотоксический. Вазогенный отек связан с повышенной проницаемостью ГЭБ. Цитотоксический отек, в свою очередь, связан с нарушением ионного транспорта в мембранах. Недостаток поступления кислорода и АТФ вызывает избыточное поступление в клетку ионов Na+, что способствует повышению внутриклеточного осмотического давления и, соответственно, чрезмерному поступлению в клетку воды и ионов Cl- по осмотическому градиенту. Это приводит к клеточному отеку, уменьшению объема внеклеточной жидкости [81, 82].
Повреждение свободными радикалами при ишемии-реперфузии серьезно влияет на прогноз после реваскуля-ризационной терапии. Таким образом, чрезвычайно важно определить, как защитить мозг от повреждения свободными радикалами. Но в клинической практике недостаточное внимание уделяется разработке терапевтических стратегий, которые были бы направлены на ослабление и нейтрализацию последствий окислительного стресса, антиоксидантную защиту клеток от свободнорадикальных процессов, происходящих в тканях мозга. Одним из многообещающих направлений такой терапии острого ИИ является применение антиоксидантов. Их использование может предупредить опосредованное свободными радикалами повреждение структур мозга, ингибировать развитие локальной воспалительной реакции, а как следствие этого, уменьшить выраженность неврологического дефицита [23].
В последние годы в российской клинической практике одним из ключевых направлений антиоксидантной терапии является назначение лекарственных препаратов на основе янтарной кислоты. Эффективность и безопасность этих препаратов доказаны в целом ряде клинических исследований, среди них особое место занимают комбинированные средства, сочетающие антигипоксантные и анти-оксидантные свойства. Предметом исследования явился энергетический субстрат цикла Кребса - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малат, соединение яблочной кислоты. Эта кислота впервые была выделена в XVIII веке шведским
химиком К. Шееле из незрелых яблок. Высокое содержание малатдегидрогеназы определяет уникальную роль ма-лата. Также малат обладает высокой биодоступностью и эффективностью, о чем свидетельствуют результаты клинических исследований [83, 84]. Еще одно важное свойство малата заключается в том, что он легко проникает через ГЭБ [85-87]. В физиологических условиях малат является промежуточным компонентом цикла Кребса, однако при прогрессирующей гипоксии становится дефицитным. Исключительность механизма действия малата заключается в том, что при гипоксии он подвергается метаболизму с образованием большого количества АТФ. Малат в зависимости от степени гипоксии обратимо перестраивается, благодаря чему клетка продолжает получать энергию даже при отсутствии поступления кислорода [86]. Из этого следует, что чем сильней гипоксия, тем эффективнее будет проявляться действие малата. Не менее важным свойством малата является то, что он способен восстанавливаться в фумарат и даже сукцинат. В зависимости от степени ишемии и потребности клетки в энергии малат может окисляться с высвобождением АТФ при достаточном количестве кислорода в митохондриях и даже при недостаточном количестве кислорода в цитоплазме или восстанавливаться до сукцината "про запас". Было установлено, что для переноса малата в митохондрию клетка не затрачивает энергию АТФ, так как для этого существует специальный малат-аспартатный челнок. Также доказана способность малата в присутствии никотинамидадениндинуклеотида, кофер-мента, участвующего в окислительно-восстановительных реакциях, повышать коэффициент дыхательного контроля митохондрий и восстанавливать цитохром Ь5 [83-88].
Используя уникальные свойства малата, российские ученые в Научном центре по безопасности биологически активных веществ разработали новый отечественный лекарственный препарат, антиоксидант II поколения, этилметилгидроксипиридина малат - Этоксидол [86, 89]. В состав препарата кроме малата входят глицин, ^аце-тил^-глутаминовая кислота (ацеглумат), 2-(диметил-амино)этанол, пиридоксин (витамин В6). Благодаря фармакологическому синергизму компонентов препарата обеспечиваются интенсификация процессов клеточного метаболизма и обмена веществ, окислительно-восстановительных процессов, нормализация липидного обмена и регенерации клеток. Глицин улучшает сон, когнитивные функции, снижает токсическое действие ряда веществ, в том числе антиаритмиков. Деанол (ацеглумат) является нейрометаболическим стимулятором и имеет структурное сходство с у-аминомасляной и глутаминовой кислотами. Он характеризуется сильным ноотропным, церебропротек-тивным, антидепрессивным, антиастеническим и гепато-протективным действием. Вследствие комбинированного состава и различных механизмов действия компонентов препарат Этоксидол способствует улучшению процесса
обучения, сохранению и воспроизведению информации, снижает уровни биомаркеров старения в головном мозге и крови, а также значительно уменьшает проявления неврологического дефицита [86].
Этоксидол выпускается в виде жевательных таблеток по 100 мг и раствора в ампулах по 2,0 и 5,0 мл, в 1,0 мл содержится 50 мг вещества. Начинают терапию с дозы 50-100 мг, затем дозу постепенно увеличивают до наступления терапевтического эффекта. Продолжительность курса лечения зависит от тяжести состояния больного и эффективности терапии, доза препарата подбирается индивидуально. Отмечено также, что Этоксидол характеризуется выраженным анксиолитическим действием. При применении 100-200 мг препарата 2-3 раза в день внутримышечно или перорально в течение 14-30 дней уменьшаются тревога, раздражительность, нарушения сна [86, 87, 90]. По результатам многочисленных клинических исследований был подтвержден комплексный механизм действия Этоксидола. В эксперименте Л.Н. Сернов и соавт. изучали возможность пролонгации энергопродукции в ишемизированной клетке при накоплении недоокисленных продуктов и снижении уровня рН. Также было доказано, что важным механизмом для обеспечения выживаемости клетки и снижения уровня метаболического ацидоза является энергопродукция [84]. Благодаря этому Этоксидол оказывает противоишемиче-ское действие: ограничивает зону ишемического повреждения, улучшает кровоток в зоне ишемии, препятствует накоплению первичных продуктов перекисного окисления липидов в мозге, повышает активность ферментов анти-оксидантной защиты и уменьшает степень эксцесс-лактата [86, 89, 91]. По результатам сравнительного исследования В.В. Архипова, А.С. Кузьменко, включавшего различные группы пациентов с ИИ, было выявлено, что при назначении 200-300 мг внутривенно капельно в первые 2-4 дня и 100 мг внутримышечно 3 раза в сутки в течение 10-14 дней с последующим переходом на пероральный прием 100 мг 3 раза в сутки, в тяжелых случаях - до 800 мг/сут Этоксидол достоверно ускорял регресс не только двигательных, но и когнитивных нарушений. При этом даже при использовании высоких доз препарата не отмечалось никаких побочных эффектов. Этоксидол не требует коррекции дозы и хорошо переносится пожилыми пациентами [92]. В исследовании, проведенном В.Г. Кукесом и соавт., изучалось воздействие Этоксидола на концентрацию метаболитов окислительного стресса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и артериальной гипертонией. По результатам исследования, у пациентов с I, II, III функциональным классом (ФК) ХСН на 7-й день после внутривенного введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут наблюдалось статистически значимое повышение уровня Ра02 (парциальное давление кислорода в артериальной крови) - на 15,7; 17,4 и 22,8% соответственно. У пациентов с I, II, III ФК ХСН в группе, где применялась стандартная терапия, отмечалось статисти-
чески значимое снижение уровня 2,3-дифосфоглицерата -на 2,7; 2,4 и 4,0% соответственно. На 7-й день после введения Этоксидола в дозе 100 мг/сут также отмечалось его снижение на 5,7; 10,5 и 26,2% соответственно. Полученные данные позволяют предположить, что Этоксидол может значительно улучшать лечение и профилактику сердечнососудистых заболеваний за счет повышения активности ферментов антиоксидантной системы клеток и уменьшения выраженности оксидантного стресса [93]. Еще в одном исследовании также была продемонстрирована значительная роль Этоксидола в лечении COVID-19. Ключевыми звеньями патогенеза COVID-19 являются закисление среды с развитием окислительного стресса и развитие цитокино-вого шторма, которые приводят к последующему усугублению течения воспалительного процесса [94]. Действие Этоксидола основано на возможном положительном сдвиге ключевых звеньев патогенеза COVID-19 и профилактике осложнений протекания заболевания. Этоксидол блокирует образование метаболитов окислительного стресса, может повышать концентрацию 2,3-дифосфоглицерата, нормализовать насыщенность крови кислородом, тем самым улучшая оксигенацию [93, 95]. Этоксидол увеличивает концентрацию фоллистатина, способствуя ограничению воспалительного процесса в легких, снижая концентрацию и активность активина А путем его связывания с фоллиста-тином и уменьшая концентрацию провоспалительных ци-токинов [93, 95]. Исходя из изложенного, Этоксидол может быть эффективным при COVID-19. Еще в нескольких исследованиях изучалось антиалкогольное действие Этоксидо-ла. Было доказано, что при применении препарата в дозе 100-200 мг внутримышечно 2-3 раза в день восстанавливалась двигательная активность и уменьшались расстройства координации, вызванные этанолом [83, 88, 96].
По данным многочисленных исследований установлено, что фармакологические свойства Этоксидола, который является оригинальным высокоэффективным антиоксидан-том, позволяют использовать его как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении острых и хронических форм цереброваскулярных заболеваний, а также сердечно-сосудистых и других заболеваний [86, 89, 91, 93, 94, 97, 98].
Уникальный состав препарата обеспечивает интенсификацию метаболизма головного мозга и окислительно-восстановительных процессов, а также нормализацию ли-пидного и углеводного обмена.
В заключение следует обратить внимание на то, что свободные радикалы, особенно АФК и АФА, обладают сильной окислительной, или нитрификационной, способностью в головном мозге при ИИ. При ишемии головного мозга массивное образование АФК и АФА приводит к гибели клеток из-за повреждения ДНК, дисфункции белков и перекисного окисления липидов. Окислительный и нитрозивный стресс при ишемии-реперфузии также играет ключевую роль в возникновении геморрагической трансформации и отека
головного мозга после реваскуляризационной терапии. В будущем должны быть проведены дополнительные исследования по изучению новых методов лечения ИИ, предотвращающих свободнорадикальное повреждение мозга, в сочетании с реваскуляризационной терапией. Это поможет глубже понять патофизиологические механизмы ИИ, а также значительно улучшит исход и прогноз заболевания.
Список литературы
1. Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, Mensah GA, Connor M, Bennett DA, Moran AE, Sacco RL, Anderson L, Truels-en T, O'Donnell M, Venketasubramanian N, Barker-Collo S, Lawes CM, Wang W, Shinohara Y, Witt E, Ezzati M, Naghavi M, Murray C; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2014 Jan;383(9913):245-54.
2. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaer-schalk BM, Khatri P, McMullan PW Jr, Qureshi AI, Rosenfield K, Scott PA, Summers DR, Wang DZ, Wintermark M, Yonas H; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013 Mar;44(3):870-947.
3. Towfighi A, Saver JL. Stroke declines from third to fourth leading cause of death in the United States: historical perspective and challenges ahead. Stroke 2011 Aug;42(8):2351-5.
4. Ovbiagele B, Goldstein LB, Higashida RT, Howard VJ, Johnston SC, Khavjou OA, Lackland DT, Lichtman JH, Mohl S, Sacco RL, Saver JL, Trogdon JG; American Heart Association Advocacy Coordinating Committee and Stroke Council. Forecasting the future of stroke in the United States: a policy statement from the American Heart Association and American Stroke Association. Stroke 2013 Aug;44(8):2361-75.
5. Lo EH, Moskowitz MA, Jacobs TP. Exciting, radical, suicidal: how brain cells die after stroke. Stroke 2005 Feb;36(2):189-92.
6. Dalkara T, Arsava EM. Can restoring incomplete microcirculatory reperfusion improve stroke outcome after thrombolysis? Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2012 Dec;32(12):2091-9.
7. Lakhan SE, Kirchgessner A, Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. Journal of Translational Medicine 2009 Nov;7:97.
8. Максимович Н.Е. Роль оксида азота в генезе повреждений мозга при оксидативном стрессе. Bесцi НАН Беларус 2004;2:112-7.
9. Vidale S, Consoli A, Arnaboldi M, Consoli D. Postischemic inflammation in acute stroke. Journal of Clinical Neurology 2017 Jan;13(1):1-9.
10. Соловьева Э.Ю., Карнеев А.Н., Чеканов А.В., Баранова О.А., Цой И.В. Комплексное применение винпоцетина и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина-сукцината при цереброваскулярной патологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(5):103-8.
11. Rueda CB, Llorente-Folch I, Traba J, Amigo I, Gonzalez-Sanchez P, Contreras L, Juaristi I, Martinez-Valero P, Pardo B, Del Arco A, Sa-trustegui J. Glutamate excitotoxicity and Ca2+-regulation of respiration: role of the Ca2+ activated mitochondrial transporters (CaMCs). Biochimica et Biophysics Acta 2016 Aug;1857(8):1158-66.
12. Lai TW, Zhang S, Wang YT. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Progress in Neurobiology 2014 Apr;115:157-88.
13. Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics. Brain Research Reviews 2007 Apr;54(1):34-66.
14. Бонь Е.И. Способы моделирования и морфофункциональ-ные маркеры ишемии головного мозга. Биомедицина 2018;2:59-71.
15. Krzyzanowska W, Pomierny B, Bystrowska B, Pomierny-Cha-mioto L, Filip M, Budziszewska B, Pera J. Ceftriaxone- and N-acetylcysteine-induced brain tolerance to ischemia: Influence on glutamate levels in focal cerebral ischemia. PLoS One 2017 0ct;12(10):e0186243.
16. Максимович Н.Е. Понятие о нитроксидергической системе мозга. Роль нейрональных источников. Журнал Гродненского ГМУ 2003;4(4):7-11.
17. Максимович Н.Е. Понятие о нитроксидергической системе мозга. Роль экстранейрональных источников. Журнал Гродненского ГМУ 2004;1(5):3-5.
18. Lau A, Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Archiv. European Journal of Physiology 2010 Jul;460(2):525-42.
19. Бонь Е.И., Максимович Н.Е. Роль эксайтотоксичности в патогенезе повреждений головного мозга при ишемии. Вестник Смоленской ГМА 2019;18(1):67-72.
20. Chamorro A, Dirnagl U, Urra X, Planas AM. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation. The Lancet. Neurology 2016 Jul;15(8):869-81.
21. Чуканова А.С., Чуканова Е.И., Надарейшвили Г.Г., Гулие-ва М.Ш., Гусев Е.И. Патогенетические аспекты формирования острой фокальной ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2017;117(12-2):4-10.
22. Dringen R. Metabolism and functions of glutathione in brain. Progress in Neurobiology 2000 Dec;62(6):649-71.
23. Виничук С.М. Окислительный стресс при остром ишемиче-ском инсульте и его коррекция антиоксидантом мексидолом. Международный неврологический журнал 2006;4:45-52.
24. Sun MS, Jin H, Sun X, Huang S, Zhang FL, Guo ZN, Yang Y Free radical damage in ischemia-reperfusion injury: an obstacle in acute ischemic stroke after revascularization therapy. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2018 Jan;2018:3804979.
25. Соодаева С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания. Пульмонология 2012;1:5-10.
26. Free radicals, nitricoxide, and inflammation: molecular, biochemical, and clinical aspects. Thomasi A, Ozden T, Sculachev VP, editors. NATO Science series: Life and Behavioural Sciences, 344. Amsterdam, Netherlands: IOS Press; 2003: 71-88.
27. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacological Reviews 1991 Jun;43(2):109-42.
28. Margaill I, Allix M, Boulu RG, Plotkine M. Dose- and time-dependence of L-NAME neuroprotection in transient focal cerebral ischaemia in rats. British Journal of Pharmacology 1997 Jan;120(1):160-3.
29. Kiss JP, Vizi ES. Nitric oxide: a novel link between synaptic and nonsynaptic transmission. Trends in Neurosciences 2001 Apr;24(4):211-5.
30. Conti A, Miscusi M, Cardali S, Germano A, Suzuki H, Cuzzocrea S, Tomasello F. Nitric oxide in the injured spinal cord: synthases crosstalk, oxidative stress and inflammation. Brain Research Reviews 2007 Apr;54(1):205-18.
31. Lundberg JO, Weitzberg E, Gladwin MT. The nitrate-nitrite-nitric oxide pathway in physiology and therapeutics. Nature Reviews. Drug Discovery 2008 Feb;7(2):156-67.
32. Forstermann U. Nitric oxide and oxidative stress in vascular disease. Pflugers Archiv. European Journal of Physiology 2010 May;459(6):923-39.
33. Huang Z, Huang PL, Ma J, Meng W, Ayata C, Fishman MC, Moskow-itz MA. Enlarged infarcts in endothelial nitric oxide synthase knockout mice are attenuated by nitro-L-arginine. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 1996 Sep;16(5):981-7.
34. Wei G, Dawson VL, Zweier JL. Role of neuronal and endothelial nitric oxide synthase in nitric oxide generation in the brain fol-
lowing cerebral ischemia. Biochimica et Biophysica Acta 1999 Sep;1455(1):23-34.
35. Samdani AF, Dawson TM, Dawson VL. Nitric oxide synthase in models of focal ischemia. Stroke 1997 Jun;28(6):1283-8.
36. Gursoy-Ozdemir Y, Bolay H, Sariba§ O, Dalkara T. Role of endothelial nitric oxide generation and peroxynitrite formation in reperfusion injury after focal cerebral ischemia. Stroke 2000;31(8):1974-80; discussion 1981.
37. Trimmer BA, Aprille JR, Dudzinski DM, Lagace CJ, Lewis SM, Michel T, Qazi S, Zayas RM. Nitric oxide and the control of firefly flashing. Science (New York, N.Y.) 2001 Jun;292(5526):2486-8.
38. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiological Reviews 2007 Jan;87(1):315-424.
39. Schopfer FJ, Baker PR, Freeman BA. NO-dependent protein nitration: a cell signaling event or an oxidative inflammatory response? Trends in Biochemical Sciences 2003 Dec;28(12):646-54.
40. Kuhn DM, Sakowski SA, Sadidi M, Geddes TJ. Nitrotyrosine as a marker for peroxynitrite-induced neurotoxicity: the beginning or the end of the end of dopamine neurons? Journal of Neurochemis-try 2004 May;89(3):529-36.
41. Nogawa S, Forster C, Zhang F, Nagayama M, Ross ME, ladecola C. Interaction between inducible nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase-2 after cerebral ischemia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1998 Sep;95(18):10966-71.
42. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Experimental Physiology 1997 Mar;82(2):291-5.
43. Cherubini A, Polidori MC, Bregnocchi M, Pezzuto S, Cecchetti R, Ingegni T, di lorio A, Senin U, Mecocci P. Antioxidant profile and early outcome in stroke patients. Stroke 2000 Oct;31(10):2295-300.
44. Polidori MC, Cherubini A, Stahl W, Senin U, Sies H, Mecocci P. Plasma carotenoid and malondialdehyde levels in ischemic stroke patients: relationship to early outcome. Free Radical Research 2002 Mar;36(3):265-8.
45. Gariballa SE, Hutchin TP, Sinclair AJ. Antioxidant capacity after acute ischaemic stroke. QJM 2002 Oct;95(10):685-90.
46. Zhao H, Han Z, Ji X, Luo Y. Epigenetic regulation of oxidative stress in ischemic stroke. Aging and Disease 2016 May;7(3):295-306.
47. Leinonen JS, Ahonen JP, Lonnrot K, Jehkonen P, Molnar G, Alho H. Low plasma antioxidant activity is associated with high lesion volume and neurological impairment in stroke. Stroke 2000 Jan;31(1):33-9.
48. Yoshioka M, Tanaka Ki, Miyazaki I, Fujita N, Higashi Y, Asanuma M, Ogawa N. The dopamine agonist cabergoline provides neuroprotection by activation of the glutathione system and scavenging free radicals. Neuroscience Research 2002 Jul;43(3):259-67.
49. Robinson NJ, Winge DR. Copper metallochaperones. Annual Review of Biochemistry 2010;79(1):537-62.
50. Lau D, Baldus S. Myeloperoxidase and its contributory role in inflammatory vascular disease. Pharmacology & Therapeutics 2006 Jul;111(1):16-26.
51. Drose S, Brandt U. Molecular mechanisms of superoxide production by the mitochondrial respiratory chain. Advances in Experimental Medicine and Biology 2012;748:145-69.
52. Kalogeris T, Bao Y Korthuis RJ. Mitochondrial reactive oxygen species: a double edged sword in ischemia/reperfusion vs preconditioning. Redox Biology 2014 Jun;2:702-14.
53. Shenoda B. The role of Na+/Ca2+ exchanger subtypes in neuronal ischemic injury. Translational Stroke Research 2015 Jun;6(3):181-90.
54. Hu F, Liu F. Mitochondrial stress: a bridge between mitochondrial dysfunction and metabolic diseases? Cellular Signaling 2011 Oct;23(10):1528-33.
55. Chan PH. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2001 Jan;21(1):2-14.
56. Vijayan M, Reddy PH. Stroke, vascular dementia, and Alzheimer's disease: molecular links. Journal of Alzheimers Disease 2016 Sep;54(2):427-43.
57. Kim GW, Kondo T, Noshita N, Chan PH. Manganese superoxide dis-mutase deficiency exacerbates cerebral infarction after focal cerebral ischemia/reperfusion in mice: implications for the production and role of superoxide radicals. Stroke 2002 Mar;33(3):809-15.
58. Murakami K, Kondo T, Kawase M, Li Y, Sato S, Chen SF, Chan PH. Mitochondrial susceptibility to oxidative stress exacerbates cerebral infarction that follows permanent focal cerebral ischemia in mutant mice with manganese superoxide dismutase deficiency. The Journal of Neuroscience 1998 Jan;18(1):205-13.
59. Vignais PV. The superoxide-generating NADPH oxidase: structural aspects and activation mechanism. Cellular and Molecular Life Sciences 2002 Sep;59(9):1428-59.
60. Walder CE, Green SP, Darbonne WC, Mathias J, Rae J, Dinau-er MC, Curnutte JT, Thomas GR. Ischemic stroke injury is reduced in mice lacking a functional NADPH oxidase. Stroke 1997 Nov;28(11):2252-8.
61. Nelson CW, Wei EP, Povlishock JT, Kontos HA, Moskowitz MA. Oxygen radicals in cerebral ischemia. The American Journal of Physiology 1992 Nov;263(5 Pt 2):H1356-62.
62. Lee SJ, Cho KS, Koh JY Oxidative injury triggers autophagy in astrocytes: the role of endogenous zinc. Glia 2009 Sep;57(12):1351-61.
63. Lee SJ, Koh JY Roles of zinc and metallothionein-3 in oxidative stress-induced lysosomal dysfunction, cell death, and autophagy in neurons and astrocytes. Molecular Brain 2010 0ct;3(1):30.
64. Granzotto A, Sensi SL. Intracellular zinc is a critical intermediate in the excitotoxic cascade. Neurobiology of Disease 2015 Sep;81:25-37.
65. Mattson MP. Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynon-enal in obesity, the metabolic syndrome, and associated vascular and neurodegenerative disorders. Experimental Gerontology 2009 0ct;44(10):625-33.
66. Li P, Hu X, Gan Y, Gao Y Liang W, Chen J. Mechanistic insight into DNA damage and repair in ischemic stroke: exploiting the base excision repair pathway as a model of neuroprotection. Antioxidants & Redox Signaling 2011 May;14:1905-18.
67. Li W, Luo Y, Zhang F, Signore AP, Gobbel GT, Simon RP, Chen J. Ischemic preconditioning in the rat brain enhances the repair of endogenous oxidative DNA damage by activating the base-excision repair pathway. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2006 Feb;26(2):181-98.
68. Liu D, Croteau DL, Souza-Pinto N, Pitta M, Tian J, Wu C, Jiang H, Mustafa K, Keijzers G, Bohr VA, Mattson MP. Evidence that OGG1 glycosylase protects neurons against oxidative DNA damage and cell death under ischemic conditions. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2011 Feb;31(2):680-92.
69. Jalland CM, Scheffler K, Benestad SL, Moldal T, Ersdal C, Gunnes G, Suganthan R, Bjoras M, Tranulis MA. Neil3 induced neurogenesis protects against prion disease during the clinical phase. Scientific Reports 2016 Nov;6:37844.
70. Shimada M, Dumitrache LC, Russell HR, McKinnon PJ. Polynucleotide kinase-phosphatase enables neurogenesis via multiple DNA repair pathways to maintain genome stability. The EMBO Journal 2015 0ct;34(19):2465-80.
71. Liu Y, Zhang L, Liu Y, Sun C, Zhang H, Miao G, Di CX, Zhou X, Zhou R, Wang Z. DNA-PKcs deficiency inhibits glioblastoma cell-derived angiogenesis after ionizing radiation. Journal of Cellular Physiology 2015 May;230(5):1094-103.
72. Liu B, Li LL, Tan XD, Zhang YH, Jiang Y, He GQ, Chen Q, Li CQ. Gadd45b mediates axonal plasticity and subsequent functional recovery after experimental stroke in rats. Molecular Neurobiology 2015 Dec;52(3):1245-56.
73. Stetler RA, Gao Y Leak RK, Weng Z, Shi Y, Zhang L, Pu H, Zhang F, Hu X, Hassan S, Ferguson C, Homanics GE, Cao G, Bennett MV, Chen J. APE1/Ref-1 facilitates recovery of gray and white matter and neurological function after mild stroke injury. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2016 Jun;113(25):E3558-67.
74. Sandoval KE, Witt KA. Blood-brain barrier tight junction permeability and ischemic stroke. Neurobiology of Disease 2008 Nov;32(2):200-19.
75. Van der Goes A, Wouters D, Van Der Pol SM, Huizinga R, Ronken E, Adamson P, Greenwood J, Dijkstra CD, De Vries HE. Reactive oxygen species enhance the migration of monocytes across the blood-brain barrier in vitro. The FASEB Journal 2001 Aug;15(10):1852-4.
76. Lee HS, Namkoong K, Kim DH, Kim KJ, Cheong YH, Kim SS, Lee WB, Kim KY. Hydrogen peroxide-induced alterations of tight junction proteins in bovine brain microvascular endothelial cells. Microvascular Research 2004 Nov;68(3):231-8.
77. Miller AA, Drummond GR, De Silva TM, Mast AE, Hickey H, Williams JP, Broughton BR, Sobey CG. NADPH oxidase activity is higher in cerebral versus systemic arteries of four animal species: role of Nox2. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 2009 Jan;296(1):H220-5.
78. Adam-Vizi V. Production of reactive oxygen species in brain mitochondria: contribution by electron transport chain and non-electron transport chain sources. Antioxidants & Redox Signaling 2005 Sep-Oct;7(9-10):1140-9.
79. Lehner C, Gehwolf R, Tempfer H, Krizbai I, Hennig B, Bauer HC, Bauer H. Oxidative stress and blood-brain barrier dysfunction under particular consideration of matrix metalloproteinases. Antioxi-dants & Redox Signaling 2011 Sep;15(5):1305-23.
80. Sumii T, Lo EH. Involvement of matrix metalloproteinase in throm-bolysis-associated hemorrhagic transformation after embolic focal ischemia in rats. Stroke 2002 Mar;33(3):831-6.
81. Rohn TT, Hinds TR, Vincenzi FF. Inhibition of Ca2+-pump ATPase and the Na+/K+-pump ATPase by iron-generated free radicals: protection by 6,7-dimethyl-2,4-di-1-pyrrolidinyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrim-idine sulfate (U-89843D), a potent, novel, antioxidant/free radical scavenger. Biochemical Pharmacology 1996 Feb;51(4):471-6.
82. Kourie JI. Interaction of reactive oxygen species with ion transport mechanisms. The American Journal of Physiology 1998 Jul;275(1):C1-24.
83. Блинов Д.С., Балашов В.П., Ванькова Л.В., Скачилова С.Я., Белова Л.А., Блинова Е.В., Маркелова И.А. Противоаритмическая активность нового отечественного антигипоксанта этоксидола. Вестник аритмологии 2008;53:41-3.
84. Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д., Шапошникова Г.И., Гуранова Н.Н. Клинико-экспериментальное исследование противоишеми-ческой и гиполипидемической активности мексикора. Клинические исследования лекарственных средств в России 2004;1:24-8.
85. Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Expression profiling of the solute carrier gene family in the mouse brain. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic 2009 May;329(2):558-70.
86. Дадашева М.Н., Тараненко Н.Ю., Агафонов Б.В., Чудаков С.Ю. Патогенетическая терапия новым отечественным антиокси-дантом этоксидолом при цереброваскулярной болезни. Вестник семейной медицины 2015;1-2:12-6.
87. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Этоксидол раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл. Доступно по: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=4c4393a2-bea2-4e1d-a48b-51078c0db7fa&t= Ссылка активна на 12.04.2021.
88. Ливанов Г.А., Александров М.В., Васильев С.А., Батоцыре-нова Х.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Луцык М.А., Носов А.В. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование). Общая реаниматология 2006;2(1):42-6.
89. Итоги исследования отечественного препарата, антиоксидан-та II поколения - этоксидола. Под ред. Арчакова А.И., Кукеса В.Г., Дмитриева Д.А. М.: МАКФиФ; 2014. 90 с.
90. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Этоксидол® таблетки жевательные 100 мг. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bbdf49a4-2590-42d2-a7d1-d3884cdeed3e&t= Ссылка активна на 12.04.2021.
91. Горошко О.А., Новиков К.Н., Кукес В.Г., Воейков В.Л., Архипов В.В., Буравлева Е.В., Бердникова Н.Г., Жестовская А.С. Коррекция окислительного стресса у больных хронической ишемией головного мозга. Клиническая медицина 2016;94(7):549-53.
92. Архипов В.В., Кузьменко А.С. Оценка эффективности применения препарата этоксидол при проведении персонализированной физической реабилитации у пациентов в раннем восстановительном периоде после ОНМК. Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия 2013;3:23-30.
93. Кукес В.Г., Парфенова О.К., Романов Б.К., Прокофьев А.Б., Парфенова Е.В., Сидоров Н.Г., Газданова А.А., Павлова Л.И., Зозина В.И., Андреев А.Д., Александрова Т.В., Чернова С.В., Раменская Г.В. Механизм действия этоксидола на показатели окислительного стресса при сердечной недостаточности и гипертонии. Современные технологии в медицине 2020;12(2):67-73.
94. Кукес В.Г., Парфенова О.К., Сидоров Н.Г., Олефир Ю.В., Газданова А.А. Окислительный стресс и воспаление в патогенезе COVID-19. Российский медицинский журнал 2020;26(4):244-7.
95. Кукес В.Г. Итоги исследования отечественного препарата, ан-тиоксиданта II поколения этоксидола. М.: МАКФиФ; 2017.
96. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Богданова Л.А., Кондрашова М.Н. О целесообразности применения пищевых добавок на основе субстратов энергетического обмена. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2001;11(4):22-8.
97. Карпов А.В., Гудзь П.А., Хруцкий К.С. Опыт исследования клинической эффективности отечественного препарата этоксидол во фтизиатрической практике. Медицинский альянс 2017;2:43-6.
98. Захаров В.В., Новикова М.С., Вахнина Н.В. Профилактика деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020;120(8):167-74. J
Mechanisms of Hypoxic-ischemic Brain Injury in Stroke and Their Ways of Correction
A.V. Romanenko and E.Yu. Solovieva
Ischemic stroke is a pathological process that has a destructive impact on the brain and the whole body. According to data obtained from numerous studies in the field of cerebrovascular diseases, it has been established that insufficient blood supply to the brain leads to a cascade of pathological alterations. Of all possible pathological mechanisms of ischemic damage, free radical damage due to oxidative and nitrosative stress as well as excitotoxicity was found to play a key role in this process. Free radicals contribute to protein dysfunction, DNA damage and lipid peroxidation, leading to neuronal death. In addition, free radical damage is closely connected to the induction of hemorrhagic transformation and cerebral edema, which are major complications of revascularization therapy, having a major impact on the neurological outcome due to the disrupted blood-brain barrier. A large number of clinical trials are aimed at studying pharmaceutical neuroprotective treatments for ischemic stroke that could prevent free radical damage to brain cells and tissues in order to achieve better clinical outcome and overall disease prognosis. The drug ethylmethylhydroxypyridine malate (Ethoxidol) can be considered as one of the pathogenesis-based antioxidant drug agents in complex treatment of cerebral ischemia.
Key words: ischemic stroke, excitotoxicity, oxidative stress, nitrosative stress, antioxidants, ethylmethylhydroxypyridine malate.
